Summary
Apresentamos um protocolo ECG que é tecnicamente fácil, barato, rápido e acessível em ratos pequenos, e pode ser realizado com maior sensibilidade. Sugerimos este método como uma abordagem de triagem para estudar agentes farmacológicos, modificações genéticas e modelos de doenças em camundongos.
Abstract
O eletrocardiograma é uma ferramenta valiosa para avaliar o sistema de condução cardíaca. A pesquisa em animais ajudou a gerar novas informações genéticas e farmacológicas sobre o eletrocardiograma. No entanto, fazer medições de eletrocardiograma em pequenos animais in vivo, como ratos, tem sido um desafio. Para isso, utilizamos um método de gravação de eletrocardiograma em camundongos anestesiados com muitas vantagens: é um procedimento tecnicamente simples, é barato, tem pouco tempo de medição, e é acessível, mesmo em camundongos jovens. Apesar das limitações com o uso da anestesia, comparações entre controle e grupos experimentais podem ser realizadas com maior sensibilidade. Tratamos camundongos com agonistas e antagonistas do sistema nervoso autônomo para determinar a validade deste protocolo e comparamos nossos resultados com relatórios anteriores. Nosso protocolo ECG detectou aumento das frequências cardíacas e intervalos QTc no tratamento com atropina, diminuição das frequências cardíacas e intervalos QTc após o tratamento de carbachol, e maiores frequências cardíacas e intervalos QTc com isoprenalina, mas não notou qualquer alteração nos parâmetros do ECG na administração do propranolol. Esses resultados são suportados por relatórios anteriores, confirmando a confiabilidade deste protocolo ECG. Assim, este método pode ser utilizado como uma abordagem de triagem para fazer medições de ECG que de outra forma não seriam tentadas devido ao alto custo e dificuldades técnicas.
Introduction
O eletrocardiograma (ECG), um teste que mede a atividade elétrica dos batimentos cardíacos, é uma ferramenta valiosa para avaliar o sistema de condução cardíaca. Os parâmetros medidos por um ECG incluem frequência cardíaca, intervalo de RP, duração de QRS e intervalo QT. Em suma, o intervalo de RP corresponde ao tempo necessário para um impulso elétrico viajar do nó sinusino atrial através do nó atrioventricular às fibras purkinje; A duração do QRS é o tempo para que a despolarização ventricular ocorra através do sistema Purkinje e do miocárdio ventricular; e o intervalo QT é a duração da repolarização ventricular.
As gravações de ECG em camundongos ajudaram os pesquisadores a examinar a função cardíaca e determinar os mecanismos fisiológicos e fisiofisiológicos de fenótipos cardíacos, como arritmia, fibrilação atrial e insuficiência cardíaca. A maioria das pesquisas cardiovasculares envolveu estudos em modelos de camundongos geneticamente modificados. É frequentemente desafiador obter dados significativos sobre gravações de ECG de pequenos camundongos que foram geneticamente manipulados.
Existem vários métodos para realizar ECGs em camundongos1. Estudos sugerem que as gravações de ECG em animais conscientes são preferidas em vez de animais anestesiados quando possível, uma vez que os efeitos da anestesia na função cardíaca foram bem estabelecidos2. Dois protocolos que registram ECG em camundongos conscientes são de nota1. O sistema de radiotelemetry ECG é o padrão-ouro para monitoramento contínuo a longo prazo do ECG em camundongos conscientes1,,3. Apesar de sua força em ser registrada em estado consciente, as medições de ECG acopladas à radiotelemetry têm várias limitações, incluindo o alto gasto para a configuração e para o implante, sua exigência de um operador altamente experiente, um período de estabilização de mais de 1 semana, sua necessidade de ratos grandes (> 20 g), e aquisição de apenas uma única liderança de gravação de ECG1. Outro sistema que usa eletrodos condutores do tamanho de uma pata embutidos em uma plataforma permite gravações de ECG em camundongos conscientes sem anestesia ou implantes1,,4. Este sistema não invasivo é um método alternativo em situações em que os sistemas de radiotelememetria não estão disponíveis, pois tem muitas vantagens: sem exigência de tratamento cirúrgico, sem necessidade de anestesia, baixo custo por mouse (apenas a configuração inicial é cara), pouco tempo para medição e acessibilidade de recém-nascidos1,,4. A principal desvantagem desse sistema é que ele não é adequado para monitoramento contínuo a longo prazo1.
Aqui introduzimos outro método de gravação de ECG barato, simples e rápido em camundongos anestesiados e demonstramos sua validade e sensibilidade realizando um ECG após bloqueio/estimulação autônoma do sistema de condução cardíaca. Sugerimos este método ECG para triagem dos efeitos de agentes farmacológicos, modificações genéticas e modelos de doenças em camundongos.
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Protocol
Todos os procedimentos animais foram aprovados pelo comitê local de Cuidados e Uso de Animais de Laboratório, Universidade Kyung Hee (número de licença: KHUASP(SE)-18-108) e conformes ao Guia Nacional de Saúde dos EUA para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.
1. Animais experimentais
- Mantenha todos os camundongos (39 camundongos, Balb/c, macho, 7\u20129 semanas de idade) em uma instalação livre de patógenos, conforme o guia para o cuidado e uso de animais de laboratório.
- Mantenha os ratos em um ciclo claro/escuro de 12 horas em temperatura constante com livre acesso a alimentos e água.
2. Preparação de anestésicos
NOTA: Tribromoetanol é usado sobre combinações de cetamina e isoflurano, com base na estabilidade da frequência cardíaca e na reprodutibilidade da ecocardiografia em camundongos tribromoetanol-anesthetizados1,,5,6
- Faça uma solução de estoque de 2,2,2 tribromoetanol a uma concentração de 1 g por 1 mL de álcool amilitante terciário. Aqueça a 40\u201245 °C por 24 h. Armazene a 4 °C por 12 meses.
- Para solução de trabalho, diluir 0,5 mL de solução de estoque em 19,5 mL de soro fisiológico (0,9% NaCl) a 25 mg/mL. Aqueça a 40\u201245 °C por 1 h. Armazene a 4 °C durante 1 mês.
3. Configuração do sistema ECG
- Certifique-se de configurar o sistema de tal forma que não haja ruído ou vibração dentro de 2 m, uma vez que os sinais de ECG em um mouse são sensíveis ao ruído e movimento ambiental.
- Prepare a configuração de hardware: um sistema de aquisição de dados, um amplificador bio e um computador instalado com um software de análise de dados ECG.
- Conecte o sistema de aquisição de dados à rede elétrica (AC) usando o cabo de alimentação.
- Conecte o sistema de aquisição de dados ao computador usando um cabo USB.
- Conecte a saída de sinal no painel traseiro do amplificador bio a uma entrada analógica no painel frontal do sistema de aquisição de dados usando um cabo.
- Conecte a saída I2C do sistema de aquisição de dados à entrada I2C do amplificador bio usando o cabo I2C.
- Conecte o cabo bio amplificador de 3 chumbo ao soquete de entrada de 6 pinos no painel frontal do amplificador bio.
- Ligue o sistema de aquisição de dados usando o interruptor no painel traseiro.
NOTA: Em suma, os sinais são amplificados através de um bio amplificador e registrados utilizando um sistema informatizado de aquisição e análise de dados com as seguintes configurações do canal: taxa de amostragem de 2 k/s, alcance de 20 mV e configuração de filtro de baixa passagem de 200 Hz.
- Abra o programa de software de análise e configure-o para aquisição de dados ECG.
- Ir para Configuração | Configurações do canal. Defina a Taxa de Amostra para 2 k/s. Defina o intervalo para 20 mV. Defina o amplificador de entrada para 200 Hz de Low Pass.
- Vá para análise do ECG | Configurações do ECG. Escolha "Mouse" nas configurações Predefinição de Detecção e Análise.
- No painel Média, opte por concatenar N (por exemplo, 4 batidas ou 60 s) ciclos cardíacos consecutivos em um único sinal médio para exibição média e visualização da tabela.
- No painel QTc, selecione o método "Bazett", que é definido como o valor corrigido pela frequência cardíaca do intervalo QT: QTc = QT / (RR/100)0,5, intervalo RR = 60 / frequência cardíaca7.
4. Medição do ECG
- Coloque um mouse em uma balança de precisão e grave seu peso.
- Induzir anestesia no camundongo por injeção intraperitoneal (i.p.) de uma solução de trabalho de tribromoetanol (18 mL de solução de trabalho por kg de peso corporal (b.w.)).
- Coloque um rato anestesiado em posição supina. Certifique-se de que o mouse está completamente anestesiado (menos de 2 minutos).
- Insira os eletrodos com agulhas de acupuntura subcutâneas nos membros dianteiros direito e esquerdo e na parte traseira esquerda de acordo com o esquema ECG de chumbo II e fixe-os com fita(Figura 1). Certifique-se de que a profundidade e a posição dos eletrodos inseridos sejam consistentes ao longo dos experimentos.
- Conecte as outras extremidades dos eletrodos clicando-as nos três conectores de encaixe na outra extremidade dos fios de chumbo do cabo bio amplificador de 3 chumbo.
- Injete drogas (i.p.) 3 min após o parto dos anestésicos(Figura 2).
- Comece a gravar o ECG 10 min depois de injetar anestésicos. Uma vez concluída a gravação, use os dados do ECG de 12 a 17 minutos após a injeção de anestésicos para análise.
- No final da sessão de gravação do ECG, remova cuidadosamente os eletrodos.
5. Análise de dados do ECG
- Vá para análise do ECG | Visualização média e garantir que o software identifique corretamente o início e o fim da onda P, complexo QRS e onda T em batidas individuais. Se necessário, a correção manual dessas ondas e intervalos é possível movendo os cursores extraviados para as posições apropriadas.
NOTA: Como descrito na Figura 3A, o intervalo de RP abrange o início da onda P para o do complexo QRS (a maioria faltando onda Q em um ECG do mouse). A duração do QRS estende-se desde o início da onda Q (principalmente uma onda R em um ECG do mouse) até o final da onda S. O intervalo QT compreende o início da onda Q (principalmente a onda R em um ECG do mouse) até o final da onda T. Observe a menor duração e ausência de uma onda Q e segmento ST no ECG do mouse em relação ao ECGhumano 8. - Vá para análise do ECG | Visualize a tabela e selecione os dados ECG corretamente identificados verificando batidas individuais na janela Exibição de média.
NOTA: A Figura 3 mostra vários exemplos de sinais eCG reais do mouse. A Figura 3A representa um sinal normal do tipo selvagem que foi corretamente identificado em relação à onda P, complexo QRS e onda T. A seleção computadorizada de ondas PQRS pode incorrer em deslocamentos errôneos, como na Figura 3B um sinal normal do tipo selvagem que perde o início da onda P. Na Figura 3C um sinal ECG que extravia o fim do complexo QRS, resultando em uma superestimação da duração do QRS. Na Figura 3D um sinal ECG que perde o final do complexo QRS, resultando na subestimação do complexo QRS devido à onda T ambígua e à Figura 3E um sinal ECG com uma onda T não identificável. Sem exclusão ou correções manuais, os intervalos PQRS podem ser mais ou subestimados. Certifique-se de selecionar os sinais ECG que foram corretamente identificados e os sinais que não erram os picos de destino. Consequentemente, tais casos, incluindo B, C, D e E (Figura 3),são excluídos na estimativa precisa dos parâmetros de ECG em geral. - Selecione os dados ECG de interesse na Exibição da Tabela e copie/cole-os em um arquivo de planilha.
6. Análise estatística
- Realizar a análise estatística utilizando um programa estatístico. Analise os dados com as condições experimentais cegas. Realize o teste tdo student e o teste U de Mann-Whitney para comparações de 2 grupos. Os números em cada figura indicam o número de ratos que são usados para cada grupo. Informe os resultados como média ± SEM.
- Considere as diferenças com p < 0,05 por U-test para ser estatisticamente significante: *, p < 0,05; **, p < 0,01; e ***, p < 0,005 contra respectivos controles.
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Representative Results
Experimentos farmacológicos
Para determinar se nossa medição não invasiva do ECG reflete a influência da modulação autônoma no sistema de condução cardíaca, os camundongos Balb/c normais foram desafiados com agonistas e antagonistas do sistema nervoso autônomo (ANS). Atropina e carbachol foram utilizados para efetuar bloqueio e estimulação autônoma parassimpáticos, respectivamente, enquanto propranolol e isoprenalina foram administrados para provocar bloqueio e estimulação autônoma simpáticos,respectivamente 9.
A frequência cardíaca aumentou significativamente em atropina- (p < 0,05) e camundongos tratados com isoprenalina(p < 0,05) e caiu com carbachol (p < 0,005) em comparação com o veículo (veículo, 391 ± 13 bpm versus atropina, 487 ± 15 bpm versus carbachol, 158 ± 7 bpm; veículo, 382 ± 14 bpm versus isoprenalina, 548 ± 8 bpm; veículo, 404 ± 25 bpm versus propranolol, 303 ± 16 bpm)(Figura 4). Além disso, o intervalo QTc aumentou em camundongos tratados com atropina- (p < 0,05) e camundongos tratados com isoprenalina(p < 0,05) e diminuiu em camundongos tratados com carbachol (p < 0,005) versus veículo (veículo, 46,5 ± 0,6 ms versus atropina, 51,1 ± 1,3 ms versus carbachol, 29,4 ± 1,0 ms; veículo, 41,8 ± 1,2 ms versus isoprenalina, 57,5 ± 3,5 ms) (Figura 4). A Figura 5 mostra visualizações representativas de gráficos e visualizações médias para os sinais de ECG em camundongos tratados com atropina, carbachol e veículos.
Figura 1: Colocação de chumbo ECG.
Os eletrodos da agulha de acupuntura são inseridos subcutâneamente de acordo com o esquema de chumbo II ECG (membros dianteiros direito e esquerdo e o retrolimb esquerdo) e são fixados com fita adesiva. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Esquema de tratamentos anestésicos e medicamentosos.
Três minutos após a injeção de anestésicos (por exemplo, tribromoetanol), administrar medicamentos (por exemplo, atrotpine, carbachol, isoprenalina e propranolol; i.p.). Dez minutos após a entrega dos anestésicos, comece a gravar o ECG. Colete dados de ECG de 12\u201217 min após a injeção de anestésicos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Exemplos de sinais de ECG do mouse.
(A) Um sinal normal do tipo selvagem que é corretamente identificado no que diz respeito à onda P, complexo QRS e onda T. (B) Um sinal normal do tipo selvagem que perde o início da onda P. (C) Um sinal ECG que extravia o fim do complexo QRS. (D) Um sinal ECG que extravia o fim do complexo QRS devido a uma onda T ambígua. (E) Um sinal ECG com uma onda T não identificável. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Medições de ECG em camundongos tratados com agonistas e antagonistas do sistema nervoso autônomo.
(A) A administração da atropina (1 mg/kg) aumenta a frequência cardíaca e o intervalo QTc. (B) Carbachol (0,5 mg/kg) diminui a frequência cardíaca e o intervalo QTc. (C) Isoprenalina (1 mg/kg) aumenta a frequência cardíaca e o intervalo QTc. (D) Propranolol (1 mg/kg) não altera nenhum parâmetro ECG. *, p < 0,05; , p < 0,005. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Sinais representativos de ECG de camundongos tratados com agonistas e antagonistas do sistema nervoso parassimpático.
(A) Sinais de ECG de mouse tratado com veículos adquiridos a partir de Visualizações de Gráficos e Visualizações De Média (um programa de análise de dados). (B) Sinais de camundongo tratado com atropina. (C) Sinais de rato tratado com carbachol. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Há várias etapas críticas no protocolo. O ambiente circundante deve estar livre de ruído e vibração. Os eletrodos ECG devem ser inseridos sob a pele de forma estável e consistente, dos quais a etapa de inserção requer experimentos preliminares até que o pesquisador seja tecnicamente experiente. Além disso, o anestésico deve ser preparado e armazenado adequadamente e usado na dose adequada. Finalmente, as ondas PQRS devem ser localizadas adequadamente em batidas individuais de ECG na janela Exibição média.
Nossos estudos incluíram testes de drogas. No entanto, se os testes farmacológicos forem omitidos, a etapa 4.7 pode ser modificada iniciando o registro 5 min após a injeção de anestésicos, e os dados do ECG podem ser usados de 10 a 15 min. Os valores de ECG são relativamente estáveis ao longo de 15 minutos pós-anestesia e foram replicados no mesmo rato 6 h após a primeira medição5.
O bloqueio autônomo e a estimulação por drogas provocam respostas diferenciais em relação à frequência cardíaca. Vários protocolos foram usados na pesquisa do ECG. Com base em gravações telemétricas de ECG em camundongos, atropina, a isoprenalina e o propranolol não alteraram significativamente a frequência cardíaca, enquanto o carbachol diminuiu significativamente (tipo selvagem, 739 ± 33 bpm; atropina, 726 ± 5 bpm; carbachol, 205 ± 54 bpm; isoprenalina, 722 ± 32 bpm; propranolol, 560 ± 21 bpm)9. Com base em gravações de ECG pelo sistema não invasivo que usa eletrodos condutores do tamanho de uma pata incorporados em uma plataforma, atropina e isoprenalina aumentaram significativamente a frequência cardíaca em camundongos (p < 0,05), enquanto o propranolol não o alterou (p = NS) (tipo selvagem, 706 ± 13 bpm; atropina, 727 ± 12 bpm; isoprenalina, 12 ± 2% de aumento versus controle; proploranol, 584 ± 53 bpm)4,10. Com este sistema ECG não invasivo, a isoprenalina induziu a depressão do segmento ST4.
Os sinais de ECG de superfície (chumbo II via eletrodos de membros) são adquiridos sob anestesia isoflurane durante a ecocardiografia transtorácica de alta resolução (TTE) com um sistema de ultrassom11. Gravações de ECG pelo TTE sugeriram que a frequência cardíaca aumentou 15 minutos após a administração da atropina11. Semelhante ao nosso protocolo, gravações de ECG de 6 chumbo sob anestesia com tribromoetanol usando eletrodos de 5 agulhas (1 eletrodo implantado subcutâneamente em cada membro e 1 colocado na posição pré-cordial) que estão conectados a um sistema de aquisição de dados com um conjunto amplificador12. Com este método, usando ECG de 6 chumbo, carbachol reduziu significativamente a frequência cardíaca (p < 0,001) e aumentou o intervalo QT(p < 0,001), mas propranolol não alterou significativamente nenhum dos parâmetros (tipo selvagem, 395 ± 65 bpm; carbachol, 177 ± 36 bpm; propranolol, 351 ± 30 bpm)12. Outro relatório que fez medições de ECG de 3 chumbo sob anestesia com tribromoetanol mostrou que a isoprenalina aumentou significativamente a frequência cardíaca em camundongos do tipo selvagem(p < 0,01) (tipo selvagem, 422 ± 17 bpm; isoprenalina, 503 ± 27 bpm)13. 14 No geral, a frequência cardíaca é menor nas medições de ECG sob anestesia do que nas de um rato consciente. As diferenças entre o controle e os grupos tratados com drogas são bem refletidas nas gravações de ECG sob anestesia e pelo sistema que utiliza eletrodos condutores do tamanho de uma pata embutidos em uma plataforma, em um rato consciente, pois alterações na frequência cardíaca e intervalo QT são detectadas no tratamento com atropina, carbachol e isoprenalina, mas não propranololsozinho 10,,11,,12,13. Em contraste, gravações telemétricas de ECG detectam apenas alterações na frequência cardíaca por carbachol9.
Este método ECG sob anestesia com tribromoetanol também observa diferenças na frequência cardíaca e intervalo QTc na administração com atropina, carbachol e isoprenalina, mas não propranolol, implicando sua alta sensibilidade. Aqui com distúrbios autônomos, mostramos alterações na frequência cardíaca e no intervalo QTc. Além disso, publicamos um manuscrito com nosso método ECG que descreve uma mudança no intervalo de RP e outro que aborda mudanças na duração do QRS e no intervalo QTC, apoiando parcialmente a sensibilidade em todas as ondas PQRS15,16.
O protocolo tem muitas vantagens comparáveis ao método não invasivo que permite a gravação de ECG em um mouse consciente com eletrodos do tamanho de uma pata embutidos em uma plataforma. No entanto, a maior limitação do nosso protocolo é o uso de anestésicos como o tribromoetanol. Tribromoetanol é usado sobre combinações de cetamina e isoflurane, com base na estabilidade da frequência cardíaca e na reprodutibilidade da ecocardiografia em camundongos tribromoetanol-anestesizados1,,5,6 Embora as gravações de ECG em um animal consciente sejam preferidas para aqueles sob anestesia, variações no tom simpático e parassimpático, e frequência cardíaca relativamente alta às vezes tornam as medições em camundongos conscientes menos do que o ideal para todas as aplicações da ecocardiografia6.
No geral, apesar de suas limitações (por exemplo, o uso de anestesia), nosso método ECG tem muitas vantagens: (i) é um procedimento tecnicamente simples que requer apenas a inserção estável de eletrodos ECG sob a pele, (ii) tem baixos custos experimentais — o gasto é principalmente para a configuração inicial do hardware; (iii) tem curtos tempos de medição inferiores a 20 minutos por mouse, podendo ser realizados em camundongos jovens (>15 g de peso corporal, em nossa experiência)16 e até recém-nascidos (dias pós-natal 2\u20124)17. Assim, os experimentos de triagem de medicamentos e vários tipos de camundongos (por exemplo, geneticamente modificados, modelos de doenças) podem ser realizados rapidamente e sem muito custo por camundongo, constituindo uma análise confiável e sensível e podem ser usados como um dado de suporte adicional além das gravações telemétricas de ECG.
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Disclosures
Nenhum conflito de interesses, financeiro ou não, é declarado pelos autores.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelos Programas básicos de Pesquisa científica que são gerenciados pela Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (2015R1C1A2A01052419 e 2018R1D1A1B07042484).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2,2,2-tribromoethanol | Sigma-Aldrich | T48402-25G | anesthetics, Avertin |
| Animal | Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japan | Balb/c mice, male, aged 7-9 weeks | |
| Atropine | Sigma-Aldrich | A0123 | parasympathetic antagonist |
| BioAmp | AD Instruments, Bella Vista, Australia | ML132 | bio amplifier |
| Carbachol | Sigma-Aldrich | C4382 | parasympathetic agonist |
| Electrodes with acupuncture needles | DongBang Acupuncture Inc., Sungnam, Korea | DB106 | 0.20 x 15 mm |
| Isoprenaline | Sigma-Aldrich | I2760 | sympathetic agonist |
| LabChart 8 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data analysis software | |
| Mouse food | LabDiet, St. Louis, MO, USA | 5L79 | Mouse diet |
| PowerLab 2/28 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data acquisition system | |
| Propranolol | Sigma-Aldrich | P0884 | sympathetic antagonist |
| SPSS Statistics program | SPSS | SPSS 25.0 | statistics program |
References
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