Summary
功能性颅内多普勒超声波补充了其他功能成像模式，其高时间分辨率测量了基础脑动脉内大脑血流量的刺激性变化。本方法文件对使用功能性颅内多普勒超声波进行功能成像实验提供了分步说明。
Abstract
功能性颅内多普勒超声波 （fTCD） 是使用颅内多普勒超声波 （TCD） 来研究刺激期间发生的神经激活，如身体运动、激活皮肤中的触觉传感器和查看图像。神经活化是从大脑血流速度 （CBFV） 的增加推断的，该速度为处理感官输入的大脑区域提供血液。例如，观察明亮的光线会导致大脑皮层腹腔叶的神经活动增加，导致后脑动脉的血液流动增加，而后脑动脉提供腹腔叶。在 fTCD 中，CBFV 的变化用于估计脑血流量 （CBF） 的变化。
fTCD 以其对主要脑动脉血流量速度的高时间分辨率测量，补充了其他既定的功能成像技术。本方法论文的目标是对使用ftCD进行功能成像实验提供分步说明。首先，将描述识别中脑动脉 （MCA） 和优化信号的基本步骤。接下来，将描述在实验期间放置固定装置以固定 TCD 探头的位置。最后，呼吸保持实验，这是使用ftCD的功能成像实验的一个具体例子，将展示出来。
Introduction
在神经科学研究中，在各种环境中非侵入性地监测实时大脑活动通常是可取的。然而，传统的功能神经成像模式有限制，阻碍捕捉局部和/或快速活动变化的能力。功能磁共振成像 （fMRI） 的真实（非抖动、非回顾性）时间分辨率目前为秒1的顺序，它可能不会捕获与瞬态神经激活相关的瞬态血态变化。在另一个例子中，虽然功能性近红外光谱（fNIRS）具有高时间分辨率（毫秒）和合理的空间分辨率，但它只能探测大脑皮层内的血液同位素变化，无法提供有关大脑大动脉发生的变化的信息。
相比之下，fTCD 被归类为神经成像模式的"成像"是指时间和空间的维度，而不是在"图像"中更熟悉的两个正交空间方向。fTCD通过测量基底脑循环血管内精确位置的高时间分辨率（通常为10ms）血液学变化，为其他神经成像模式提供补充信息。与其他神经成像模式一样，fTCD可用于各种实验，如研究语言相关任务2、3、4期间大脑活化的横向化，研究对各种声像刺激的反应的神经活化5，以及探索各种认知刺激中的神经活化，如视觉任务6、心理任务7，甚至工具制作8。
虽然 fTCD 在功能成像方面具有多种优点，包括设备成本低、便携性强和安全性增强（与 Wada 测试3 或正电子发射断层扫描 （PET） 扫描相比），但 TCD 机器的操作需要通过实践获得技能。其中一些技能必须由 TCD 操作员学习，包括识别各种脑动脉的能力，以及在搜索相关动脉时精确操纵超声波探针所需的运动技能。本方法论文的目的是提出一种利用ftCD进行功能成像实验的技术。首先，将列出识别和优化来自MCU信号的基本步骤，MCA将渗透到大脑半球9的80%。接下来，将描述在实验期间放置固定装置以固定 TCD 探头的位置。最后，呼吸保持实验，这是使用ftCD的功能成像实验的一个例子，将描述，并显示具有代表性的结果。
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Protocol
所有人类学科研究都是根据内布拉斯加州大学林肯分校的机构审查委员会进行的，并获得了所有学科的知情同意。
1. 通过手提 TCD 定位 MCA 信号
注："徒手"TCD 是指在开始 fTCD 实验之前，使用手持式传感器查找 CBFV 信号的 TCD 操作。
- 设置 TCD 参数
- 在初始搜索 MCA 时，将功率保持在相当高值（例如 400 mW）。一旦MCU信号被定位，在保持"良好"信号的同时尽可能降低功率（参见步骤 2.2.7）。
注：在初始搜索中使用相当高的功率并不违反"尽可能低，合理可实现"（ALARA）暴露在声辐射下的原则，因为更高的功率将允许MCU信号被发现更快10。 - 在初始搜索 MCA 信号时，将样本体积设置为 8°12 mm。如果难以找到信号，请增加门大小以增加信号的强度，但请注意，这可能会将附近一条或多条动脉的信号纳入 MCA 的信号中。
- 将收益设置为中等水平，目标是"将背景噪音保持在最低水平，但目前"10。
- 将高通滤器截止点（通常称为"阈值"）设置为 50/150 Hz。
- 如果主题是成人，则将深度设置为 50 mm，这是 MCA10 M1 段的平均中点深度（图1）。
注：此设置将在后续步骤中更详细地讨论。 表1中提供了儿童深度设置。
- 在初始搜索 MCA 时，将功率保持在相当高值（例如 400 mW）。一旦MCU信号被定位，在保持"良好"信号的同时尽可能降低功率（参见步骤 2.2.7）。
图1：威利斯圈和大脑循环系统主要动脉的表示。 ICA 与 ACA 和 MCA 的分叉带有黑色圆圈。显示 MCA 的 M1 段。这个数字已经从24个修改。缩写：ACA = 前脑动脉;比夫• 分叉;ICA = 内部胡萝卜动脉;MCA = 中脑动脉。 请单击此处查看此图的较大版本。
- 定位时间窗口
注：时间窗口，也称为跨时空声学窗口，是头骨的一部分，骨骼最薄11，从而允许低频超声波能量通过颅骨传输（图2）。- 对于婴儿和幼儿，将时间窗口位于耳朵前（"间歇空间"）和酶形拱门的轮状边缘上方，在皮肤下很容易感觉到。
- 对于青少年和年轻人，通过任何子窗口定位时间窗口。
注：后窗通常提供最佳信号（图2）。 - 对于30岁或以上的成年人，将时间窗口位于耳朵前。
注：由于颅骨孔隙增加，声学窗口的大小随着年龄的增长而缩小，导致一些老年人的时间窗口非常有限。在这类个人中，有时不可能实现MCU的双边调和。
图2：跨时空窗口（由虚线椭圆标记）、酶形拱门（箭头）和子窗口11。（A） 正面子窗口。（B） 前窗。（C） 中子窗口。（D） 后窗。请单击此处查看此图的较大版本。
- 应用传感器
- 应用足够的超声波凝胶覆盖传感器表面。
注：放置在头部时，凝胶应覆盖足够的空间，以保持头皮和多普勒探测器表面之间的密封，从而防止信号中断在探测器表面下方的空气耦合。 - 提醒受试者凝胶可能会感到寒冷（如果在室温下）。
- 将传感器放在位于第 1.2 节的时间窗口上。
- 应用足够的超声波凝胶覆盖传感器表面。
- 搜索 MCA
- 将传感器放在头皮上后，搜索MCU信号，它通常将位于稍微前（向前）和罗斯特拉尔（朝向头部）从初始传感器头皮放置10的位置。
- 如果 TCD 光谱信号不立即明显，则调整传感器的角度，同时将其保持在与头皮相对的相同位置。慢慢地将探针从柱状角到花椰菜（朝向脚），从后角角角到前角。
注： 图3 显示两个光谱取自同一位置，但角度不同。 - 如果在执行步骤 1.4.2 后仍然缺少信号，请检查颜色 M 模式显示屏在不同深度（以红色着色表示）在 MCA 中的流量。在 5 mm 步骤中增量或减损信号深度，并按步骤 1.4.2 中描述进行搜索。如果流量在 M 模式下可见，但在多普勒频谱中看不到，则增加或降低深度，直到在多普勒频谱中可见流量信号。
- 如果仍未获得满意的信号，将传感器移到头皮上的附近位置（前置位置稍高一些）并重复步骤 1.4.1/1.4.3。
- 获得最佳 MCA 信号时，请注意深度和最大速度。
- 使用可洗化妆笔，在头皮上放置一个标记（传感器边缘的跟踪部分），在那里找到最佳信号。
图3：从MAAM1段的中点（A）光谱中点采集的多普勒光谱和M模式图像样本，在将传感器应用到时间窗口后，就在耳朵前面。（B） 样本多普勒频谱的位置和深度与（A）相同。唯一的变化是传感器已稍微向上倾斜（上级）。在两个（A）和（B），深度 = 50 毫米， 增益 = 50， 样品体积 = 12 毫米， 功率 = 420 mW/cm2，和过滤器 = 100 Hz.请点击这里查看此图的较大版本。
- 寻找分叉
注：找到内部胡萝卜动脉 （ICA） 的分叉对于帮助确认 MCA 是正在监测的动脉非常重要。如果将进行双边监测，双方应执行这一步骤，因为双方的分叉可能不在同一深度。- 增加深度，直到信号从ICA的分叉到MCA和ACA被注意到（图4），通常在深度51°65毫米10。
- 使用第 1.4.2 步中描述的程序搜索最佳分叉光谱信号。始终争取最高速度的光谱信号可能10。
- 获得最佳分叉信号时，请注意分叉的深度。
- 对于双边监测，重复第 1.1 至 1.4 节，在头部另一侧重复第 1.5.1.1.1.5.3 节。
图4：ICA分叉成MCA和ACA的光谱多普勒（上图）和M模式（下图）图像。深度 = 65 毫米，增益 = 50，样品体积 = 12 毫米，功率 = 420 mW/cm 2，滤光片 = 100 Hz。
2. 放置固定装置后重新定位 MCA
注：对于ftCD实验，有必要监测CBFV10至90分钟或更长时间。因此，固定装置（图5）对于提供稳定性至关重要。
- 放置固定装置
- 通过目视检查，将固定装置（图5）调整为受试者的近似头部大小。
- 在将耳机放在头部之前提醒受试者。将耳机放在受试者的头上。
注意：如果受试者的头发很长或很厚，则可能需要将受试者的头发绑起来，具体取决于使用的固定装置。 - 调整固定设备的拟合度，并询问对象设备是否太紧。
注意：设备应足够紧，在轻微碰撞时不会移动，但足够松动，主体不会感到不舒服。
图5：主体佩戴自定义固定装置。请点击这里查看此图的较大版本。
- 定位 MCA 信号
- 通过逆时针转动旋钮，放松固定装置固定传感器的机制（例如，通过逆时针转动 图图中显示的机制松动），以便传感器可以自由移动。
- 在将凝胶涂抹到传感器（应从第 2.1 节开始就已到位）之前提醒受试者，并且凝胶可能很冷（如果凝胶已存储在室温下）。
- 将足够的超声波凝胶涂抹到传感器上，以覆盖传感器的表面。
- 调整固定装置，使传感器位于第 1.4.6 步标记的顶部。
- 使用步骤 1.4.1 和 1.4.3 中描述的程序搜索最佳 MCA 光谱信号。始终争取最高速度的光谱信号可能10。
注：与手动 TCD 相比，使用固定装置的 MCA 定位的最佳深度可能与手动设备的深度略有不同（最多为 1°2 毫米）。这是因为固定装置可能将传感器离头皮稍远一点，同时仍保持耦合凝胶密封。 - 当找到最佳的 MCA 光谱信号时，拧紧固定装置的机制，将传感器锁定到位。注意深度和所有其他设置。
- 尽可能降低功率（参见步骤 1.1.1），同时保持能够准确跟踪最大速度的光谱包络。
- 对于 双边监测，在另一侧重复步骤 2.2.1%至 2.2.7。
3. 执行屏住呼吸的动作
注：本节作为功能实验的示例，可使用第 1 节和第 2 节中描述的实验设置执行。
- 执行第 1 节和第 2 节中描述的所有步骤。
- 开始在 TCD 软件上录制。
- 正常呼吸3分钟，以实现良好的基线记录，并允许CBFV稳定从任何以前的实验或刺激。
- 从三点慢慢倒数。算上一个，要求受试者开始呼吸后，一个正常的灵感13。
注：受试者不应吸入深度，因为这将减少肺部的二氧化碳，并降低观察脑血管反应增加CBFV的可能性。受试者还应避免执行Valsalva操作，在这种机动中，胸内压力在持有的灵感14中大幅增加。 - 在 TCD 录制中放置标记，以表示屏住呼吸的开始。
- 让受试者屏住呼吸30s，或直到他们不再舒服地屏住呼吸。
- 当受试者吸入时，在 TCD 录音中放置一个标记，以表示屏住呼吸的结束。
- 继续使用 TCD 监控 CBFV，并在呼吸停止后录制至少 30s，以确保 CBFV 恢复到基线值。
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Representative Results
图 3显示了来自 MCA M1 段中点的多普勒光谱和彩色 M 模式示例。图3A，B是在头皮上的相同位置，但在不同的角度。请注意，在不改变头皮接触位置的情况下，角度变化非常小，如何能大大提高多普勒信号强度，如图3B中光谱仪的高强度黄色着色就说明了这一点。另请注意，图 3B中的 M 模式显示两条动脉（蓝色和红色，分别对应 ACA 和 MCA）。
图4 显示了从ICA到ACA和MCA的分叉多普勒光谱和M模式样本。请注意 M 模式图像中分别表示 MCA 和 ACA 的重叠红色和蓝色阴影区域。在比较流向传感器（正）与远离传感器（负）的流量时，还要注意多普勒光谱波形的对称性。
图 6 在呼吸保持操作中显示来自不同时间点的示例光谱和 M 模式图像。 图 6A 显示屏住呼吸开始时的基线 TCD 频谱和 M 模式。注意平均速度为 56 厘米/s。 图 6B 显示屏住呼吸结束时的 TCD 频谱和 M 模式。请注意，平均速度现已增加到70厘米/s。 图6C 显示的TCD频谱和M模式后，呼吸保持结束。请注意低于基线值的速度下冲，平均值降至 47 厘米/小时。请注意，ACA 在多普勒光谱中从传感器流出时可见。
图7 显示了整个屏住呼吸的实验。请注意，在呼吸保持结束后，信封保持高度约 15 s，下降到低于呼吸保持开始时 20 s 的值，然后最终恢复到基线值。请注意，ACA 在远离多普勒光谱中的传感器时可见。
图6 和 图7 在TCD频谱的MCU部分显示良好的信号强度（MCA以正速表示）;注意当光谱明亮时，代表信封的白线如何非常准确地跟随 TCD 频谱。图 6 和 图7 的光谱可以通过将监测深度降低5×10毫米来改进，以便TCD频谱的ACA部分不可见（ACA以负速表示），并将TCD频谱中的垂直轴的尺度从大约-100厘米/s变为100厘米/s， 这将允许在垂直方向上对 TCD 频谱进行最大速度采样。
图8显示了适合双边FTCD的双边TCD光谱和M模式的例子。图 8A和图 8B显示可接受但不是最佳的双边光谱和 M 模式。请注意图 8A（左 MCA）的增益如何高于图 8B（右 MCA），以补偿较弱的信号，以及图 8A中的信封质量如何比图8B略差。另请注意图 8A 中 systole 的最大速度如何略低于图 8B。相比之下，请注意图 8C 和图 8D中的两个光谱在设置（包括深度、增益、功率和示例量）方面非常相似，以及两侧的光谱波形的最大速度和形状如何相似。 为此，建议将左 MCA 的光谱始终放置在左窗口，将右 MCA 的频谱始终放置在右窗口，特别是用于涉及血流横向化的实验。
图6：在呼吸保持动作的不同阶段，从M卡中取样多普勒光谱和M模式图像。中间的垂直黄线表示屏住呼吸的开始。（B） 屏住呼吸结束时的频谱和 M 模式。中间的垂直黄线表示受试者吸入时屏住呼吸的末端。（C） 屏住呼吸结束后的频谱和M模式，显示屏住呼吸后持续约30s的流速下降。在所有光谱中，深度 = 56 mm，增益 = 50，样品体积 = 8 毫米，功率 = 420 mW/cm2，滤光片 = 100 Hz。
图7： 从MCU的频谱和M模式在整个呼吸。深度 = 56 毫米，增益 = 50，样品体积 = 8 毫米，功率 = 420 mW/cm 2，滤光片 = 100 Hz。
图8：来自MCU的双边光谱和M模式图像示例。 （A） 可接受但不是最佳的左 MCA 频谱和 M 模式，深度 = 62 mm，增益 = 69，样本体积 = 12 mm，功率 = 420 mW/cm2，过滤器 = 100 Hz.（B）右 MCA 的良好频谱和 M 模式，深度 = 62 mm，增益 = 56， 样品体积 = 12 毫米，功率 = 420 mW/cm2，过滤器 = 100 Hz.（C）左 MCA 的良好频谱和 M 模式。（D） 正确的 MCA 的良好频谱和 M 模式。对于两个（C）和（D），深度 = 62 毫米， 增益 = 56， 样品体积 = 12， 功率 = 420 mW/cm2， 过滤器 = 100 Hz. 请单击此处查看此图的较大版本。
| 年龄 | 中脑动脉深度（毫米） |
| 0 至 3 个月a | 25 |
| 3-12 个月a | 30 |
| 1 至 3 年a | 35–45 |
| 3 至 6 年a | 40–45 |
| 6-10年a | 45–50 |
| 10-18年a | 45–50 |
| >18岁b | 50 |
表1：不同年龄段的MCU深度。 资料来源：a = 博德25，b= 亚历山德罗夫等人10
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Discussion
协议中的关键步骤包括 1） 查找 MCA，2） 放置头带，3） 执行屏住呼吸操作。
根据研究对象的不同，可能需要修改。例如，阿尔茨海默氏症患者可能难以遵循说明，因此需要使用帽谱仪来确保遵守呼吸控制指令15。年幼的孩子可能难以按照指示行事，而且可能羞于实验者：因此，对于这样的人群，实验协议可能需要简化（见Lohmann等人）。TCD 机器上的某些设置可能还需要根据感兴趣的人口进行更改。例如，当有细颅骨的婴儿调和时，尽可能降低功率，特别是如果TCD监测将在持续几个小时的16期间进行。
故障排除通常围绕查找良好、稳定的 TCD 光谱信号的困难展开。例如，对于50岁以上的人，由于颅骨孔隙增加，时间声学窗口变得越来越小，并且倾向于在耳朵（"间隙"）12之前区域定位。在这样的人群中，在头部两侧找到一个好的MCA光谱信号有时是不可能的，而传感器角度或位置的微小变化可能导致信号丢失。由于高质量的信号对于依赖信封波形进行分析的实验至关重要，因此应尽一切努力提高 MCA 光谱信号的强度和质量。例如，可以调整增益以优化信号，并且可以增加样本量以获得更强的信号。作为最后的手段，电力可能会增加。最后，重要的是要注意，在大约10%的患者中，时间声学窗口可能缺少11，17。时间声学窗口很容易在婴儿和幼儿中找到，在50岁以上的成年人中最难找到。
fTCD的限制包括在一个空间位置17而不是宽视野获取 CBFV 信息，尽管其时间分辨率非常高。因此，fTCD是对fMRI的补充，它提供大脑血液动力学信息（因此神经活动）与广阔的视野在低时间分辨率18，19。事实上，FTCD具有与fNIRS20相当的时间分辨率，其重要区别在于FTCD测量主要脑动脉水平的血液同质变化，而FNIRS测量皮层的变化。因此，fTCD可以填写有关大脑血液功能变化的重要细节，以响应神经活化，这是目前没有其他神经成像模式能够测量。
TCD的潜在应用包括心脏手术16期间大脑栓塞形成的监测，以及检测组织质粒活化剂治疗中风21的结果。fTCD的潜在应用包括任何涉及神经对内部或外部刺激的反应的研究问题，如研究人脑语言的横向处理2、3、4、声像感官"触摸"刺激5，或视觉处理6的横向处理。此外，fTCD可用于研究生理（有或没有神经活动的变化）对刺激的反应，如运动22和屏住呼吸13，15，23。最后，FTCD 的低成本、便携性和简单性使大量受试者的成像变得实用，比 fMRI 和其他神经成像模式（如 PET）具有优势，例如，在筛查临床前阿尔茨海默氏症15时。
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Disclosures
作者声明没有利益冲突。
Acknowledgments
该项目基于内布拉斯加州农业实验站部分支持的研究，资金来自美国农业部国家粮食和农业研究所《哈奇法案》（加入号0223605）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Aquasonic | Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA | 01-50 | Ultrasound Gel |
| Doppler Box X | DWL Compumedics Gmbh, Singen, Germany | Model "BoxX" | Transcranial Doppler with 2-MHz monitoring probes |
| Kimwipes | Kimberly-Clark Professional | 34256 | Delicate Task Wipers |
| Transeptic | Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA | 09-25 | Cleaning Spray |
References
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