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Bioengineering

셀룰러 전기 미세 환경의 유한 요소 모델링

Published: May 18, 2021 doi: 10.3791/61928
Automatic Translation
1, 1, 1, 2, 1,3
1Department of Materials, Faculty of Science and Engineering, The University of Manchester, 2Department of Mechanical, Aerospace and Civil Engineering, Faculty of Science and Engineering, The University of Manchester, 3The Henry Royce Institute, Royce Hub Building, The University of Manchester

Summary

이 백서는 전기장(EF)에 노출된 섬유성 전도성 물질의 유한 원소 모델을 구축하기 위한 전략을 제시한다. 모델은 이러한 재료에서 시드된 세포가 스캐폴드의 구성 재료 특성, 구조 또는 방향을 변경하는 영향을 수신하고 평가하는 전기 입력을 추정하는 데 사용할 수 있습니다.

Abstract

임상 연구에 따르면 전기 자극(ES)은 다양한 조직의 치유 및 재생을 위한 잠재적 치료법이 될 수 있습니다. 따라서 전기장에 노출될 때 세포 반응의 메커니즘을 이해하면 임상 응용 프로그램의 최적화를 유도할 수 있습니다. 시험관 내 실험은 이를 발견하는 것을 목표로하며 윤리적이고 효과적으로 평가할 수 있는 광범위한 입력 및 출력 범위의 이점을 제공합니다. 그러나, 체외 실험의 발전은 임상 환경에서 직접 재현하기 어렵다. 주로, 시험관내에서 사용되는 ES 장치는 환자 사용에 적합한 것과 크게 다르기 때문에, 전극에서 표적 세포로의 경로는 상이하다. 따라서 생체 내 결과를 생체 내 절차로 변환하는 것은 간단하지 않습니다. 우리는 셀룰러 마이크로 환경의 구조와 물리적 특성이 실제 실험 테스트 조건에서 결정적인 역할을한다는 것을 강조하고 전하 분포측정을 사용하여 시험관내와 생체 내 사이의 격차를 해소할 수 있음을 시사합니다. 이를 고려하여 실리코 유한 요소 모델링(FEM)에서 세포 미세 환경과 전기장(EF) 노출에 의해 생성된 변화를 설명하는 방법을 보여줍니다. EF가 기하학적 구조와 결합하여 전하 분포를 결정하는 방법을 강조합니다. 그런 다음 시간 종속 입력이 충전 이동에 미치는 영향을 보여 드립니다. 마지막으로, 우리는 두 가지 사례 연구를 사용하여 실리코 모델 방법론의 새로운 관련성을 보여줍니다: (i) 체외 섬유성 폴리 (3,4-에틸렌디옥시티오페네) 폴리 (styrenesulfonate) (PEDOT-PSS) 비계 매트릭스 (ECM)에서 생체 콜라겐.

Introduction

ES는 생물학적 세포와 조직을 제어하는 것을 목표로 EF를 사용하는 것입니다. 그 메커니즘은 생체 분자 내부와 주변이 외부로 생성된 전압 그라데이션에 노출될 때 세포로 변환되는 물리적 자극을 기반으로 합니다. 충전된 입자는 쿨롬의 법칙이 적용되는 조직화된 모션에 종사하여 충전되지 않은 입자에 드래그 힘을 생성합니다. 생성된 유체 흐름 및 전하 분포는 세포가 미세 환경 조건의 변화에 적응하려고 시도할 때 접착, 수축, 마이그레이션, 방향, 분화 및 증식1과 같은 세포 활동 및 기능을 변화시킵니다.

EF는 제어 가능하고 비침습적이며 비약학적이며 필수 세포 행동에 효과적인 영향을 미치는 것으로 나타났기 때문에 ES는 조직 공학 및 재생 의학에 중요한 도구입니다. 신경2,골격3,심장 근육4,뼈5 및 피부6 개발을 성공적으로 안내하는 데 사용되었습니다. 더욱이, 이온토포레시스7을향상시켜, 종래의 약리학적 치료에 대한 대안적 또는 보완적 치료법으로 사용된다. 통증 관리의 효율성은 여전히 더 높은 품질의 임상시험이8, 9,10을기다리고있기 때문에 논의되고 있습니다. 그럼에도 불구하고 부작용은 보고되지 않았으며 환자 복지11,12,13,14,15를개선할 가능성이 있다.

임상 시험만이 절차의 효능에 대한 확실한 판정을 내릴 수 있지만, 시험관내 및 실리코 모델은 광범위한 실험 조건에 대한 강력한 제어를 제공하기 때문에 예측 가능한 ES 치료의 설계를 알려야 합니다. ES의 임상적 용도는 뼈 재생16,17,고음근육18,19,축축암 재생 수술 후20,21,통증 완화22,상처 치유23,24,25 및 이온토포레틱 약물 전달26이다. 가능한 모든 표적 응용 프로그램에 ES 장치가 널리 도입되기 위해 임상 시험은 효율적인 치료를 위한 더 강력한 증거를 아직 확립하지 못했습니다. 생체 내 동물과 인간 연구에서 모두 지속적으로 긍정적 인 결과를보고 도메인에서도, 그들 중 하나를 선택하는 방법에 대한 너무 작은 지침과 함께보고 된 방법의 큰 숫자는 ES 장치에 투자임상의를 억제27. 이를 극복하기 위해, 표적 조직은 더 이상 블랙박스(생체 내 실험의 한계)로 취급될 수 없지만 다중 서브시스템(도1)의복잡한 시너지 효과로 볼 수 있어야 한다.

다수의ES 실험은28년,29년,30,31,32,33,34년동안 시험관내에서 수행되었다. 이들 중 대부분은 전기장 크기의 대략적인 근사치인 전극 사이의 전압 강하를 통해 서만 특징이다. 그러나 전기장 자체는 세포가 아닌 충전된 입자에만 영향을 미칩니다. 또한, 여러 물질이 장치와 셀 사이에 끼어있는 경우 거친 근사치가 유지되지 않을 수 있습니다.

입력 신호의 더 나은 특성화는 자극이 셀로 변환되는 방법에 대한 명확한 보기가 필요합니다. ES를 전달하는 주요 방법은 직접, 정전 용량 및 유도 커플링35,36입니다. 각 방법에 대한 장치는 전극 유형(로드, 평면 또는 권선) 및 표적 조직(접촉 또는 분리)에 비해 배치(접촉 또는분리)(35)와차이가 있다. 더 긴 치료를 위해 생체 내에서 사용되는 장치는 착용할 수 있어야 하므로 전극과 대부분의 경우 에너지원이 상처 드레싱이나 전기 활성 패치로 피부에 이식되거나 부착됩니다. 생성된 전압 그라데이션은 처리 영역에서 충전된 입자를 변위시킵니다.

세포 부근에서 생성된 충전된 입자 흐름에 영향을 미치기 때문에 스캐폴드 구조는 ES 프로토콜 설계에서 가장 중요합니다. 플랫폼 재료, 합성 기술, 전압 그라데이션 변화에 대한 구조 또는 방향이 다른 경우 다른 전하 전송 구성이 발생합니다. 생체 내에서, 충전된 입자의 가용성 및 이동은 세포뿐만 아니라 콜라겐 네트워크 및 지지 ECM을 구성하는 간질 유체에 의해영향을 미칩니다. 엔지니어링 된 스캐폴드는 시험관1,35에서자연 세포 미세 환경을 더 잘 재현하는 데 점점 더 사용됩니다. 동시에 ECM은 복잡한 천연 비계입니다.

인공 비계는 금속을 기반으로 하며, 폴리머및 탄소를 전도하며, 전기화학적 성능과 장기적인안정성(36)과의생체 적합성 균형에 중점을 두고 설계되었습니다. 한 가지 다재다능한 스캐폴드 유형은 제어 가능한 나노 스케일 지형을 제공하는 전기 균 섬유 매트입니다. 이것은 ECM을 닮도록 설계될 수 있으므로 광범위한조직(37)의재생을 돕는 유사한 기계적 단서를 제공합니다. ES에 큰 영향을 미치기 위해서는 매트가 어느 정도 전도성이어야 합니다. 그러나, 전도성 중합체는 전기스핀과 절연 캐리어와 혼합하기 어렵고 결과섬유(38)의전도도를 제한한다. 한 가지 해결책은 유전체 섬유 의 표면에 전도성 단조량을 중합하여 최종제품(38)의기계적 강도와 전기적 특성을 잘 생성한다. 예를 들어 반도체 전도성 PEDOT-PSS(39)를가진 실크 전기스펀 섬유를 코팅하는 예가 있다. 기계및 전자기 큐의 조합은 뉴라이트 성장40,41,42를크게 가속화한다. Neurites는 스캐폴드 섬유 정렬을 따르고, 수직14보다섬유에 대한 EF 병렬에 노출된 후 더 길게 한다. 유사하게, EF에 섬유성 비계의 정렬은 또한 근생성숙을 촉진한다 33.

ECM은 주로 섬유 형성단백질(44)으로구성되어 있으며, 그 콜라겐 타입 중 나는 연골(콜라겐 형 II가 풍부함)을 제외한 모든 동물 조직의 주요 성분이다( 콜라겐 타입 II가 풍부)(44) 트로포콜라겐(TC),폴리펩타이드 가닥의 삼중 헬릭 형태는 콜라겐피브릴(45)의구조적 모티프이다. 콜라겐 피브릴의 전송 전자 현미경 검사법과 원자력 현미경 이미지는 TC 갭의 일반 배열로 호지 & 페트루스카 모델(47)에 의해 설명 된 D 주기적인 줄무늬46을 표시하고45를 겹칩니다. 힘줄은 비 콜라주 유혈성 프로테오글리칸 매트릭스(48,49)에의해 차폐 정렬 콜라주 유혈 매트릭스로 구성된다. 데코린은 콜라겐 피브릴의 갭 영역을 결합하고 글리코아미노글리칸(GAG) 사이드체인(49)을통해 다른 SLRP와 연결할 수 있는 작은 류신이 풍부한 프로테오글리칸(SLRP)이다. 힘줄에 대한 연구는 수분 공급 수준이51증가함에따라 수화50,51,전하 운송 메커니즘이 프로토닉에서 이온으로 변할 때 전기적 특성이 크게 변화하는 것으로 나타났습니다. 이것은 콜라겐 타입 I fibril를 따라 전기 전도가 다른 전기 전도및 유전체 상수를 갖는 간격 및 중첩 영역과 함께 데코린 물 코트에 의해 활성화 될 수 있음을 시사한다.

인공 비계에 의한 ECM의 동일한 레크리에이션은 불가능하므로, 생체 내와 생체 내 사이의 시너지 효과를 생성하는 지식은 트랜스럴 트 결과에 의해 활성화된 막다른 끝에 있는 것으로 보인다. 실리코 모델링에서는 둘 사이의 번역을 다시 활성화할 뿐만 아니라 ES와 관련된 알려지지 않은 프로세스를 특성화하는 데 중요한 이점을 추가합니다. 생체 내 관측과 생체 내 관측을 비교하면 표적 조직과 나머지 유기체 사이의 결합 강도에 대한 정보를 가져올 수 있지만 현재의 지식 한계를 발견하지는 못합니다. 알 수 없는 현재 지식과 무슨 일이 일어나는지에 따라 일어날 것으로 예상되는 것의 차이를 관찰하여 노출될 수 있습니다. 수학 모델링을 기반으로 하는 실리코 실험에서는 프로세스를 알려진 및 알려지지 않은 하위 프로세스로 분할할 수 있습니다. 이러한 방식으로, 모델에서 설명되지 않은 현상은 실리코 예측에서 시험관 내 및 생체 내 실험과 비교될 때 빛을 발하게 된다.

세포와 조직이 전기장에 의해 영향을받는 방법의 기본 메커니즘에 관한 가설을 형성하고 테스트하는 것은 별도로 테스트해야 하는 많은 수의 매개변수(52)에 의해 방해된다. 대표적인 실험 조건을 정의하려면, ES 프로세스는 하위프로세스(그림 1)에서분할되어야 하며 세포 거동에 영향을 미치는 지배적인 입력 신호를 식별해야 한다. 세포에 ES의 근본적인 물리적 효과를 나타내는 모델은 EF와 셀을 결합하는 도메인을 설명합니다 - 충전된입자(53)의. 세포에 외부 입자의 동작은 마이크로 환경에 따라 다르며 셀과 별도로 조사 할 수 있습니다. 셀에 대한 지배적인 입력 신호는 셀 응답에서 가장 큰 정도의 가변성을 유발하는 ES 장치 출력의 하위 집합입니다. 모든 지배적인 셀 입력 신호에서 변형을 생성할 수 있는 전체 실험 파라미터의 가장 작은 하위 집합을 사용하여 매개 변수 공간 치수 및 테스트 사례 수를 줄일 수 있다.

생물학적 ES 표적 모델의 입력은 ES가 세포에 미치는 물리적 효과를 설명하는 데 유용한 ES 장치에 의해 생성된 출력 신호의 하위 집합이어야 한다. 직접 결합을 가진 간단한 생물 반응기는 전해질 전기 화학 세포와 동일한 구조를 갖는다. 이들 모델은 기본(용액 저항을 고려), 보조(또한 faradic 반응에 대한 회계) 또는 고등(이온 확산을 고려) 전류 밀도 분포를 보여줍니다. 복잡성이 계산 비용으로 변환하므로 가장 간단한 모델은 매개 변수 공간 탐색에 가장 적합합니다. 재료 특성에 의해 동기를 부여 섬유 복합체의 시뮬레이션54 복잡한 마이크로 아키텍처의 결과로 대량 재료 특성에 초점을, 따라서 EF 노출의 로컬 효과를 설명 할 수 없습니다. ES에 의해 동기를 부여실리코 모델에 존재하는, 생물학적 샘플에 초점을 맞추고, 균일한 배지에 침지된 단일세포(55,56,57)또는 균질성 세포외공간(58)을가진 복합 조직일 수 있다. 전하 및 전류밀도(도 2)는ES 장치 모델과 생물학적 샘플 간의 인터페이스 신호또는 ES 장치의 상이한 구성요소 간에 작동할 수 있다. 제안된 FEM 기반 프로토콜은 도 2에 설명된 방정식을 사용하며 스캐폴드 종속 파라미터가 직접 결합 설정에 의해 생성된 EF와 는 별개로 이러한 두 신호를 조절하는 데 어떻게 사용될 수 있는지 연구하는 데 사용되었습니다. 결과 ES가 대상 세포에 미치는 영향을 조사할 때 스캐폴드 또는 ECM 전기 적 특성을 고려해야 한다는 스트레스가 있습니다.

Protocol

1. COMSOL에서 모델 구축

  1. COMSOL을 열고 빈 모델을 선택합니다.
  2. 매개 변수: 모델 빌더에서 전역 정의를마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 매개 변수를선택하고 표 1에따라 매개 변수를 추가합니다.
  3. 재료: 표 2에따라 속성이 있는 재질을 추가합니다.
    1. 전역 정의 아래의 모델 빌더에서 재질을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 빈 재질을 선택합니다.
    2. 재질 속성 추가: 새로 추가된 재질의 설정에서 기본 속성에 > 재질 속성을확장하고 상대 허용성을 선택하고'+'기호를 눌러 속성을 추가합니다. 전기 전도도에대한 단계를 반복합니다.
    3. 재질 내용에서 표 2에따라 현재 재료 특성을 채우면 됩니다.
  4. 구성 요소 정의: 상단 리본의 홈 탭에서 구성 요소 추가를 클릭하고 3D를선택합니다. 새 구성 요소 노드가 모델 빌더에나타납니다.
  5. 형상: 모델 빌더에서 지오메트리를마우스 오른쪽 단추로 클릭하고, 왼쪽 클릭 삽입을클릭하고, 전체 모델을 두 번 클릭하고 적절한 시퀀스(SC/SNC/RC/RNC/RNCd)를 선택합니다.
  6. 또는 하위 단계 다음에 처음부터 형상을 빌드합니다.
    1. 모델 빌더에서현재 구성 요소 노드 아래에 형상을 클릭합니다. 동일한 형상 노드는 다음 하위 단계에서 참조됩니다. 설정 창에서 길이 단위를 nm로 변경하고 "단위를 변경할 때 값 의 배율 조정"을 선택하지 않았는지 확인합니다.
    2. 스캐폴드의 기하학
      1. 모델 빌더에서 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 블록을 선택합니다.
      2. 설정 탭에서 레이블 "스캐폴드 범위"를 입력합니다.
      3. 크기와 모양을 확장하고 폭, 깊이 및 높이에 대해 "Ws", "Ls", "Hs"를 입력합니다.
      4. 위치를 확장하고 베이스를 중심으로 변경합니다.
      5. 결과 엔터티 의 선택을확장하고 새 엔터티를 선택하고 "스캐폴드 선택"을 추가합니다.
    3. 주변 물질의 범위: 모델 빌더에서 지오메트리아래에서 스캐폴드 범위를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 중복을선택하고 설정 탭을 편집합니다.
      1. 레이블을 "미디어 범위"로 변경합니다.
      2. 크기 및Pe섹션의 각 상자에 "med_ratio *"를 추가하면 기존 매개 변수 앞에 "med_ratio*"를 추가합니다.
      3. 결과 엔터티선택에서새 선택 항목을 "미디어 선택"으로 추가합니다.
    4. 섬유의 형상(SC 건너뛰기 1.6.6)
      1. 코어(RC 건너뛰기 1.6.4.2)
        1. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 원통을선택하고 설정 탭을 다음과 같이 편집합니다.
        2. 레이블을 "코어"로 변경합니다.
        3. 크기와 모양을 확장하고 반경 및 높이에 대해 "Rc"와 "Lf"를 입력합니다.
        4. 위치를 확장하고 x 및 y에 대해 "초과*Ws/2"와 "-Lf/2"를 입력합니다.
        5. 축을 확장하고 축 유형을 y축으로 변경합니다.
        6. 결과 엔터티 의 선택을 확장하고 "핵심 선택"을 추가합니다.
      2. 코트(SNC 건너뛰기 1.6.5)
        1. 슬래브 (RC 또는 RNC 1.6.4.2.2로 건너 뛰기; RNCd는 1.6.4.2.3으로 건너뛰기)
          1. 형상 아래의 모델 빌더에서 스캐폴드 범위를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 중복을선택합니다. 형상 시퀀스의 코어 바로 후에 복제(스캐폴드 익스텐트 1)가 있는지 확인합니다.
          2. 설정 탭에서 레이블을 "코트"로 변경합니다.
          3. 설정 탭에서 결과 엔터티 의 선택을 확장하고 "섬유 선택"을 만듭니다.
          4. 1.6.5로 건너뜁니다.
        2. 균질 성
          1. 모델 빌더오른쪽 에서 형상을클릭하고 실린더를 선택하고 설정 탭을 다음과 같이 편집합니다.
          2. 라벨을 "코트"로 변경합니다.
          3. 크기와 모양을 확장하고 반경과 높이에 대해 "Rf"와 "Lf"를 입력합니다.
          4. 위치를 확장하고 x 및 y에 대해 "초과*Ws/2"와 "-Lf/2"를 입력합니다.
          5. 축을 확장하고 축 유형을 y축으로 변경합니다(RC 건너뛰기는 1.6.4.2.2.7로).
          6. 레이어를확장하고 두께에 대해 "Rf-Rc"를 채우고 "측면에 레이어"만 둡니다.
          7. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "코트 선택" 또는 RC의 경우 "섬유 선택"(RC 건너뛰기 1.6.5)을 추가합니다.
          8. 모델 빌더에서 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 엔터티 삭제를 선택합니다.
          9. 설정 탭에서 기하학적 항목 레벨을 도메인으로 변경하고 선택을 위한 코트 선택을 선택합니다.
          10. 선택 상자(계층화된 실린더의 코어)에서 도메인 3을 제외한 모든 도메인을 제거합니다.
          11. 결과 엔터티 의 선택을 확장하고 코트 선택을 선택합니다.
          12. 1.6.5로 건너뜁니다.
        3. 두 가지 유형의 주기적인 배열
          1. 모델 빌더에서 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 실린더를 선택합니다. 새로 만든 요소를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 중복을선택합니다. 설정 탭을 다음과 같이 편집합니다.
            1. 라벨을 "코트 1"/ "코트 2"로 설정합니다.
            2. 반경을 Rf로 설정합니다.
            3. 높이를 "D*prop"/"D*(1-소품)로 설정합니다.
            4. 위치를 확장하고 x와 "-Lf/2"/"-Lf/2+D*prop"에 대해 "초과*Ws/2"를 y로 입력합니다.
            5. 축을 확장하고 축 유형을 y축으로 변경합니다.
            6. 레이어 섹션을 확장하고 "Rf-Rc"를 입력합니다. "측면에 있는 레이어" 상자만 선택되어 있는지 확인합니다.
            7. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "코트 1 선택"/ "코트 2 선택"을 만듭니다.
          2. 모델 빌더에서 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 엔터티 삭제를 선택합니다.
            1. 설정 탭에서 기하학적 진입 레벨을 도메인으로 변경하고 그래픽 창에서 실린더 2(cyl2) 및 실린더 3(cyl3)을 선택합니다.
            2. 선택 상자(계층화된 실린더의 핵심)에서 도메인 3을 제외한 모든 도메인을 제거합니다.
            3. 결과 엔터티 의 선택을 확장하고 코트 선택을만듭니다.
          3. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 변환을 확장하고 배열을 선택합니다. 설정 탭을 다음과 같이 편집합니다.
            1. 입력 개체에 대해 "코트 선택"을 선택합니다.
            2. 배열 유형을 선형으로 설정합니다.
            3. 크기를 "Lf/D"로 설정합니다.
            4. y 축의 변위를 "D"로 설정합니다.
    5. 지향 섬유 어레이의 형상
      1. 코어 어레이(RC 건너뛰기 1.6.5.2)
        1. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 변환을 확장하고 회전을 선택합니다.
          1. 설정 탭에서 입력 개체 스위치를 켜고 드롭다운 목록에서 코어 선택을 선택합니다. 입력 개체 보관 상자가 선택되지 않았는지 확인합니다.
          2. 회전 각도를 확장하고 회전을 위한 "테타"를 채웁니다.
          3. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "섬유 선택"을 만듭니다.
        2. 모델 빌더오른쪽 클릭 형상,변환 을 확장하고 배열을 선택합니다.
          1. 레이블을 "코어 어레이"로 변경합니다.
          2. 입력 개체의 드롭다운 목록에서 코어 선택을 선택합니다.
          3. 크기를확장하고 배열 유형을 선형으로 변경하고 크기에 대해 "n_1*(theta<=45) +n_2*(theta>45)"를 입력합니다.
          4. 변위를 확장하고 "2 * tes * Rc * 코스 (테타)", "2 * tes * Rc * 죄 (테타)"를 입력합니다.
          5. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "섬유 선택"을 선택합니다.
      2. 코트 어레이(SNC 건너뛰기 1.6.5.3)
        1. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 변환을 확장하고 회전을 선택합니다.
          1. 설정 탭에서 입력 개체 스위치를 켜고 드롭다운 목록에서 코트 선택을 선택합니다. "입력 개체 상자 유지"를 선택하지 않았는지 확인합니다.
          2. 회전 각도를 확장하고 회전을 위한 "테타"를 채웁니다.
          3. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "섬유 선택"을 선택합니다.
        2. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 변환을 확장하고 배열을 선택합니다.
          1. 레이블을 "코트 어레이"로 변경합니다.
          2. 입력 개체의 드롭다운 목록에서 코트 선택 항목을 선택합니다.
          3. 크기를확장하고 배열 유형을 선형으로 변경하고 크기에 대해 "n_1*(theta<=45) +n_2*(theta>45)"를 입력합니다.
          4. 변위를 확장하고 "2 * tes * Rc * 코스 (테타)", "2 * tes * Rc * 죄 (테타)"를 입력합니다.
          5. 결과 엔터티의 선택을 확장하고 "섬유 선택"을 선택합니다.
      3. 컷 스캐폴드
        1. 섬유 통합: 모델 빌더 오른쪽 단추로 지오메트리를클릭하고 부울및 파티션을 확장하고 연합을 선택합니다.
          1. 라벨을 "섬유"로 변경합니다.
          2. 입력 개체 스위치를 켜고 드롭다운 목록에서 섬유 선택을 선택합니다.
          3. "입력 개체 유지" 상자가 선택되지 않았는지 확인합니다.
          4. "내부 경계 유지"가 확인되었는지 확인합니다.
          5. 결과 엔터티 의 선택을 확장하고 드롭다운 목록에서 스캐폴드 선택을 선택합니다.
        2. 절단 수행: 모델 빌더 오른쪽 클릭 형상, 부울 및 파티션을 확장하고 교차를선택합니다.
          1. 레이블을 "스캐폴드"로 변경합니다.
          2. 입력 개체 스위치를 켜고 드롭다운 목록에서 스캐폴드 선택을 선택합니다.
          3. "입력 개체 유지" 상자가 선택되지 않았는지 확인합니다.
          4. "내부 경계 유지"가 확인되었는지 확인합니다.
    6. 앙상블 지오메트리
      1. 주변 물질 형상을 정의합니다.
        1. 모델 빌더에서 형상을마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 부울및 파티션을 확장하고 차이를선택합니다. 설정 탭을 계속합니다.
        2. 드롭다운 목록을 추가하려면 개체에서 미디어 선택을 선택합니다.
        3. 드롭다운 목록을 빼려면 오브젝트에서 스캐폴드 선택을선택합니다.
        4. "입력 개체 유지" 및 "내부 경계 유지" 상자가 모두 선택되어 있는지 확인합니다.
      2. 미디어 범위 상자를 삭제합니다.
        1. 모델 빌더에서 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 엔터티 삭제를 선택합니다. 설정 탭을 계속합니다.
        2. 기하학적 엔트리 레벨 드롭다운 목록에서 도메인을 선택합니다.
        3. 선택 삭제 목록에서 미디어 선택 선택을 선택합니다.
        4. 선택 상자에서 "dif1"을 제거합니다.
    7. 지오메트리 빌드
      1. 지오메트리 노드에서 누적 선택 노드가 양식 조합이 아닌 양식 어셈블리가 되기전에 마지막 요소가 있는지 확인합니다. 필요한 경우 양식 어셈블리를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 설정을 탭에서 "조합 형성"으로 변경합니다.
      2. 모델 빌더에서 형상을 클릭하고 모든 빌드를선택합니다.
  7. 자료
    1. 현재 구성 요소 노드 아래의 모델 빌더에서 재질을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 재질 링크를선택합니다.
    2. 반복 섹션은 복잡성 수준에 따라 많은 재료가 고려되는 횟수의 5배입니다.
    3. 주변 물질, 코트, 코어 : 다음 순서로 각 구성 요소에 대한 재료를 연결합니다.
    4. 설정 탭에서 선택 드롭다운 목록에서 미디어/스캐폴드(SC, SNC, RC)/코트/코어 선택을 선택합니다.
    5. 링크 설정을 확장하고 드롭다운 목록에서 적절한 재질을 선택합니다.
  8. 메시
    1. 모델 빌더에서현재 구성 요소 아래에 있는 메시 노드를 클릭합니다.
    2. 설정 탭에서 요소 크기 드롭다운 목록에서 노멀을 선택하고 왼쪽을 클릭하여 모든 것을 빌드합니다.
  9. 물리학: 모델 빌더에서왼쪽 클릭 전류 구성 요소를 클릭하고 물리 추가를선택하고 물리 추가 탭에서 AC/DC 모듈을 확장하고, 전류(ec) 모듈을 선택하고 구성 요소에 추가를 클릭합니다.
    1. 경계 조건: 그래픽 탭에서 xy 뷰를 선택합니다.
      1. 접지: 모델 빌더에서전류 노드를 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭하고 접지를 선택합니다.
      2. 경계 선택 영역의 선택 스위치가 활성 상태이고 Xz 평면과 평행한 가장 높은 주변 물질 면을 클릭하여 경계 선택 상자에 경계 5를 추가했는지 확인합니다.
      3. 터미널: 모델 빌더에서전류 노드를 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭하고 터미널을 선택합니다.
      4. 경계 선택 영역의 선택 스위치가 활성 상태이고 Xz 평면과 평행한 가장 낮은 주변 물질 면을 클릭하여 경계 선택 상자에 경계 2를 추가해야 합니다.
      5. 터미널 섹션을 확장하고 터미널 유형 드롭다운 목록에서 전압을 선택합니다. 전압V0을 입력합니다.
    2. 필요한 경우 복잡성 추가: 현재 구성 요소를 저장하고 1.4단계로 돌아가 다른 복잡성 경로(SC/SNC/RC/RNC/RNCd)를 따릅니다.

2. 시뮬레이션 수행

  1. 어댑티브 메시 세련미
    1. 모델 빌더에서모델 루트 노드를 클릭하고 스터디 추가 탭을 열고 고정 된 스터디를 선택하고 학습 추가 버튼을 마우스 오른쪽 단추를 클릭합니다.
    2. 각 생성된 구성 요소에 대한 학습 단계를 만듭니다: 스터디 노드에서 오른쪽 클릭 단계1: 고정 학습 및 중복선택 .
    3. 각 스터디 단계에 대해 해당 구성 요소의 세부 정보로 설정 탭을 수정합니다.
      1. 물리 및 변수 선택확장; 열에 대한 해결에서 현재 구성 요소만 체크 아웃합니다.
      2. 스터디 확장 영역을 확장하고 적응형 메시 개선 란을 확인합니다.
      3. 형상의 적응 옆에 있는 드롭다운 목록에서 현재 구성 요소의 형상을 선택합니다.
    4. 모델 빌더에서 오른쪽 스터디 1을 클릭하고 계산을 선택합니다. 이렇게 하면 현재 방향 각도가 있는 모든 구성 요소의 형상에 맞게 조정된 메쉬가 생성됩니다.
  2. 방향 각도를 설정하고 고정 된 스터디를 수행합니다.
    1. 모델 빌더에서 전역 정의에서 매개 변수를 클릭하고 매개 변수 를 시뮬레이션에 원하는 섬유 방향 각도로 변경합니다.
    2. 각 구성 요소에 대해 Model Builder에서 구성 요소의 노드를 확장하고 형상을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 모든 빌드를 선택합니다.
    3. 모델 빌더에서적응 형 메시 구체화 스터디를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 계산을 선택합니다.
    4. 모델 빌더 왼쪽에서 모델 루트 노드를 클릭하고 스터디 추가 탭을 열고, 고정 된 스터디를 선택하고 오른쪽 클릭 스터디 추가 버튼을 클릭합니다.
    5. 모델 빌더에서새로 추가된 스터디에서 왼쪽 1단계를클릭하고 메시 선택을 확장하고 각 구성 요소에 대해 적응 메시 개선 스터디에서 생성된 메시를 선택합니다.
    6. 컴퓨팅 버튼을 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭합니다.
  3. 방향 각도, 입력 신호를 설정하고 시간 종속 스터디를 수행합니다.
    1. 모델 빌더에서 전역 정의에서 매개 변수를 클릭하고 매개 변수 를 시뮬레이션에 원하는 섬유 방향 각도로 변경합니다.
    2. 모델 빌더에서모델 루트 노드를 클릭하고 스터디 추가 탭을 엽니다. 시간 종속 학습을선택하고 학습 추가 버튼을 클릭하고 설정 탭을 다음과 같이 편집합니다.
      1. 시간을 "범위(0, (2*pi/오메가)/39,2*파이/오메가)로 설정합니다.
      2. 물리 및 변수 선택확장; 시뮬레이션 구성 요소 "해결" 확인란만 선택합니다.
      3. 메시 선택을 확장하고 시뮬레이션 구성 요소에 대한 메시를 선택합니다. 다른 구성 요소의 메시를 메시 없음으로변경합니다.
      4. 스터디 확장 확장을 확장하고 적응 형 메쉬 구체화 상자를 확인합니다. 드롭다운 목록에서 시뮬레이션 구성 요소의 형상을 선택합니다.
    3. 시간 종속 경계 조건을 정의합니다.
      1. 현재 구성 요소 노드에서 정의를 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭하고 함수 에서 파형을 선택합니다.
      2. 설정 탭에서 함수 이름을 "입력"으로 변경합니다.
      3. 매개 변수를확장, 신에 유형을설정, 각 주파수 "오메가", V0에 진폭.
      4. 시뮬레이션 구성 요소의 경우 전류 노드에서 단자 기를 선택하고 전압을 "입력(t[t[1/s])으로 변경합니다.
    4. 컴퓨팅 버튼을 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭합니다.

3. 분석

  1. 충전 밀도
    1. 모델 빌더오른쪽 클릭 결과 노드에서 3D 플롯 그룹을 선택하고 설정을편집합니다.
      1. 레이블을 "충전 밀도"로 변경합니다.
      2. 데이터를 확장하고 데이터 집합 드롭다운 목록에서 파라메트릭 스터디 데이터 집합을 선택합니다.
      3. 색상 범례를 확장하고 "범례 표시"와 "최대 값 표시"를 확인합니다.
    2. 모델 빌더의 결과 노드 에서 충전 밀도를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 볼륨을 선택합니다. 설정 탭을 편집합니다.
      1. 데이터를 확장하고 데이터 집합 드롭다운 목록에서 "상위에서"를 선택합니다.
      2. 식을 확장하고 표현식 상자의 "ec.rhoq"를 입력합니다.
      3. 범위를 확장하고 수동 색상 범위 상자를 확인합니다.
        1. 최소 값을 "-0.03"으로 설정하고 최대값은 "0.03"으로 설정합니다.
      4. 색칠 과 스타일을확장, 색상 테이블에 색을 설정, 웨이브색상 테이블, 색상 전설 상자를 확인, Symmetrize 색상 범위를확인합니다.
      5. 모델 빌더에서 볼륨을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 필터를선택합니다.
        1. 설정 탭에서 포함을 위한 논리적 표현식에서 "abs(ec.rhoq) >0.012"를 입력합니다.
    3. 플롯 버튼을 클릭하면 그래픽 창에서 결과를 시각화합니다.
  2. 전류 밀도
    1. 모델 빌더에서 결과 노드를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 3D 플롯 그룹을 선택하고 설정 탭을 편집합니다.
      1. 레이블을 "현재 밀도"로 변경합니다.
      2. 데이터를 확장하고 데이터 집합 드롭다운 목록에서 파라메트릭 스터디 데이터 집합을 선택합니다.
      3. 색상 전설을확장하고 " 범례 표시"와 "최대 값 표시"를 확인합니다.
    2. 모델 빌더의 결과 노드 에서 현재 밀도를 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 화살표 볼륨을 선택합니다. 설정 탭을 편집합니다.
      1. 데이터를 확장하고 데이터 집합 드롭다운 목록에서 "상위에서"를 선택합니다.
      2. 식을 확장하고 "ec"를 입력합니다. Jx", "ec. Jy", "ec. X, y 및 z 구성 요소에 대한 표현식 상자의 Jz".
      3. 화살표 위치를 확장하고 모든 좌표 수의 경우 20개를 채웁니다.
      4. 색칠 및 스타일을확장하고 화살표 길이를 정규화로 설정하고 화살표 베이스를 중심으로 설정하고 배율 계수를 확인하고 85로 설정합니다.
      5. 모델 빌더에서 화살표 볼륨을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 색상 식을 선택합니다.
        1. 설정 탭에서 식 상자의 "ec.normJ"를 입력합니다.
        2. 색칠 및 스타일을확장하고 색상 테이블을 트래픽으로 설정하고 색상 범례및 역색 테이블을확인합니다.
    3. 플롯 버튼을 클릭하여 그래픽 창에서 결과를 시각화합니다.

Representative Results

제안된 모델은 병렬 섬유가 있는 복합 매트의 특징을 설명하고, 전도성 물질에 침지되고 외부에서 생성된 전기 전위 그라데이션에 노출됩니다. 시뮬레이션은 스캐폴드의 상이한 구성 요소를 차지하는 것이 마이크로스케일에서 중요하다는 것을 보여주고, EF에 대한 섬유의 정렬 각도(입력 신호)의 변화가 섬유 부근에서 전류 및 전하 밀도(출력 신호)의 가변성을 생성할 수 있는 방법을 탐구한다.

5가지 기하학적 복잡성 단계가 제시되며, 각각 시뮬레이션 결과에 영향을 미칩니다: 부드러운 전도성 슬래브(SC), 비전도성 임베디드 섬유(SNC), 거친 전도성 복합재료(RC), 비전도성 임베디드 섬유(RNC)가 있는 거친 복합체, 비전도성 임베디드 섬유를 사용하는 거친 복합재, 비전도성 임베디드 섬유를 사용하는 거친 복합재 및 2가지 유형의 주기적인 코팅(RNCd)(그림 3). 프로토콜의 섹션 1.5는 프로젝트에서 형상을 가져오는 단계를 표시하고 섹션 1.6에서는 단계적으로 해당 단계를 빌드하는 방법을 보여 주습니다. 처음 두 모델은 표면 형태를 고려하지 않습니다. SC 및 RC는 섬유 코어 유전체 특성을 고려하지 않습니다. RNC는 나노섬유성 인공 비계에 대한 제안된 모델이며 RNCd는 ECM 세그먼트에 대한 제안된 모델입니다.

ES 장치 형상을 마이크로 환경을 나타내는 모델 단위 부피로 줄임으로써 계산 비용을 최소화했습니다. ES 장치와 스캐폴드의 너비와 길이는 몇 센티미터의 순서로 쉽게 될 수 있지만, 함유 섬유의 직경은 일반적으로 미크로른보다 낮습니다. 여기서, 우리는 섬유 직경에 필적하는 스캐폴드 컷을 사용하여 종횡비에 의해 유도된 전산 비용을 줄이고 전기 마이크로 환경에 대한 스캐폴드의 섬유성질의 효과를 강조한다. 나머지 ES 장치는 전기장의 크기에 대한 대략적인 근사치가 100 V/m, 자주 보고된 자극 파라미터가 되도록 선택된 전기 잠재적 경계 조건으로 대체된다. 또한 그림 3에 제시된 시뮬레이션에 사용되는 것과 같이 5개의 병렬 섬유를 가진 단위 부피는 전체 평면 섬유 매트를 대표하는 것으로 가정됩니다. 섬유의 세 가지 유형은 1D 배열로 구별 될 수있다 : 내부 중앙 (비계의 세로 대칭 평면이 반으로 분할), 내부 일시적 (다른 섬유에 둘러싸여 있지만 비대칭 측면으로 둘러싸인 측면 표면), 외부 (비대칭 측면) 5개는 정의된 세 가지 유형을 모두 포함시키기 위해 필요한 최소 섬유 수입니다.

모델 메쉬 요소 크기는 시뮬레이션 결과에 영향을 미치고 중요한 효과를 노출하지 못하기 때문에 특별한 주의가 필요합니다(그림 4). 이것은 유한 요소 방법의 일반적인 규칙과 나이퀴스트 섀넌 샘플링 정리의 의미입니다. 필수 시뮬레이션 신호가 공간에서 변동할수록 메시 요소가 작을수록 현상을 충성도 높은 표현을 생성해야 합니다. 반면에 요소가 작을수록 총 모델 구성 요소 수와 계산 비용이 증가합니다. 섹션 2.1에 설정된 적응형 메시 구체화는 이 작업이 중요한 변화를 생성하는 위치와 한 요소 크기만 줄임으로써 상대 목표의 균형을 맞추는 좋은 방법입니다.

너무 단순한 모델은 중요한 효과를 제시하지 못할 수 있습니다(그림5,6). 시뮬레이션에 따르면 표면 형태 및 스캐폴드 구성 요소 의 전기 적 특성을 고려하면 전기 마이크로 환경 예측에 중복되지 않습니다. 표면 형태는 고정 EF(SC 및 SNC와 RC, RNC 및 RNCd 비교)에 직접적인 영향을 미치지만 RC와 RNC 예측 간의 비교는 비전도성 섬유 코어가 이 효과를 증폭시킨다는 것을 보여줍니다. 나노섬유스 비계에 셀룰러 전기 마이크로환경을 모델링하는 관점에서 SC, SNC 및 RC 모델은 따라서 최적이 아닙니다. 그러나 서로 다른 단계 간의 비교가 특정 효과를 초래하는 기능을 나타내는 데 도움이 되기 때문에 복잡성을 점진적으로 추가하는 것이 좋습니다.

모델 복잡성은 EF에 대한 섬유 정렬을 통해 전류 및 전하 밀도 변화에 영향을 미칩니다. 제안된 프로토콜은 효과를 강조하는 데 도움이됩니다(그림5,6). SC 모델은 전기 전위 그라데이션에 대한 정렬이 변경될 때 제안된 메트릭의 변동을 나타내지 않지만, RNC 모델 시뮬레이션은 EF에 정렬된 섬유와 섬유 수직이 있는 매트 유닛과 섬유수직(그림 7)을예측합니다. 비전도성 코어가 전류 흐름에 방해가 되면 주기적인 댐을 형성하여 고전하 밀도와 낮은 전하 밀도의 교대로 이어지는 영역을 형성합니다.

동적 ES 정권은 시간 종속 연구를 통해 시뮬레이션할 수 있습니다. 보충 파일의 비디오는 전체 인공 스캐폴드 모델(RNC)의 부비동 성 입력 전압에 대한 예측을 보여 주며, 전기 전위 그라데이션에 평행하거나 수직으로 섬유가 있습니다. EF 크기가 감소함에 따라 스캐폴드에서 충전이 해제될 때 EF에 수직인 섬유를 따라 작은 전류가 나타납니다. 이것은 외부 EF가 있는 동안뿐만 아니라 연결이 끊어진 직후에 자극이 발생할 수 있음을 보여줍니다 - 비디오에 대한 보충 파일 참조.

Figure 1
그림 1: 모델링의 계층적 블록 다이어그램 - 생체 내 및 실리코 모델과 모델링의 장점과 한계. 블록 색상은 동일한 계층 수준에서 블록을 표시합니다. 낮은 랭크 블록은 더 높은 순위 블록에 포함됩니다. 블록 스트로크 색상 마크는 블록을 특정 유형의 모델에 포함 할 수 있습니다 - 다른 시스템 블록과 결합하면 체외 모델의 구성 요소가 아니기 때문에 스트로크에 노란색이 없습니다. 총알은 밸브처럼 작동하며 블록의 제어 가능성을 의미합니다. 밸브가 켜지면 신호가 스트로크에 밸브의 색상이 있는 하위 하위 시스템의 모든 화살표 경로를 통과할 수 있습니다. 다이어그램의 해석: ES 공정은 자극 장치 및 생물학적 표적으로 구성되며, 각각 생체 또는 체외에서 분리할 수 없는 여러 상호 연결된 결정적 또는 스토세스 하위 공정을 가지므로 빨간색 또는 노란색 판막이 없습니다. 스토카스틱 공정은 또한 시뮬레이션 장치와 생물학적 샘플 사이의 인터페이스에 모두 자극될 때 개입합니다. 시험관 내 모델은 관심 있는 시스템(즉, 피부 세그먼트)을 유기체의 나머지 부분에서 분리합니다. 따라서, 다른 자연의 관면 과정에 의해 토핑 관심 시스템의 본질적인 과정을 관찰 할 수있다. 그러나, 관련된 다른 본질적인 프로세스는 자극되고 별도로 확인할 수 없습니다. 실리코 모델은 알려진 구성 요소에 대한 파라메트릭입니다 - 그들의 행동은 특정 형상의 것으로 예상된다 - 그리고 알 수없는 비 파라메트릭 - 특정 추정에 신빙성을 부여하는 기계론적 이유가 없기 때문에. 실리코의 모든 구성 요소는 별도로 또는 다른 조합으로 시뮬레이션할 수 있으므로 다양한 가설을 묘사할 수 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 2
그림 2: (A) 쿨롬의 법칙 (B) 전기 전위 필드 및 이동 식 프로브 충전 (C) 전류 (D) 전하 밀도 (E) 전류 밀도 (F) 연속성 (G) 충전 보존법의 방정식. (A) 전기적으로 충전된 고정 입자 Q 및 Q는 쿨롬의 힘을 통해 정전기로 상호 Equation 1 작용한다. (B1) 각 충전된 입자 Q는 공간의 모든 위치에서 전기 전위라고 불리는 스칼라 필드를 Equation 2 Equation 3 생성합니다. 다른 충전된 입자 Q를 위치에서 이동하는 데 필요한 최대 작업은 Equation 4 충전 q와 Q가 위치에서 생성된 전기 잠재력 사이의 제품입니다. Equation 4 여러 입자에 의해 생성된 전기 전위 필드는 각 개별 입자에 의해 생성된 필드의 합입니다. (B2) 고정 된 발전기 입자 q 및 Q가있는 고정 필드는 Equation 5 양전하 q p가있는 프로브 입자에 따라작동합니다. 이에 대한 응답으로 qp는 위치의 전기 전위를 최소화하기 위해 움직입니다. qp의움직임을 설명하기 위해, 하나는 전기 전위 필드에서 파생 및 전기 장을 파생 할 수 있습니다 Equation 5 Equation 6 : Equation 7 . (C) 고정된 전기장에서 균일하게 방출되는 여러 이동양 하전 프로브 입자가 조직된 동작을 따릅니다. 모든 입자를 추적하지 않고 전하 구성을 추적하기 위해, 하나는 모든 순간에 지정할 수 있습니다: (D) 입자에 의해 점유되는 방법, 각 무한한 부피에 충전 밀도할당, Equation 8 가우스의 법칙에 따라, (E) 입자가 인접한 무한볼륨 사이의 경계 표면을 통과하는 방법, Equation 9 Ohm의 법칙에 따라 각 경계에 전류 밀도를 할당. (F) 균일하지 않은 입자 변위가 특정 부피의 입자의 축적 또는 손실로 이어지기 때문에 전하 및 전류 밀도는 연속성 방정식에 따라 공동으로 진화한다. (G) 격리된 시스템 내에서, 충전 보존법이 우선하며 충전된 입자의 유입이나 유출이 없습니다. 사용 된 표기서:- q, Q,q p 충전 및 충전 된 입자의 이름; Equation 10 - 위치 벡터의 유클리디아 규범; k - 쿨롬의 상수; Equation 11 - 그라데이션 연산자,ε - 매체의 절대 허용도; σ - 매체의 전도도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 3
그림 3: 섬유질 매트에 대한 5가지 복잡성 수준. SC- 전도성 임베디드 섬유, 가장 간단한 모델로 매끄럽게, 표면 형태 또는 성분성분의 상이한 특성을 고려하지 않음; SNC- 비전도성 임베디드 섬유로 부드럽습니다. RC- 전도성 임베디드 섬유를 가진 거친, 표면 형태학을 차지하지만 다른 구성 요소 특성에 대한; RNC- 비 전도성 임베디드 섬유, 나노 섬유 인공 비계의 전체 제안 모델 거친; RNCd- 두 개의 서로 다른 재료로 코팅 비 전도성 임베디드 섬유거친, 콜라겐 섬유시트에 대한 전체 제안 모델. 사용 된 길이 단위 : 나노 미터. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 4
도 4: 시뮬레이션 에 따른 적응 형 메시 정제 및 결과 전하 밀도의 예 결과. (왼쪽) 추가 거친 테트라헤드랄 요소와 함께 자동으로 생성된 메시; (오른쪽) 초기 메쉬 적응 고정 연구 하는 동안 정제; 시뮬레이션된 신호가 갑작스러운 공간 변경 이있는 영역에서 정확한 결과를 위해서는 더 작은 요소가 필요합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 5
그림 5: 충분한 복잡성을 고려하면 주변 세포 배양 매체에서 전기 전위 그라데이션에 대한 섬유 정렬 각도가 EF 강도에 영향을 미칩니다. SC, SNC, RC, RNC 및 RNCd는 도 3에 제시된 섬유질 매트 모델에 대한 다양한 수준의 복잡성이다. 수직 축은 전기 전위 그라데이션에 섬유의 정렬 각도를 표시합니다. 추상 전극 특징 - 전기 전위가 높고 전기 전위가 낮은 상단면을 가진 바닥면. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 6
그림 6: 충분한 복잡성을 고려하면 전기 전위 그라데이션에 대한 섬유 정렬 각도가 주변 세포 배양 매체의 공간 전하 밀도에 영향을 미칩니다. SC, SNC, RC, RNC 및 RNCd는 도 3에 제시된 섬유질 매트 모델에 대한 다양한 수준의 복잡성이다. 수직 축은 전기 전위 그라데이션에 섬유의 정렬 각도를 표시합니다. 추상 전극 특징- 전기 전위가 높고 전기 전위가 낮은상단면을 가진 바닥면. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 7
도 7: 전하 움직임은 EF에 비해 스캐폴드 섬유 정렬에 의해 영향을 받습니다. 두 패널 모두 꾸준한 상태 RNC 모델 예측을 보여 줍니다. 왼쪽에 섬유는 EF에 평행, 오른쪽에 있는 동안 그들은 수직. 빨간색에서 파란색색 볼륨에 빨간색은 충전 밀도를 표시하고 화살표 볼륨은 현재 밀도 방향을 표시합니다. 화살표의 색상은 현재 밀도 표준에 해당합니다.

이름 식 묘사
Ws 10*Rc*med_ratio 스캐폴드 폭
Ls 10*Rc*med_ratio 스캐폴드 길이
Hs 2*Rf 스캐폴드 높이
med_ratio 1.5 비계 세포 배양 배지에서 스캐폴드
Rc 278.5[nm] 섬유 코어 반지름
r 1.5 섬유 코어 대 코트 비율
Rf Rc*r 코트 반경이 있는 섬유질
테타 90[deg] 섬유 방향 각도
Lf 1.3*(Ls*코스(테타)+Ws*죄(테타)) 섬유 길이
오 셨 1 파이버 간 거리대비 파이버 코어 반지름 비율
n_1 2 *(수정((2*cos(테타)-Rf)/(2*tes*Rc))+3)**(코스(테타)=0)+1*(코스(테타)=0) 테타<=45의 경우 최대 섬유 수
n_2 2 *(수정(Ls/(2*죄(테타)-Rf)/(2*tes*Rc))+3)**(죄(테타)=0)+1*(신(테타)==0) 테타 >45의 경우 섬유의 최대 수
과잉 1.2+0.3*복근(죄(2*세타)) 스캐폴드에서 첫 번째 섬유 상대 오프셋
D Lf/5 코트 주기
소품 0.46 주기D에 비해 첫 번째 코트의 길이
E 100[mV/mm] 전기장 크기
V0 E*Ls*med_ratio 단자 전압
오메가 500[Hz] 시간 종속 스터디 전압 주파수
p_sigma 0.5 두 번째 코팅 상대 전도도
p_eps 1.5 두 번째 코팅 상대 유전체 상수

표 1: 시뮬레이션에 사용되는 매개 변수

문화 미디어 페도트:PSS 1 페도트:PSS 2 콜라겐 하이드레이션 1 콜라겐 하이드레이션 2 실크 섬유증 콜라겐 드라이
전기 전도도(S/m) 1.7014 1.00E-01 p_sigma * 0.1 2.00E-05 p_sigma * 2e-5 1.00E-08 2.50E-08
상대적 허용성 80.1 2.2 p_eps * 2.2 9.89 p_eps * 9.89 7.81E+00 4.97

표 2: 시뮬레이션에 사용되는 재료 특성

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Discussion

제안된 프로토콜은 자연 및 인공 비계를 위한 균일한 모델링 솔루션을 제안하고 그러한 물질에 시드된 세포에 대한 EF의 효과를 검사할 때 섬유질 비계의 나노 구조를 고려할 필요성을 강조합니다. EF 강도에 대한 거친 근사치(전극 전극 간의 거리로 나눈 전극 전위차)가 100mV/mm의 필드 강도를 기대할 수 있지만, 시뮬레이션은 매트의 다른 영역에서 고정 된 필드 강도를 최대 30 % 더 높게 예측합니다(그림5). 이 결과는 세포 죽음이 너무 강한 EFs에 기인할 수 있기 때문에 ES 실험 디자인 및 데이터 해석에 주의해야 합니다. 전기 미세 환경을 노출하면 ES와 세포 개발 간의 직접적인 상관 관계가 가능합니다. 몇몇 연구는 사용된 비계33,43,59의상세한 형태 분석을 제시하지만, 재료와 EF의 구조, 전기적 특성 사이의 상호 작용을 조사하지 않는다. 이 프로토콜은 섬유 반경, 코팅 층 두께, 섬유 사이의 거리 및 부품 재료의 전기적 특성 과 같은 파라미터가 1.2 및 1.3 단계에서 전역 정의를 변경하여 각 실험에 따라 수정될 수 있기 때문에 이 링크를 활성화할 수 있다. 따라서 정적 및 동적 ES 체제모두에 대해 사용자 정의 된 3D 공간적으로 해결 된 충전 및 전류 밀도 예측을 할 수 있습니다.

스캐폴드 설계 최적화는 광범위한 파라미터 범위 탐색을 통해 RNC 및 RNCd 모델을 통해 타겟팅할 수 있으며 제안된 형태또는 일부를 확장할 수 있습니다. 또는, 다른 스캐폴드 구성은 배열 유형을 선형에서 3차원으로 변경하고 섹션 1.6.2에서 스캐폴드 형상을 조정하여 제안된 프로토콜로 조사할 수 있다. 그러나 비계 최적화는 객관적인 없이는 수행할 수 없습니다. 조직 공학 목적을 위해 주요 초점은 세포 운명이지만, 신뢰할 수있는 제어가 원하는 경우 주요 결정 요인이 무엇인지에 대한 명확한 그림은 필수적입니다. 전하 및 전류 밀도는 ECM과 같은 복잡한 스캐폴드의 다양한 성분 재료의 EF와 전기적 특성 간의 상호 작용을 보여주기 때문에 셀룰러 전기 마이크로 환경의 좋은 설명자입니다. 이 프로토콜은 나노섬유스 스캐폴드 형상을 부여한 메트릭에 대한 예측을 계산하는 방법을 보여 주며 EF와 섬유의 정렬 각도의 중요성을 강조합니다. 충전 및 전류 밀도의 예측은 세포 발달에 연결될 수 있고 따라서 발판 및 ES 정권은 특정 작업에 최적화될 수 있습니다.

흥미롭게도, 연구에 따르면 EF 노출은 외부 EF에 수직인 나노섬유를 가진 복합 필름의 강도가 두 배 이상 증가한 기계적 응력을 발생시키는 것으로 나타났습니다.병렬 정렬60을가진 필름에 비해. 보고된 기계적 응력은 거친 모델 시뮬레이션(RC, RNC, RNCd)(그림6)에의해 예측된 충전된 섬유 사이를 작용하는 쿨롬 힘의 결과일 수 있다. 이러한 시뮬레이션은 이 가설을 조사하는 데 유용할 수 있지만, 보고된 실험 결과는 정전용량 커플링이 있는 시스템에서 얻어졌으며 시뮬레이션은 직접 결합을 제시한다는 점에 유의해야 합니다.

셀룰러 입력 신호를 추정하기 위해 프로토콜의 향후 사용 가능성에 대한 제한 요소는 매개 변수 불확실성입니다. 기하학적 불확실한 매개 변수는 섬유 코어 사이의 코팅 층 두께와 거리입니다. 첫 번째 값은 실험적으로 검증될 수 있는 대량 임피던스로 이어지는 값을 찾아 유추할 수 있습니다. 두 번째 는 고해상도 재료 스캔에서 추출할 수 있습니다. 재료의 물리적 특성을 설명하는 매개 변수도 불확실성의 영향을 받습니다. 그러나, 예시된 물질의 전기 전도도 및 유전체 상수는 실험 측정 정밀도(표2)보다훨씬 더 다르다. 따라서, 보고된 효력은 적당한 측정 오류에도 불구하고 유지될 것입니다.

결과는 모델 복잡성이 관련 정보를 숨길 수 있는 방법을 보여줍니다. 전도체(전극), 반도체(코팅), 유전체(섬유 코어) 및 전해질(주변 물질)에 관여하는 물질의 다른 특성을 고려하지 않기 때문에 프로토콜이 일어나는 물리적 현상의 단순화된 버전을 시뮬레이션한다는 것을 인정하는 것이 중요합니다. 이 문제는 인터페이스(예: Faradic 반응)에서 에너지 전송 지연과 전해질 내의 이온 전송 지연을 추가하여 향후 모델 확장에 대해 설명할 수 있습니다. 그러나 복잡성을 추가하는 것은 실험 검증에 의해 유도되어야하며, 관찰되는 대부분의 것을 재현하는 간단한 모델은 정보를 조금 더 추가하지만 많은 구성 매개 변수의 불확실성에 깊이 민감한 매우 정확한 모델보다 더 유용합니다.

조직 공학의 최종 목표는 생체 내 환경의 하나 또는 두 측면을 모방할 뿐만 아니라 모든 세포 발달 단서를 복제 및 제어하는 생물 반응기를 만드는것입니다(실리코 모델의 전자기 및 기계화 및 생체 반응기 성분 간의 열 전달 모델)가 결합되어야 합니다. 후속 모델링 단계에서, 오믹 가열, 전해질 유체 흐름, 전기 자극60 및 압전전기(62)에 반응하여 형태학적 비계 변형과 같은 상호 작용 간의 결합 현상도 추가될 수 있다. 그러나 각 모델이 실험적으로 검증된 후에만 병합해야 합니다. 이렇게 하면 세포 미세 환경에서 각 구성 요소의 영향과 자극을 최적화하는 방법을 더 잘 이해할 수 있습니다.

제안된 모델이 실험적으로 검증되면 생물학적 세포의 모델과 결합될 수 있습니다 - 도 1. 전하 밀도 패턴 및 변조는 특정 이온 펌프의 활성에 비대칭적으로 영향을 미칠 수 있으며, 멤브레인접착(63)을 구동하는 단백질 섬유에 부착하여 마이그레이션, 증식 패턴 및형태발생(64)을안내할 수 있다. 그 가설을 탐구하는 것은 ES에 조직 및 세포 반응을 뒷받침하는 기계장치를 이해하는 데 앞으로 나아가는 방법입니다.

Disclosures

저자는 공개 할 것이 없습니다.

Acknowledgments

이 작품은 정량적 및 생물 물리학에서 4 년 웰컴 트러스트 박사 프로그램에 의해 지원되었다

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Comsol multiphysics 5.2 AC/DC module COMSOL - FEM modelling software

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생명 공학 문제 171 전기 자극 유한 요소 모델링 전산 모델링 전도성 비계 콜라겐 피브릴 세포 외 매트릭스 실험 설계
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Verdes, M., Disney, C., Phamornnak,… More

Verdes, M., Disney, C., Phamornnak, C., Margetts, L., Cartmell, S. Finite Element Modelling of a Cellular Electric Microenvironment. J. Vis. Exp. (171), e61928, doi:10.3791/61928 (2021).

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