Dette er en 3T magnetisk resonans imaging undersøgelse har til formål at undersøge grå stof volumen forskelle mellem cannabis-induceret psykose patienter og ikke-psykotiske kroniske cannabisbrugere.
Cannabis er det ulovlige stof, der oftest anvendes på verdensplan, og forbruget kan både fremkalde psykiatriske symptomer hos ellers raske forsøgspersoner og afsløre et blomstrende psykotisk billede hos patienter med en tidligere psykotisk risiko. Tidligere undersøgelser tyder på, at kronisk og langvarig cannabiseksponering kan have betydelige negative virkninger i hjerneområder beriget med cannabinoidreceptorer. Men om hjerneændringer bestemt af cannabisafhængighed vil føre til en klinisk signifikant fænotype eller til et psykotisk udbrud på et tidspunkt i en misbrugers liv, er fortsat uklart. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge morfologiske hjerneforskelle mellem kroniske cannabisbrugere med cannabisinduceret psykose (CIP) og ikke-psykotiske cannabisbrugere (NPCU) uden psykiatriske tilstande og korrelere hjerneunderskud med selektive sociodemografiske, kliniske og psykosociale variabler.
3T MR-scanninger (Magnetic Resonance Imaging) af 10 CIP-patienter og 12 NPCU blev erhvervet. Typen af stof, hyppigheden og varigheden samt sociodemografiske, kliniske og psykosociale afhængighedsparametre blev målt. CIP patienter havde omfattende grå stof (GM) fald i højre overlegne frontal gyrus, højre precentral, højre overlegen tidsmæssige gyrus, insula bilateralt, højre precuneus, højre mediale occipital gyrus, højre fusiform gyrus, og venstre hippocampus i forhold til kroniske cannabisbrugere uden psykose. Endelig viste resultaterne hos CIP-patienter en negativ korrelation mellem et domæne i Bprs (Brief Psychiatric Rating Scale), BPRS-Activity og selektive GM-mængder. Samlet set tyder resultaterne på, at cannabis-induceret psykose er kendetegnet ved selektive hjernereduktioner, der ikke er til stede i NPCU. Derfor kan neuroimaging undersøgelser give en potentiel grund til at identificere formodede biomarkører forbundet med risikoen for at udvikle psykose hos cannabisbrugere.
Ifølge Det Europæiske Overvågningscenter for Narkotika og Narkotikamisbrug skønnes ca. 96 millioner (eller 29 %) af voksne (i alderen 15-64 år) i EU at have prøvet ulovlige stoffer, især cannabis, i løbet af deres liv. Når man ser på den yngste og mest sårbare del af den almindelige befolkning, anslog man, at 16% af de unge voksne (i alderen 15-34 år) brugte cannabis inden for det seneste år med et forhold mellem mænd og kvinder på ca. 2:11. Vigtigere er det, at cannabisbrug ser ud til at føre til udvikling af psykiatriske symptomer hos raske emner, såsom humørændringer, øget angst, racertanker, forvrængede opfattelser, vanskeligheder med at tænke og problemløsning, igangværende problemer med læring og hukommelse, langsom reaktionstid og tab af kontrol2. Sådanne tegn og symptomer er dog normalt forbigående og skitserer ikke en psykiatrisk tilstand i sig selv eller behovet for en behandling. Cannabis kan imidlertid gennem sin vigtigste psykoaktive bestanddel, ved navn tetrahydrocannabinol (THC), også fremkalde positive psykotiske symptomer, herunder mistænksomhed, paranoide vrangforestillinger, lidelser i tankeprocesser og perceptuelle ændringer 3 , samt negative symptomersvarendetil dem, der observeres i skizofreni, såsom afstumpet påvirkning, apati, avolition, manglende spontanitet, manglende interesse, passivitet og kognitive underskud (f.eks. hukommelse, udøvende funktion, abstrakt evne, beslutningstagning og opmærksomhed)3. Derfor er der på nuværende tidspunkt tegn på, at cannabisforbrug både kan fremkalde forbigående psykiatriske symptomer hos ellers raske forsøgspersoner og afsløre et blomstrende psykotisk billede hos patienter med en tidligere psykotisk risiko3. Men om dette forhold er årsagssammenhæng, eller rent korrelationelle, er stadig kontroversielt og debatteret4. På trods af epidemiologiske undersøgelser, der tyder på en sammenhæng mellem stort cannabisforbrug og risiko for psykose5, ledsages den verdensomspændende øgede forekomst af cannabisbrug ikke af en øget forekomst af psykose4. Dette paradoks kan forklares ved tilstedeværelsen af specifikke forvirrende forskelle mellem cannabismisbrugere, med tidlig brug, daglig antagelse af cannabis med høj styrke og forbrug af syntetiske cannabinoider, der bærer den største psykotiske risiko3. Desuden kan nogle genetiske faktorer, såsom tilstedeværelsen af specifikke catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorfier, også give en øget sårbarhed til at udvikle psykotiske symptomer efter cannabiseksponering hos en lille del af brugerne6.
I denne henseende forsøgte humane neuroimaging undersøgelser at undersøge de potentielle neurale mekanismer, hvorigennem cannabis kan føre til psykotiske symptomer7, da prækliniske undersøgelser tidligere viste, at THC er aktiv inden for hjerneområder, der er rige på cannabinoid type 1-receptorer (CB1R), herunder hippocampus, amygdala, striatum og præfrontal cortex (PFC)8. Faktisk har eksperimentel THC-administration til raske cannabisbrugere vist sig at dæmpe ventrostriatal aktivering under en læringsopgave og samtidig fremkalde psykotiske symptomer9 samt ændret præfrontal-striatal aktivering under opmærksom saliencebehandling10. Med hensyn til strukturelle mri-undersøgelser (Magnetic Resonans imaging), nogle forfattere opdaget betydelige grå stof (GM) volumen reduktioner i præfrontale cortex11,12,13, hippocampus14,15, amygdala16 og putamen17 i regelmæssige cannabisbrugere i forhold til nonusers, mens andre ikke indberette nogen væsentlige hjerneforskelle mellem disse to grupper18,19,20,21 eller rapporteret øget GM mængder inden for mediale tidsmæssige, amygdala, hippocampus, den bageste cingulate og cerebellum blandt unge med lav cannabis brug22.
Desuden undersøgte få undersøgelser, om der er specifikke hjerneforskelle mellem cannabisbrugere med psykotiske symptomer og cannabisbrugere uden psykiatriske tilstande. En funktionel MR-undersøgelse sammenlignede raske forsøgspersoner, der gjorde og ikke oplevede psykotiske symptomer efter THC-forbrug, og den rapporterede øget aktivitet under en go / no-go-opgave i højre midterste tidsmæssige gyrus og nedsat aktivitet i både parahippocampal og fusiform gyri, som også kun var forbundet med større hæmningsfejl i den psykotiske gruppe23. I modsætning hertil fandt Epstein og Kumra, at både psykotiske og nonpsykotiske unge med cannabisbrugsforstyrrelse delte lignende hjerneændringer; specifikt, de opdaget svækket kortikale udtynding i venstre overlegne frontal gyrus, højre pars trekantet, venstre pars opercularis, venstre og højre supramarginal gyri, venstre og højre ringere parietal cortices og venstre overlegne tidsmæssige gyrus i begge grupper24. I en tidligere undersøgelse sammenlignede de samme forfattere unge med tidlig debut skizofreni (EOS) med (EOS+) og uden (EOS-) cannabisbrugsforstyrrelse (CUD), unge med kun CUD og sunde kontroller25 . Interessant nok opdagede de mindre grå stofmængder i venstre overlegne parietalregion i både EOS- og CUD-grupper sammenlignet med sunde kontroller. De fandt dog ikke additiv volumetriske ændringer hos unge med EOS+ sammenlignet med andre grupper. Endelig fandt en nyere og større undersøgelse en betydelig samlet effekt fra livslang cannabisforbrug til psykotiske livserfaringer i en stikprøve af unge. Interessant nok fandt forfatterne en sammenhæng mellem psykotiske livserfaringer og reduceret ekspansion inden for uncus af højre hippocampus / parahippocampus26.
Derfor tyder disse undersøgelser, men ikke alle konkordans, på, at cannabis-induceret psykose kan være karakteriseret ved neurobiologiske underskud, svarende til dem, der opdages i rene psykotiske lidelser. Men om hjerneændringer bestemt af cannabisafhængighed og fremhævet af neuroimaging undersøgelser vil føre til en klinisk signifikant fænotype eller til et psykotisk udbrud på et tidspunkt i en misbrugers liv, er stadig uklart. I denne forbindelse kan undersøgelsen af hjernemorfologi blandt psykotiske cannabisbrugere sammenlignet med cannabisbrugere uden psykiatriske symptomer være af afgørende betydning for at forstå det neurobiologiske fundament for cannabisinduceret psykose. Men så vidt vi ved, har ingen undersøgelser hidtil sammenlignet cannabis-inducerede psykotiske forsøgspersoner med sunde cannabisbrugere med hensyn til hjernens strukturelle morfologi og kliniske parametre, såsom psykopatologi, hyppighed og varighed af afhængighed, livskvalitet, personlighedstræk, fødselskomplikation og barndomsmisbrug. I denne forbindelse er formålet med denne undersøgelse at undersøge morfologiske hjerneforskelle mellem kroniske cannabisbrugere med stofinduceret psykose (CIP) og ikke-psykotiske cannabisbrugere (NPCU) og at korrelere hjerneunderskud med selektive sociodemografiske, kliniske og psykosociale variabler. Vi hypotese, at CIP patienter vil vise betydelige reduktioner i GM mængder i forhold til NPCU samt mulige sammenhænge mellem GM mængder og socio-demografiske, kliniske og psykosociale skalaer.
I denne undersøgelse observerede vi, at kun tilstedeværelsen af psykotiske symptomer diskriminerede påvisning af hjernemorfologiske ændringer. Kroniske cannabisbrugere med CIP viste faktisk faldt GM-mængder hovedsageligt i det præfronto-temporo-limbiske netværk sammenlignet med ikke-psykotiske cannabisbrugere (NPCU). Med hensyn til de psykometriske spørgeskemaer er der desuden blevet fremhævet korrelationer mellem domænet BPRS-Activity og selektive GM-mængder. Specifikt observerede vi en negativ sammenhæng mellem en sådan BPRS-skala og venstre overlegne tidsmæssige cortex og venstre cerebellum sammen med en positiv korrelation med cuneus bilateralt, den venstre ringere occipital gyrus, den højre ringere parietal lobule og den højre overlegne præfrontale cortex. Vi bør dog nævne, at manglen på en kontrolgruppe af raske forsøgspersoner uden cannabisafhængighed forhindrede os i at undersøge, om cannabisbrug forårsagede hjerneændringer eller ej.
Generelt er resultaterne ikke overraskende, da tidligere MR-undersøgelser viste, at psykotiske lidelser, såsom skizofreni, delte lignende GM-abnormiteter, især i frontale og temporo-limbiske regioner29,30. Det er dog stadig uklart, hvorfor nogle kroniske cannabisbrugere udviklede psykotiske symptomer, mens andre forblev sunde. I stikprøven opdagede vi kun små kliniske forskelle mellem de to grupper, og derfor er de omfattende GM-abnormiteter, der er observeret i CIP-gruppen, muligvis ikke forbundet med deres specifikke kliniske profil. Specifikt rapporterede 9 ud af 10 CIP-patienter en daglig cannabisbrug sammenlignet med 7 ud af 12 i NPCU-gruppen. Desuden blev der ikke konstateret forskelle med hensyn til alder, køn, alder ved indsævring af cannabisbrug og uddannelsesniveau mellem de to grupper. Vi bør imidlertid overveje, at denne mangel på forskelle kan skyldes den lille stikprøvestørrelse, som også begrænsede muligheden for statistisk at analysere og fortolke disse faktorer. En hypotese er, at den psykotiske proces i sig selv er ansvarlig for faldet i hjernens volumen, uanset cannabisbrug. Tidligere undersøgelser viste ingen GM-forskelle mellem psykotiske patienter med og uden cannabisforbrug, og fandt således ingen klare beviser for, at cannabisbrug var relateret til GM-ændringer hos første episode psykotiske patienter45. Cannabisbrug kan dog kun have bidraget til hjerneændringer og efterfølgende induceret psykose i en undergruppe af modtagelige cannabisbrugere.
Den første hypotese er i overensstemmelse med de undersøgelser, der viser hjernen abnormiteter i psykotiske lidelser. Specifikt viste resultaterne, at CIP-patienter sammenlignet med NPCU havde omfattende GM-volumenfald i nogle hjerneområder, der vides at være involveret i følelsesmæssig regulering, såsom frontotemporale cortices, insula, hippocampus og fusiform gyrus46. Interessant nok kan forstyrrelser i disse strukturer, især i præfrontale regioner, forklare humøret ustabilitet og større følelsesmæssig reaktivitet hos unge og unge voksne samt impulsiv adfærd og stofsøgende33,34. Faktisk er det konsekvent blevet rapporteret, at følelser regulering / behandling er forbundet med rekruttering af et sæt af præfrontale hjerne regioner, der er involveret i kognitiv kontrol over følelsesmæssige limbiske strukturer. For eksempel har større vanskeligheder i følelsesmæssig regulering blandt tobaksrygere været forbundet med en svagere forbindelse mellem ringere frontal gyrus og amygdala sammenlignet med ikke-rygere49. Derfor kan det være plausibelt, at udviklingen af psykotiske symptomer blandt CIP-patienter var forbundet med forstyrret balance mellem disse strukturer.
Derudover bemærkede vi, at gruppen af CIP-patienter viste forstyrrelser i den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC), en nøgleregion, der er involveret i større kognitive funktioner, herunder arbejdshukommelse, udøvende funktioner50 og følelsesmæssig regulering51. Dette resultat er faktisk ikke overraskende, da DLPFC arbejder sammen med risikoovervågningsregioner, såsom insula (en nøglestruktur i saliencenetværket, der for nylig blev fundet involveret i afhængighed52),som også er blevet fundet ændret i gruppen af CIP-patienter, og forreste cingulate cortex, hvilket i sidste ende tyder på, at svækkelser i at skelne risikabelt fra sikre valg kan skyldes en forstyrrelse mellem DLPFC og sådanne risikoovervågningsregioner53.
Desuden viste CIP-patienter et fald i gm-volumen i den overlegne tidsmæssige cortex. Interessant nok er dette resultat i overensstemmelse med den dokumentation, der blev rapporteret af en tidligere multimodal neuroimaging-undersøgelse54, som anvendte en større prøve af CIP-patienter (N = 16), hvoraf de fleste overlapper den prøve, der blev anvendt i denne undersøgelse, der fandt omfattende GM-ændring i tidsmæssige cortices hos CIP-patienter. Samlet set bekræfter sådanne beviser yderligere den nøglerolle, som den overlegne tidsmæssige cortex spiller i psykose, da inddragelsen af denne struktur konsekvent er blevet rapporteret i evner, der ofte findes forstyrret hos psykotiske patienter, herunder sprogbehandling og teori om sindsevner39,40. Også resultaterne på linje med tidligere beviser, der rapporterer sammenhængen mellem volumenreduktioner i denne region og auditive hallucinationer eller tankeforstyrrelser41,42 samt med en tidligere MR-undersøgelse, der tyder på afbrydelse af dette område i stofafhængige personer sammenlignet med sunde kontroller59.
Endelig opstod der et betydeligt fald i antallet af GM-mængder hos hippocampus hos CIP-patienter ud af resultaterne. Et sådant fund er i overensstemmelse med tidligere beviser , der viser strukturelle og funktionelle ændringer i denne struktur i tidlige psykoser og i risiko mental tilstand / første episode psykose, sammenlignet med sunde kontroller60,61,62,63. Normal hippocampal funktion er påkrævet for en række mentale funktioner, herunder hukommelse og følelsesmæssig adfærd48,49 og det er blevet foreslået, at reduceret volumen i denne struktur kan repræsentere en markør for et negativt klinisk resultat hos patienter med en første episode psykose66. Men i modsætning til resultaterne er hippocampale underskud også blevet rapporteret hos unge og voksne cannabisbrugere, der har vist sig at have tyndere cortices og reducerede mængder i denne region67,68,69,70. Derfor er et klart billede af hippocampus’ rolle i stofmisbrug stadig ikke nået. Ikke desto mindre peger resultaterne i retning af hypotesen om, at det kortiko-limbiske system er kompromitteret i gruppen af CIP-patienter, som også foreslået af en tidligere MR-undersøgelse54 og kan forklare de følelsesmæssige udarbejdelsesunderskud, som er blevet foreslået at være en kritisk forløber for fremtidig psykotisk udvikling55,56, ofte observeret hos disse patienter.
Derfor forekommer det rimeligt at antage, at cannabis-induceret psykose er forbundet med hjerneændringer i regioner inden for det præfronto-temporo-limbiske netværk, som derfor kan repræsentere et fælles neuroudviklingsunderlag af flere former for psykose. Interessant nok foreslog langsgående undersøgelser, at nogle hjerneforstyrrelser, herunder mindre orbitofrontal cortex mængder73, øget fronto-parietal og nedsat visuel forening regioner aktivering, samt kognitive underskud, såsom dårligere udøvende funktioner74, kan være til stede selv før indledningen af cannabis afhængighed. Derfor kan det være, at disse personer med underliggende hjerneændringer er mere tilbøjelige til at udvikle psykotiske symptomer efter cannabisbrug indledning. Derudover er der dokumentation for, at besiddelse af risiko alleler i AKT1 og DRD2 gener, som er involveret i dopamin signalering, er forbundet med øget risiko for at udvikle psykose efter cannabis brug3. Derfor kan påvisning af morfologiske fald hos CIP-patienter afspejle en forøget genetisk modtagelighed for den neurotoksiske virkning af kronisk cannabisbrug i denne gruppe af forsøgspersoner.
Endelig viste resultaterne i CIP-gruppen også en negativ korrelation mellem et underdomæne for BPRS, BPRS-Activity og selektive GM-mængder inden for venstre overlegne tidsmæssige cortex og venstre lillehjernen. Også denne subskala var positivt korreleret med cuneus bilateralt, venstre ringere occipital gyrus, højre ringere parietal lobule, og højre overlegen præfrontale cortex. Generelt, selv om korrelationer mellem klinisk symptomatologi og GM strukturer er blevet grundigt rapporteret, især i skizofreni75, resultaterne er stadig heterogene, med et blandet billede af inverse76, positive77 eller ingen78 korrelationer mellem selektive GM mængder og kliniske skalaer. Især synes den negative korrelation observeret mellem BPRS-Activity og overlegen tidsmæssig cortex at være i overensstemmelse med tidligere MR-beviser, der viser inverse korrelationer mellem denne struktur og positiv symptom sværhedsgrad76, hvilket i sidste ende yderligere tyder på den centrale rolle af denne struktur i produktionen af psykotiske symptomer. Tilsvarende synes den positive korrelation, der findes mellem BPRS-Activity og overlegen præfrontal cortex, at være enig med andre MR-undersøgelser, der rapporterer en lignende sammenhæng mellem negative symptomer og GM-mængder med den præfrontale cortex79.
Som helhed giver resultaterne af den aktuelle undersøgelse foreløbige beviser for tilstedeværelsen af betydelig sammenhæng mellem hjerneændring og sværhedsgraden af psykopatologi.
Den nuværende undersøgelse lider af nogle begrænsninger. For det første tog alle psykotiske patienter farmakologiske behandlinger, der kunne have påvirket resultaterne. For det andet giver manglen på en kontrolgruppe dannet af raske personer, der ikke udsættes for cannabis, ikke mulighed for en yderligere sammenligning med de to grupper af cannabisbrugere (psykotiske og ikke). Selv om de to grupper var meget ens med hensyn til antallet af forsøgspersoner (10 CIP-patienter vs. 12 NPCU), begrænser de små stikprøvestørrelser de opnåede resultater og må derfor betragtes som foreløbige. Yderligere begrænsninger er strengt forbundet med arten af den undersøgte befolkning. Faktisk havde nogle patienter med CIP (6/10) og en ret lille andel af NPCU (3/12) en levetid på andet stofforbrug (dvs. kokain, LSD og heroin/metadon). Desuden undersøgte vi ikke de genetiske alleler, der er forbundet med afhængighed, hvilket kunne have bidraget til at diskriminere de to grupper. Ikke desto mindre var cannabisforbruget, selv om det blev vurderet ud fra hyppighed og mængde og varighed med et specifikt værktøj20, ikke ensartet på tværs af de to grupper. Endelig udforskede vi ikke hjerneaktivering i denne undersøgelse, og vi vurderede ikke prøvens neurokognitive tilstand. Derfor kunne manglen på disse oplysninger have påvirket resultaterne, da tidligere undersøgelser viste tilstedeværelsen af selektive hjernedysfunktioner hos patienter med skizofreni med stofmisbrug i den mediale præfrontale cortex, orbitofrontal cortex og amygdala samt en bedre præmorbid neurokognitive profil med en større langsigtet tilbagegang sammenlignet med de samme patienter uden stofmisbrug80. Derfor er der behov for yderligere funktionelle MR-undersøgelser, der udforsker hjerneaktivitet kombineret med neuropsykologiske vurderinger af større prøver og homogene forbrugsvaner, for at bekræfte vores resultater.
Ifølge vores resultater kan cannabis-induceret psykose være karakteriseret ved gm-volumenfald i selektive hjernestrukturer. I betragtning af den afgørende og omfattende rolle, som det endocannabinoide system spiller i hjernen, den stigende forekomst af cannabisbrug, dets kroniske anvendelse under neuroudvikling samt den gradvist højere THC-koncentration på det nuværende marked, forekommer det derfor obligatorisk at præcisere, hvilke aspekter af cannabiseksponering (f.eks. alder ved indledning, mængde, hyppighed og varighed) der bestemmer den største risiko for progressionen til psykotiske lidelser. Men om reduktioner i præfronto-temporo-limbiske regioner udgør et substrat af selve den psykotiske proces eller en direkte konsekvens af cannabiseksponering blandt modtagelige forsøgspersoner, er fortsat et komplekst problem. I denne sammenhæng kan de metoder, der anvendes i undersøgelsen, være nyttige til bedre at karakterisere de neurobiologiske og kliniske træk ved cannabis-induceret psykose. Endelig kan neuroimagingundersøgelser i længderetningen, hvor der også tages hensyn til potentielle forvirrende faktorer såsom cannabisdosis, styrke, THC/Cannabidiol-forhold, brugshyppighed, debutalder, psykosehistorie og genetisk polymorfi, give en potentiel grund til at identificere formodede biomarkører, som i sidste ende kan hjælpe klinikere med at opdage de cannabisbrugere, der er mere tilbøjelige til at udvikle psykose.
The authors have nothing to disclose.
Ingen.