Detta är en 3T magnetisk resonanstomografistudie som syftar till att undersöka grå materiavolymskillnader mellan cannabisinducerade psykospatienter och icke-psykotiska kroniska cannabisanvändare.
Cannabis är den olagliga drogen som oftast används över hela världen, och konsumtionen kan både inducera psykiatriska symtom hos annars friska försökspersoner och avslöja en florid psykotisk bild hos patienter med en tidigare psykotisk risk. Tidigare studier tyder på att kronisk och långsiktig cannabisexponering kan utöva betydande negativa effekter i hjärnområden berikade med cannabinoidreceptorer. Huruvida hjärnförändringar som bestäms av cannabisberoende kommer dock att leda till en kliniskt signifikant fenotyp eller till ett psykotiskt utbrott vid någon tidpunkt av en missbrukares liv är fortfarande oklart. Syftet med denna studie var att undersöka morfologiska hjärnskillnader mellan kroniska cannabisanvändare med cannabisinducerad psykos (CIP) och icke-psykotiska cannabisanvändare (NPCU) utan några psykiatriska tillstånd och korrelera hjärnunderskott med selektiva sociodemiska, kliniska och psykosociala variabler.
3T magnetisk resonans imaging (MRI) skanningar av 10 CIP patienter och 12 NPCU förvärvades. Typen av läkemedel, frekvensen och varaktigheten, liksom sociodemografiska, kliniska och psykosociala parametrar för beroende mättes. CIP patienter hade omfattande grå materia (GM) minskningar i rätt överlägsen frontal gyrus, höger precentral, höger överlägsen temporal gyrus, insula bilateralt, rätt precuneus, rätt medial occipital gyrus, rätt fusiform gyrus och vänster hippocampus i jämförelse med kronisk cannabis användare utan psykos. Slutligen, hos CIP-patienter, resultaten visade en negativ korrelation mellan en domän av brief psykiatrisk rating skala (BPRS), BPRS-verksamhet och selektiva GM volymer. Sammantaget tyder resultaten på att cannabisinducerad psykos kännetecknas av selektiva hjärnminskningar som inte finns i NPCU. Därför kan neuroimaging studier ge en potentiell grund för att identifiera förmodade biomarkörer i samband med risken att utveckla psykos hos cannabisanvändare.
Enligt Europeiska centrumet för kontroll av narkotika och narkotikamissbruk uppskattas omkring 96 miljoner (eller 29 %) av de vuxna (15–64 år) i Europeiska unionen ha provat olagliga droger, särskilt cannabis, under sitt liv. När man tänker på den yngsta och mest sårbara delen av befolkningen i allmänhet använde uppskattningsvis 16% av unga vuxna (i åldern 15-34 år) cannabis under det senaste året, med ett manligt förhållande mellan män och kvinnor på cirka 2:11. Viktigt är att cannabisanvändning verkar leda till utveckling av psykiatriska symtom hos friska ämnen, såsom humörförändringar, ökad ångest, racingtankar, förvrängda uppfattningar, svårigheter att tänka och problemlösning, pågående problem med lärande och minne, långsam reaktionstid och förlust av kontroll2. Sådana tecken och symtom är dock normalt övergående och beskriver inte ett psykiatriskt tillstånd i sig eller behovet av en behandling. Cannabis, genom sin huvudsakliga psykoaktiva beståndsdel, namngivna tetrahydrocannabinol (THC), kan också inducera positiva psykotiska symtom inklusive misstänksamhet, paranoida vanföreställningar, störningar i tankeprocesser och perceptuellaförändringar 3, liksom negativa symtom som liknar de som observerats i schizofreni, såsom trubbig påverkan, apati, avolition, brist på spontanitet, brist på intresse, passivitet och kognitiva underskott (t.ex. minne, verkställande funktion, abstrakt förmåga, beslutsfattande och uppmärksamhet)3. Därför finns det för närvarande bevis för att cannabiskonsumtion både kan inducera övergående psykiatriska symtom hos annars friska försökspersoner och avslöja en florid psykotisk bild hos patienter med en tidigare psykotisk risk3. Men om detta förhållande är orsakssamband, eller rent korrelationsförhållande, är fortfarande kontroversiellt och debatterat4. Trots epidemiologiska studier som tyder på ett samband mellan tung cannabiskonsumtion och risk för psykos5,åtföljs den globala ökade förekomsten av cannabisanvändning inte av en ökad förekomst av psykos4. Denna paradox kan förklaras av förekomsten av specifika förvirrande skillnader mellan cannabismissbrukare, med tidig användning, dagligt antagande av cannabis med hög styrka och konsumtion av syntetiska cannabinoider som bär den största psykotiska risken3. Dessutom kan vissa genetiska faktorer, såsom förekomsten av specifika katekol-O-metyltransferas (COMT) polymorfismer, också ge en ökad sårbarhet för att utveckla psykotiska symtom efter cannabisexponering hos en liten andel användare6.
I detta avseende försökte humana neuroimaging studier undersöka de potentiella neurala mekanismer genom vilka cannabis kan leda till psykotiska symtom7, eftersom prekliniska studier tidigare visat att THC är aktiv inom hjärnområden rik på cannabinoid typ 1 receptorer (CB1R), inklusive hippocampus, amygdala, striatum och prefrontal cortex (PFC)8. Experimentell THC-administrering till friska cannabisanvändare har visat sig dämpa ventrostriatal aktivering under en inlärningsuppgift och samtidigt inducera psykotiska symtom9 samt förändrad prefrontal-striatal aktivering under attentional salience bearbetning10. När det gäller strukturella studier av magnetisk resonanstomografi (MRT), vissa författare upptäckte betydande grå materia (GM) volym minskningar i prefrontal cortex11,12,13, hippocampus14,15, amygdala16 och putamen17 i regelbundna cannabis användare jämfört med nonusers medan andra inte rapporterade några betydande hjärnskillnader mellan dessa två grupper18,19,20,21 eller rapporterade ökade GM volymer inom den mediala temporal, amygdala, hippocampus, den bakre cingulate och lillhjärnan bland ungdomar med låg cannabisanvändning22.
Dessutom undersökte få studier om det finns några specifika hjärnskillnader mellan cannabisanvändare med psykotiska symtom och cannabisanvändare utan några psykiatriska tillstånd. En funktionell MRI-studie jämförde friska ämnen som gjorde och inte upplever psykotiska symtom efter THC konsumtion och det rapporterade ökad aktivitet under en go/no-go uppgift i rätt mellersta temporala hjärnbark och minskad aktivitet i både parahippocampal och fusiform gyri, som också var associerad med större hämning fel endast i den psykotiska gruppen23. Epstein och Kumra fann däremot att både psykotiska och icke-psykokotiska ungdomar med cannabismissbruksstörning delade liknande hjärnförändringar; specifikt upptäckte de försvagad när gallring i vänster överlägsen främre gyrus, höger pars trianguläris, vänster pars opercularis, vänster och höger supramarginal gyri, vänster och höger sämre parietal cortices och vänster överlägsen temporal gyrus i båda grupperna24. I en tidigare studie jämförde samma författare ungdomar med tidig schizofreni (EOS) med (EOS+) och utan (EOS-) cannabisanvändningsstörning (CUD), ungdomar med endast CUD och friska kontroller25 . Intressant nog upptäckte de mindre grå materia volymer i den vänstra överlägsen parietal regionen i både EOS- och CUD grupper jämfört med friska kontroller. De hittade dock inte additiva volymetriska förändringar hos ungdomar med EOS+ jämfört med andra grupper. Slutligen fann en nyare och större studie en betydande total effekt från livstids cannabiskonsumtion till psykotiska livserfarenheter i ett urval av ungdomar. Intressant nog fann författarna ett samband mellan psykotiska livserfarenheter och minskad expansion inom uncus av rätt hippocampus / parahippocampus26.
Därför tyder dessa studier, även om inte alla concordant, på att cannabis-inducerad psykos kan kännetecknas av neurobiologiska underskott, liknande de som upptäcks i rena psykotiska störningar. Huruvida hjärnförändringar som bestäms av cannabisberoende och lyfts fram av neuroimaging undersökningar kommer dock att leda till en kliniskt signifikant fenotyp eller till ett psykotiskt utbrott vid någon tidpunkt av en missbrukares liv fortfarande oklart. I detta avseende kan undersökningen av hjärnmorfologi bland psykotiska cannabisanvändare i jämförelse med cannabisanvändare utan några psykiatriska symtom vara av största vikt för att förstå de neurobiologiska grunderna för cannabisinducerad psykos. Men såvitt vi vet har inga studier hittills jämfört cannabisinducerade psykotiska ämnen med friska cannabisanvändare när det gäller hjärnans strukturella morfologi och kliniska parametrar, såsom psykopatologi, frekvens och varaktighet av beroende, livskvalitet, personlighetsdrag, förlossningskomplikation och barndomsmissbruk. I detta sammanhang är syftet med denna studie att undersöka morfologiska hjärnskillnader mellan kroniska cannabisanvändare med substansinducerad psykos (CIP) och icke-psykotiska cannabisanvändare (NPCU) och att korrelera hjärnunderskott med selektiva sociodemiska, kliniska och psykosociala variabler. Vi antog att CIP patienter kommer att visa betydande minskningar av GM volymer jämfört med NPCU samt möjliga korrelationer mellan GM volymer och socio-demografiska, kliniska och psykosociala skalor.
I den aktuella studien observerade vi att endast förekomsten av psykotiska symtom diskriminerade upptäckten av hjärnans morfologiska förändringar. Kroniska cannabisanvändare med CIP visade faktiskt minskade GM-volymer främst i det prefronto-temporo-limbiska nätverket jämfört med icke-psykotiska cannabisanvändare (NPCU). När det gäller de psykometriska frågeformulären har dessutom sambanden mellan domänen BPRS-Activity och selektiva genetiskt modifierade volymer belysts. Specifikt observerade vi en negativ korrelation mellan sådan BPRS skala och vänster överlägsen temporal cortex och vänster lillhjärna tillsammans med en positiv korrelation med cuneus bilateralt, vänster sämre occipital gyrus, rätt sämre parietal lobule och rätt överlägsen prefrontal cortex. Vi bör dock nämna att bristen på en kontrollgrupp av friska försökspersoner utan cannabisberoende hindrade oss från att undersöka om cannabisanvändning orsakade hjärnförändringar eller inte.
I allmänhet är resultaten inte förvånande eftersom tidigare MRI-studier visade att psykotiska störningar, såsom schizofreni, delade liknande GM-avvikelser, särskilt i främre och temporo-limbiskaregioner 29,30. Det är dock fortfarande oklart varför vissa kroniska cannabisanvändare utvecklade psykotiska symtom medan andra förblev friska. I urvalet upptäckte vi bara små kliniska skillnader mellan de två grupperna och därför kan de omfattande GM avvikelser som observerats i CIP gruppen inte associeras med deras specifika kliniska profil. Specifikt rapporterade 9 av 10 CIP-patienter en daglig cannabisanvändning jämfört med 7 av 12 i NPCU-gruppen. Dessutom konstaterades inga skillnader i fråga om ålder, kön, ålder för cannabisanvändning och utbildningsnivå mellan de två grupperna. Vi bör dock anse att denna brist på skillnader kan bero på den lilla urvalsstorlek som också begränsade möjligheten att statistiskt analysera och tolka dessa faktorer. En hypotes är att den psykotiska processen i sig är ansvarig för minskningen av hjärnvolymen, oavsett cannabisanvändning. Tidigare studier visade inga GM-skillnader mellan psykotiska patienter med och utan cannabiskonsumtion, vilket inte fann några tydliga bevis för att cannabisanvändning var relaterad till GM-förändringar hos första episoden psykotiska patienter45. Cannabisanvändning kan dock ha bidragit till hjärnförändringar och därefter inducerad psykos endast i en undergrupp av mottagliga cannabisanvändare.
Den första hypotesen är i linje med de studier som visar hjärnavvikelser vid psykotiska störningar. Specifikt visade resultaten att CIP-patienter jämfört med NPCU hade omfattande GM-volymminskningar i vissa hjärnområden som är kända för att vara involverade i känslomässig reglering, såsom frontotemporal cortices, insula, hippocampus och fusiform gyrus46. Intressant nog kan störningar i dessa strukturer, särskilt i prefrontala regioner, förklara humörinstabiliteten och större känslomässig reaktivitet hos ungdomar och unga vuxna, liksom impulsiva beteenden och substanssökande33,34. Det har faktiskt konsekvent rapporterats att känsloreglering / bearbetning är förknippade med rekrytering av en uppsättning prefrontala hjärnregioner som är involverade i kognitiv kontroll över känslomässiga limbiska strukturer. Till exempel har större svårigheter i känslomässig reglering bland tobaksrökare förknippats med en svagare anslutning mellan sämre frontal gyrus och amygdala jämfört med icke-rökare49. Därför kan det vara troligt att bland CIP patienter var utvecklingen av psykotiska symtom associerad med störd balans mellan dessa strukturer.
Dessutom observerade vi att gruppen av CIP-patienter visade störningar i dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), en nyckelregion som är involverad i stora kognitiva funktioner, inklusive arbetsminne, verkställande funktioner50 och känslomässig reglering51. Detta konstaterande är faktiskt inte förvånande eftersom DLPFC arbetar tillsammans med riskövervakningsregioner, såsom insula (en viktig struktur i salience-nätverket som nyligen befunnits vara involverat i missbruk52),som också har hittats förändrad i gruppen av CIP-patienter och främre cingulate cortex, vilket i slutändan tyder på att försämringar i att skilja riskabla från säkra val kan bero på en störning mellan DLPFC och sådana riskövervakningsregioner53.
Dessutom visade CIP patienter en GM volym minskning i överlägsen tidsmässiga cortex. Intressant nog är detta resultat i linje med de bevis som rapporterats av en tidigare multimodal neuroimaging studie54, som använde ett större urval av CIP patienter (N =16), varav de flesta överlappar med det prov som används i denna studie som fann omfattande GM förändring i tidsmässiga cortices hos CIP patienter. Övergripande sådana bevis bekräftar ytterligare nyckelrollen av den överlägsna temporal cortex i psykos, eftersom inblandning av denna struktur har konsekvent rapporterats i förmågor som ofta hittas störda hos psykotiska patienter, inklusive språkbehandling och teori om sinne förmågor39,40. Resultaten överensstämmer också med tidigare bevis som rapporterar sambandet mellan volymminskningar i denna region och hörselhallucination ellertankestörningar 41,42 samt med en tidigare MRI-studie som tyder på störningar i detta område hos ämnesberoende individer jämfört med friskakontroller 59.
Slutligen framkom en betydande GM volym minskning av hippocampus hos CIP patienter från resultaten. Sådana fynd är i linje med tidigare bevis som visar strukturella och funktionella förändringar i denna struktur i tidiga psykoser och i risk mentalt tillstånd / första episoden psykos, i jämförelse med friskakontroller 60,61,62,63. Normal hippocampal funktion krävs för ett antal mentala funktioner inklusive minne och känslomässigt beteende48,49 ochdet har föreslagits att minskad volym i denna struktur kan representera en markör för ett negativt kliniskt resultat hos patienter med en första episod psykos66. Men i motsats till resultaten har hippocampal underskott också rapporterats hos unga och vuxna cannabisanvändare, som har visat sig ha tunnare cortices och minskade volymer i denna region67,68,69,70. Därför har en tydlig bild av hippocampus roll i missbruk fortfarande inte uppnåtts. Ändå pekar resultaten mot hypotesen att det kortiko-limbiska systemet äventyras i gruppen av CIP-patienter, vilket också föreslagits av en tidigare MRI-studie54 och kan förklara de känslomässiga utvecklingsunderskotten, som har föreslagits vara en kritisk föregångare till framtida psykotisk utveckling55,56, ofta observeras hos dessa patienter.
Därför verkar det rimligt att hypotesen att cannabisinducerad psykos är förknippad med hjärnförändringar i regioner inom prefronto-temporo-limbiska nätverket, som därför kan representera ett vanligt neurodevelopmental substrat av flera former av psykos. Intressant nog föreslog longitudinella studier att vissa hjärnstörningar, inklusive mindre orbitofrontala cortexvolymer73, ökad fronto-parietal och minskad aktivering av visuella associationsregioner, liksom kognitiva underskott, såsom sämre verkställande funktioner74, kan vara närvarande redan innan cannabisberoendet inleds. Därför kan det vara att dessa individer med underliggande hjärnförändringar är mer benägna att utveckla psykotiska symtom efter cannabisanvändningsinitiering. Dessutom finns det bevis som rapporterar att innehav av risk alleler i AKT1 och DRD2 gener, som är involverade i dopamin signalering, är förknippad med ökad risk att utveckla psykos efter cannabisanvändning3. Påvisande av morfologiska minskningar hos CIP-patienter kan därför återspegla en förstärkt genetisk mottaglighet för den neurotoxiska effekten av kronisk cannabisanvändning hos denna grupp av försökspersoner.
Slutligen, i CIP-gruppen, visade resultaten också en negativ korrelation mellan en underdomän av BPRS, BPRS-Activity och selektiva GM volymer inom vänster överlägsen temporal cortex och vänster lillhjärna. Denna delskala var också positivt korrelerad med cuneus bilateralt, vänster sämre occipital gyrus, rätt sämre parietal lobule och rätt överlägsen prefrontal cortex. I allmänhet, även om korrelationer mellan klinisk symptomatologi och GM strukturer har rapporterats i stor utsträckning, särskilt i schizofreni75,resultaten är fortfarande heterogena, med en blandad bild avomvända 76,positiva77 eller inga78 korrelationer mellan selektiva GM volymer och kliniska skalor. Särskilt, den negativa korrelationen som observerats mellan BPRS-Aktivitet och överlägsen temporal cortex verkar vara i linje med tidigare MRI bevis som visar omvända korrelationer mellan denna struktur och positiva symptom svårighetsgrad76, i slutändan ytterligare föreslå nyckelrollen av denna struktur i produktionen av psykotiska symtom. På samma sätt verkar den positiva korrelationen mellan BPRS-Activity och överlägsen prefrontal cortex överens med andra MRI-studier som rapporterar en liknande korrelation mellan negativa symtom och GM-volymer med prefrontal cortex79.
Som helhet ger resultaten av den aktuella studien preliminära bevis på förekomsten av betydande samband mellan hjärnförändring och svårighetsgraden av psykopatologi.
Den aktuella studien lider av vissa begränsningar. För det första tog alla psykotiska patienter farmakologiska behandlingar som kunde ha påverkat resultaten. För det andra tillåter bristen på en kontrollgrupp som bildas av friska försökspersoner som inte exponeras för cannabis inte en ytterligare jämförelse med de två grupperna av cannabisanvändare (psykotiska och inte). Även om de två grupperna var mycket lika i antal försökspersoner (10 CIP- patienter jämfört med 12 NPCU), begränsar den lilla urvalsstorleken betydelsen av de uppnådda resultaten och måste därför betraktas som preliminär. Ytterligare begränsningar är strikt kopplade till den undersökta befolkningens natur. Vissa patienter med CIP (6/10) och en ganska liten andel av NPCU (3/12) hade faktiskt en livstidshistorik över annan substanskonsumtion (dvs. kokain, LSD och heroin/metadon). Dessutom undersökte vi inte de genetiska alleler som är kopplade till missbruk, vilket kunde ha bidragit till att diskriminera de två grupperna. Trots detta var cannabiskonsumtionen, även om den bedömdes i fråga om frekvens och volym och varaktighet med ett specifiktverktyg 20,inte enhetlig i de två grupperna. Slutligen, i denna studie utforskade vi inte hjärnans aktivering och vi bedömde inte provets neurokognitiva tillstånd. Därför kan bristen på denna information ha påverkat resultaten eftersom tidigare studier visade närvaron av selektiva hjärndysfunktion hos patienter med schizofreni med missbruk i den mediala prefrontala cortexen, orbitofrontal cortex och amygdala samt en bättre premorbid neurokognitiv profil med en större långsiktig nedgång jämfört med samma patienter utan missbruk80. Därför behövs ytterligare funktionella MRI-studier som utforskar hjärnaktivitet i kombination med neuropsykologiska bedömningar på större prover och med homogena konsumtionsvanor för att bekräfta våra resultat.
Enligt våra resultat kan cannabisinducerad psykos kännetecknas av GM-volymminskningar i selektiva hjärnstrukturer. Med tanke på den avgörande och omfattande roll som det endocannabinoida systemet spelar i hjärnan, den ökande prevalensen av cannabisanvändning, dess kroniska användning under neuroutveckling samt den gradvis högre THC-koncentrationen på den nuvarande marknaden, verkar det därför obligatoriskt att klargöra vilka aspekter av cannabisexponering (t.ex. ålder vid initiering, kvantitet, frekvens och varaktighet) som bestämmer den största risken för progressionen mot psykotiska relaterade sjukdomar. Huruvida minskningar i prefronto-temporo-limbiska regioner utgör ett substrat för själva den psykotiska processen eller en direkt följd av cannabisexponering bland mottagliga försökspersoner är dock fortfarande en komplex fråga. I detta sammanhang kan de metoder som används i studien vara användbara för att bättre karakterisera de neurobiologiska och kliniska egenskaperna hos cannabisinducerad psykos. Slutligen kan longitudinella neuroimaging studier med hänsyn till också potentiella förvirrande faktorer, såsom cannabis dos, styrka, THC/Cannabidiol förhållande, frekvens av användning, ålder av insjuknandet, välbekant historia av psykos och genetisk polymorfism ge en potentiell grund för att identifiera förmodade biomarkörer som i slutändan kan hjälpa kliniker att upptäcka de cannabis användare som är mer benägna att utveckla psykos.
The authors have nothing to disclose.
Ingen.