Summary
Polímeros são vesículas poliméricas auto-montadas que são formadas em formas esféricas para minimizar a Energia Livre de Gibb. No caso da entrega de medicamentos, estruturas mais alongadas são benéficas. Este protocolo estabelece métodos para criar mais polímeros parecidos com varas, com proporções alongadas, usando sal para induzir pressão osmótica e reduzir os volumes de vesículas internas.
Abstract
Os polímeros são vesículas bicamadas ligadas à membrana criadas a partir de copolímeros de blocos anfílicos que podem encapsular cargas hidrofóbicas e hidrofílicas para aplicações de entrega de medicamentos. Apesar de sua promessa, os polímeros são limitados em aplicação devido à sua forma esférica, que não é prontamente ocupada pelas células, como demonstrado pelos cientistas de nanopartículas sólidas. Este artigo descreve um método à base de sal para aumentar as proporções de poliglicol esférico (etileno glicol) (PEG)- polímeros à base de PEG. Este método pode alongar polímeros e, finalmente, controlar sua forma final adicionando cloreto de sódio na diálise pós-formação. A concentração de sal pode ser variada, como descrito neste método, com base na hidroofobidade do copolímero do bloco sendo usado como base para o polímero e a forma alvo. As nanopartículas alongadas têm o potencial de direcionar melhor o endotélio em vasos sanguíneos de maior diâmetro, como veias, onde a margem é observada. Este protocolo pode expandir as aplicações de nanopartículas terapêuticas utilizando técnicas de alongamento em conjunto com os benefícios de carregamento duplo e de longa circulação de polimerosos.
Introduction
A modulação da forma é uma maneira relativamente nova e eficiente de melhorar a entrega de drogas mediadas por nanopartículas. Não só a mudança na morfologia aumenta a área superficial das partículas, o que, por sua vez, permite uma maior capacidade de transporte, mas também tem implicações em toda a placa para melhorar a estabilidade, o tempo de circulação, a biodisponibilidade, a segmentação molecular e a liberação controlada1. Polímeros, a nanopartícula de foco neste método, tendem a se auto-montar termodinamicamente em uma forma esférica, que provou ser impraticável na absorção celular e é mais facilmente detectada no sistema imunológico como um corpo estranho. Ser capaz de alongar a estrutura em um prolato ou uma vara permitirá que o portador de drogas evite macrófagos imitando células nativas e entregue com mais sucesso ao alvo desejado2,3,4,5,6,7. Os benefícios significativos dos polimerosos, incluindo proteção ligada à membrana de cargas, resposta a estímulos da membrana e encapsulamento duplo de drogas hidrofílicas e hidrofóbicas8,9,10, que os tornam fortes candidatos à entrega de medicamentos são mantidos durante a modulação da forma.
Existem muitos métodos diferentes na modulação das formas dos polímeros, e cada um vem com suas respectivas vantagens e desvantagens. No entanto, a maioria desses métodos se enquadra em duas categorias: mudança de pressão osmótica orientada por solventes e salgada11. Ambas as abordagens visam superar a energia de dobra presente após polimerosos serem formados em uma forma de equilíbrio esférico. Ao introduzir um gradiente de pressão osmótica, os polímeros podem ser forçados a se curvar em estruturas alongadas, apesar das fortes energias de dobra11,12.
O método baseado em solventes explora a mudança de forma inspirada no trabalho de Kim e van Hest13. Eles plastificaram polímeros em uma mistura orgânica de solvente e água para prender os solventes orgânicos na membrana vesícula e expulsar a água do núcleo vesícula. Eventualmente, o volume interno da partícula é tão baixo que se alonga. Embora este método tenha se mostrado promissor, falta praticidade. Este método requer diferentes solventes para cada espinha dorsal polimérica individual envolvida na modulação. Portanto, não é amplamente aplicável promover a mudança de forma. Por outro lado, o método à base de sal é uniforme e utiliza um driver universal que pode introduzir pressão osmótica em muitos polímeros à base de copolímeros.
Este projeto utiliza o método à base de sal introduzido por L'Amoreaux et al14. Este protocolo envolve duas rodadas de diálise. Um deles visa purificar e solidificar polímeros poli (etileno glicol)-b-poly(ácido láctico) (PEG-PLA) removendo solventes orgânicos que podem ter ficado presos na bicamada durante a produção, e um que promove a mudança de forma. A segunda etapa de diálise introduz uma solução NaCl de 50 mM que cria um gradiente de pressão osmótica para conduzir a mudança de forma. Este método é suportado por Salva et al., que observam que o estresse hipertônico em uma solução fará com que a vesícula encolha15. Este método baseia-se em um método publicado anteriormente14 olhando para dois polimerosos diferentes à base de poliéster e vários gradientes de sal de 50-200 mM NaCl. Os poliésteres são usados devido à sua biocompatibilidade e biodegradação. O gradiente de sal tem efeitos variados na forma, dependendo da hidroofobidade da espinha dorsal copolímero do bloco. Pode ser usado para criar prolatos, hastes e estomatócitos. Este método movido a sal foi escolhido devido à facilidade de replicação e versatilidade experimental.
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Protocol
1. Formação polímero esférica usando um método de injeção de solvente
- Dissolução de poliésteres em solvente orgânico
NOTA: Apenas um poliéster deve ser dissolvido em seu respectivo solvente orgânico de cada vez para formar polímeros.- Dissolver poliésteres PEG-PLA ou PEG-b-poly (ácido láctico-coglicólico) (PEG-PLGA) em sulfóxido de dimetila (DMSO) com uma concentração de 1,5% de peso. Especificamente, dissolva 0,015 g de poliéster selecionado em 1 mL de DMSO (15 mg/mL). A dissolução total do polímero pode exigir períodos de até 15 minutos de vórtice.
- Enquanto o poliéster está se dissolvendo em solvente orgânico, configure o aparelho de injeção de solvente de acordo com a Figura 1.
- Coloque uma placa de mexida diretamente abaixo da bomba de seringa vertical. Coloque um frasco de vidro de 5 mL com 1 mL de água desionizada tipo II e uma barra de mexida em miniatura na placa de mexida.
- Ajuste a altura da bomba de seringa para permitir que a ponta da agulha esteja totalmente imersa na água desionizada tipo II.
- Coloque a taxa de infusão da bomba de seringa em 5 μL/min.
NOTA: Se uma pequena bomba de seringa de volume for usada, o adaptador com a seringa pode ser configurado em um suporte de anel. Se for usada uma bomba de seringa de grande volume, a bomba pode ser colocada verticalmente em uma tomada de laboratório para ajustar a altura.
- Realize a injeção de solvente desenhando a solução orgânica de solvente e poliéster (passo 1.1.1) em uma agulha de 27 G com um comprimento de agulha de 1/2".
- Coloque a agulha na bomba de seringa e certifique-se de que ela está totalmente segura. Ajuste o bloco de empurrador para tocar na extremidade do êmbolo da seringa.
- Inicie a placa de mexida para que a água esteja girando a 100 rpm e, em seguida, inicie a bomba de seringa.
- Uma vez que a bomba de seringa tenha infundido totalmente o solvente orgânico e o polímero na água de agitação, retire da barra de agitação e tampe o frasco de vidro.
- Caracterize os polímeros através de dispersão dinâmica de luz (DLS).
- Tome 1 mL de água, agora com uma pequena porcentagem de solvente orgânico e polímero, e coloque em um cuvette de 1 mL.
- Usando as configurações da Tabela 1,execute dLS colocando um cuvette de 1 mL no sistema e configure a execução. Leia e colete o diâmetro ponderado pela intensidade polímera e o índice de polidispersidade (PDI).
NOTA: Um cuvette plástico funciona bem neste caso, pois a quantidade de solvente orgânico é muito baixa. No entanto, uma cuvette de vidro funcionará também se houver alguma preocupação.
- Confirme a formação de polímeros esféricos utilizando microscopia eletrônica de transmissão (TEM) e Microscopia eletrônica de varredura (SEM).
- Otimize os protocolos TEM e SEM com base nos equipamentos disponíveis. Os resultados representativos foram obtidos a 120 kV no TEM e 5,0 kV no SEM.
- Se os polímeros não forem visíveis usando EM, aplique acetato de urano como uma mancha de fundo.
NOTA: Detalhes sobre imagens TEM e SEM para a modulação da forma de poliéster à base de polimeroses podem ser encontrados na referência14. As informações sobre técnicas de microscopia eletrônica para nanopartículas macias são detalhadas na referência16.
2. Diálise para remover solvente orgânico
- Lave uma membrana de diálise de 300 kDa de acordo com os protocolos fornecidos pelo fabricante.
- Adicione 1 mL de solução polímera no reservatório do dispositivo de diálise.
- Coloque o dispositivo de diálise em um béquer de 250 mL com 150 mL de água deionizada tipo II em uma placa de mexida. Coloque a placa de mexida a uma velocidade que permita o movimento suave do dispositivo de diálise e deixe mexer durante a noite.
NOTA: Se um vórtice for formado durante a diálise, a velocidade precisa ser diminuída. - Após a conclusão da diálise, extraia a solução de polímero de 1 mL do dispositivo de diálise. Caracterize a solução polímero, seguindo o passo 1.5.
NOTA: A coleta dessas informações é relevante para determinar o sucesso do protocolo de modulação de formas, pois deve-se identificar um aumento no PDI se o polímero tiver sido alongado.
3. Diálise contra gradientes de sal
- Crie 150 mL de tampão de sal desejado, com concentração de 50 mM, 100 mM ou 200 mM de cloreto de sódio com base nas propriedades de polímero desejadas. Em geral, o aumento da concentração de sal leva ao aumento do alongamento do polímero.
- Pegue a solução polímera que foi dialisada e caracterizada e recônco no dispositivo de diálise. Coloque o dispositivo de diálise carregado em 150 mL da solução de sal desejada e deixe mexer suavemente por 18h.
NOTA: Polímeros modulados por forma podem ser armazenados e manter sua forma em uma solução isotônica por períodos de até 7 dias.
4. Caracterização de polímero modulado de forma
- Após a modulação da forma, realize a caracterização de polímeros via DLS, TEM e SEM. Se os polímeros não forem visíveis usando EM, aplique acetato de urano como uma mancha de fundo.
- Realizar medições de DLS conforme descrito na etapa 1.5, prestando especial atenção às medições de PDI em comparação com polímeros esféricos, pois uma mudança no PDI sugere uma mudança efetiva de forma nos polímeros.
- Certifique-se do uso de controles apropriados para imagens, especialmente polímeros modulados não-forma, para garantir o sucesso do método.
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Representative Results
A Tabela 2 apresenta os resultados esperados ao seguir o protocolo passo 1. Observe que o DMSO é usado como solvente tanto para PEG-PLA quanto para PEG-PLGA na formação de polímeros. O desvio deste solvente é possível, pois outros solventes miscíveis da água dissolverão os copolímeros, mas espera-se que mudem os resultados. Espera-se que o PDI seja inferior a 0,2, indicando a formação de polímeros monodisperses17. Note que o aumento da hidroofobidade leva ao aumento do desvio tanto no diâmetro do polímero quanto no PDI. Se ao executar o protocolo, os diâmetros polímeros variam dramaticamente dos relatados nesta tabela; o culpado mais típico é uma baixa concentração de nanopartículas, mostrada por uma baixa taxa de contagem para essa amostra.
A Figura 2 demonstra a aparência de polímeros modulados sem forma antes da adição de gradientes de sal. Apresentados aqui estão resultados representativos de polímeros baseados em PEG-PLA seguindo o protocolo passo 1. Independentemente do copolímero de bloco utilizado, o TEM deve indicar uma estrutura esférica global, com uma linha exterior mais espessa, indicativa de uma membrana. Sem NaCl, os polímeros PEG-PLA apresentam-se como estruturas esféricas em SEM com uma camada exterior semelhante a uma escova de PEG observada através da apresentação de superfície áspera.
A Figura 3 mostra mudanças esperadas nos polímeros pós-diálise (passo 2). Independentemente da concentração de solvente orgânico utilizado na formação de polímeros, a diálise de uma hora na água para remover o solvente levará ao mesmo diâmetro médio global, com a remoção do solvente diminuindo o diâmetro do polímero. Quando são utilizadas concentrações iniciais maiores de solvente orgânico, são esperadas reduções de diâmetro maiores.
A Figura 4 fornece resultados representativos de DLS pós-mudança de forma (passo 4). A Figura 4A mostra que, ao fazer polímeros PEG-PLA, são esperadas mudanças modestas no PDI, o que poderia indicar uma mudança de forma, mas exigir imagens para confirmar quais formas específicas estão se formando com os polímeros. Polimeroses PEG-PLA dialyzing contra 50 mM NaCl podem levar à formação de prolatos com proporções em torno de 2, embora este não seja um resultado consistente, demonstrado por grande desvio no PDI14. Concentrações maiores de sal podem levar à formação de formas mais estomatócitas, o que é consistente com a literatura atual18. Ao dialiser polímeros PEG-PLGA, que são ligeiramente mais hidrofóbicos do que os polímeros PEG-PLA, contra o sal, o aumento do PDI é mais consistente com o alongamento, com todos os gradientes de sal explorados levando a um aumento do PDI. Ter uma mudança no PDI (ΔPDI) acima de um é encorajador para a formação de polímeros alongados. Novamente, a imagem deve ser usada para confirmar quais formas estão sendo criadas. A Figura 4B mostra que resultados semelhantes devem ser observados ao usar um gradiente de sal de 50 mM para causar uma mudança de forma, independentemente da hidroofobidade do poliéster, enquanto os gradientes de sal NaCl de 100 mM e 200 mM exibem a tendência direta de que o ΔPDI aumenta com o aumento da hidrofofóbica de poliéster (ou seja, PEG-PLGA deve ter um ΔPDI mais alto após a diálise salgada do que o PEG-PLA).
A Figura 5 fornece alguns exemplos de formas polímeras esperadas ao executar o protocolo. Apresentadas são as imagens tem representativas de polimeros peg-PLA modulados por forma após a diálise em 0, 50, 100 ou 200 mM NaCl. Lembre-se que polimerosos auto-montados são menos controláveis do que partículas sólidas. Portanto, espera-se ver desvios em tamanhos e formas em cada amostra, que não são observados ao modular a forma de nanopartículas mais sólidas5,7,19,20,21. O conhecimento tanto da Figura 4 quanto da Figura 5 demonstra isso para polímeros PEG-PLA difundados com 50 mM de NaCl; esta amostra apresenta estomatócitos e hastes alongadas. À medida que o sal é aumentado para 100 mM, observa-se um aumento da formação de hastes com diminuição do número de estomatócitos. Finalmente, com diálise contra 200 mM NaCl, os polímeros PEG-PLA formam mais consistentemente prolatos com proporções modestas (entre 2 e 3). Executar este protocolo levará a uma distribuição de formas de nanopartículas, assim como a natureza da nanomedicina auto-montada.
| Ambiente | Valor |
| Índice de Refração de Materiais | Defina o seu material; 1.450 para polímero |
| Dispersante | [NaCl] usado; solvente complexo configurado em software DLS |
| Temperatura | 25 °C |
| Tempo de equilíbrio | 120 s |
| Ângulo de medição | 173 ° Dispersão traseira |
| Duração da medição | Automático |
| Processamento de dados | Propósito geral |
Tabela 1: Parâmetros a serem utilizados ao medir o tamanho e o índice de polidispersidade para polímeros através da dispersão dinâmica de luz antes e depois da modulação da forma.
| Co-polímero do bloco de poliéster | Diâmetro | PDI | ||||
| d, nm | - | |||||
| PEG-b-PLA | 202.5 | ± | 12.0 | 0.06 | ± | 0.06 |
| PEG-b-PLGA | 139.6 | ± | 25.9 | 0.16 | ± | 0.06 |
| PEG-b-PCL | 320.9 | ± | 98.8 | 0.14 | ± | 0.06 |
Tabela 2: Diâmetro médio do polímero e índice de polidispersidade após injeção de solvente. Esses dados são típicos de polímeros PEG-PLA e PEG-PLGA após a injeção de solvente, seguindo a etapa 1.5. no protocolo.
Figura 1: Aparelho de injeção de solvente. Criado com BioRender. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Imagens TEM e SEM de polimeroses esféricos PEG-PLA pré-sal. Para tem, partículas esféricas foram secas a partir de uma suspensão naCl de 0 mM e manchadas com acetato de urano. As imagens tem foram tiradas a 120 kV/60.000x de ampliação direta. As imagens da SEM foram tiradas a 5,0 kV. As imagens são adaptadas dos resultados publicados anteriormente14. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Diâmetro polímero Z-Médio baseado em PEG-PLA esférico durante a diálise. A diálise remove solvente orgânico, que solidifica as membranas polímeras e diminui o diâmetro do polímero, como demonstrado para polímeros à base de PEG-PLA. Esta figura é adaptada de uma pré-impressão22 e publicada em Nanotecnologia14. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Mudança esperada de PDI (ΔPDI) para cada polimeroso à base de poliéster após a adição de gradientes de sal. (A) ΔPDI versus Concentração de NaCl para cada Polímero à base de poliéster. (B) ΔPDI versus Poliéster para cada Concentração de NaCl. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Amostra de imagens TEM de polimeros peg-PLA modulados após ser dialisado contra 0, 50, 100 e 200 mM NaCl. A fim de auxiliar na visualização de formas formadas através da diálise salgada, uma chave é fornecida no topo da figura, denotando formas potenciais de esferas (roxas), hastes (verdes), prolatos (laranja) e estomatócitos (vermelho). Como é habitual para sistemas auto-montados, uma variedade de formas e tamanhos são formados. Antes da diálise salgada, as esferas são constantemente observadas. O uso de gradientes de cloreto de sódio de 50 mM e 100 mM leva a uma grande variedade de formas, incluindo estomatócitos (50 e 100 mM), hastes (50 mM), esferas (100 mM) e prolavas (100 mM) denotadas por setas coloridas de acordo com a chave fornecida. Finalmente, o uso de um gradiente de cloreto de sódio de 200 mM leva à formação de formas principalmente prolatadas, com alguns estomatócitos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Sistemas auto-montados são notoriamente incontroláveis. Suas propriedades finais, incluindo tamanho, forma e estrutura, são impulsionadas pelas propriedades hidrofóbicas do anfífilo escolhido e pelo ambiente solvente selecionado. Copolímeros de blocos anfílicos tendem a formas esféricas, o que minimiza a energia livre de Gibb e leva ao equilíbrio termodinâmico23, formando polímeros. Devido à sua natureza de equilíbrio, os polímeros são significativamente mais desafiadores para alongar ou alterar a forma e, portanto, menos estudados do que contrapartes de nanopartículas sólidas. O método orientado por solventes tem sido extensivamente estudado em conjunto com polímeros baseados em PEG-b-poliestireno (PS)12,13,24,25,26,27. No entanto, devido à necessidade de reotimizar protocolos para uma abordagem baseada em solventes para cada copolímero de bloco utilizado, este método não foi amplamente adotado para mudar as formas dos polímeros feitos a partir de materiais alternativos. Outros métodos utilizados para modular a forma polimerosa são altamente específicos para a química do polímero; alguns introduzem grupos de perileno24,28 ou outros crosslinkers29,30,31 para iniciar o colapso e alongamento desejados. A especificidade da abordagem ao material polimérico limita sua aplicabilidade generalizada. Este método usa o sal como driver para criar um gradiente de pressão osmótica entre a água interna encapsulada por vesículas e a água salgada externa. Isso pode ser mais universalmente aplicado do que o método alternativo orientado por solventes, já que vários polímeros requerem vários solventes para garantir o sucesso na modulação da forma. A modulação de forma à base de sal de polimerosos trabalhou com PEG-b-PS18, poli (dimetil siloxano)-g-poly (óxido de etileno)15, e agora, com uma publicação recente, polimésso à base de poliéster14. O sucesso independente da química deste método é promissor para o desenvolvimento de sistemas de entrega de medicamentos mais direcionados. Notavelmente, a aplicabilidade dessa abordagem ao uso de poliésteres poderia ter benefícios biológicos generalizados, uma vez que esses materiais são biodegradáveis.
O primeiro passo da diálise é crucial. O método de injeção de solventes da formação de polímeros utiliza solventes miscíveis de água que podem ficar presos na membrana hidrofóbica dos polímeros durante a formação, tornando suas membranas mais permeáveis a coisas como sal. A diálise inicial de polímeros formados na água garante que o solvente tenha sido removido da espinha dorsal do polímero, demonstrada por uma diminuição do diâmetro polímero(Figura 3). Isso torna o polímero menos permeável às moléculas de sal introduzidas na segunda etapa de diálise, que forma o gradiente de pressão através da membrana polímero.
Ao criar polímeros modulados por forma, espera-se que cada amostra possua polímeros de várias formas e tamanhos. Os benefícios da entrega de medicamentos ligados à membrana, incluindo, mas não se limitando à proteção da carga, tempo de circulação prolongado e aumento da absorção celular, superam as desvantagens da polidispersidade. Este fato exige que as imagens sejam tiradas em conjunto com os dados DLS cada vez que os polímeros são preparados. Observou-se que um aumento no PDI denota uma mudança de partículas esféricas para não esféricas32,mas uma correlação direta entre ΔPDI e forma específica ainda não foi identificada. Isso é especialmente importante com concentrações de sal mais baixas, onde há um grande lote de variabilidade em lote em ΔPDI (Figura 4).
Este método só foi aplicado na modulação da forma dos dois copolímeros de bloco de poliéster que formam polímeros apresentados neste artigo (PEG-PLA e PEG-PLGA). Outros tipos de sistemas de polimeros à base de PEG foram alterados para a forma através de outros gradientes de sal ou gradientes de solventes, que são revisados em outros lugares33, embora não tenha havido muito estudo sobre a modulação da forma de sistemas de polimeroses não-PEG. Polímeros são o estado de equilíbrio de PEG-PLA e PEG-PLGA neste artigo devido aos seus pesos moleculares, que fornecem frações hidrofílicas que levam a vesículas ligadas à membrana10. Assim, seguir o método diretamente com um polímero alternativo pode produzir resultados diferentes. Em geral, este método pode ser usado para controlar as formas de polímeros notoriamente incontroláveis e auto-montados formados a partir de copolímeros de blocos de poliéster.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Este projeto foi financiado em parte pelo Projeto Institutos Nacionais de Saúde número 5P20GM103499-19 por meio do Programa de Projetos de Pesquisa Iniciado pelo Estudante. Este trabalho também foi parcialmente apoiado pelo Programa de Inquérito Criativo da Clemson. Também reconhecemos Nicholas L'Amoreaux e Aon Ali que inicialmente trabalharam na criação deste protocolo, publicando seu primeiro artigo citado aqui14.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 15*45 vials screw thread w/cap attached | Fisherbrand | 9609104000 | |
| Dimethyl Sulfoxide | Fisher Chemical | D128-1 | |
| Dimethyl Sulfoxide | BDH | BDH1115-1LP | |
| Isoremp stirrers, hotplates, and stirring hotplates | Fisher scientific | CIC00008110V19 | |
| LEGATO 130 SYRINGE PUMP | kd Scientific | 788130 | |
| PEG(1000)-b-PLA(5000), Diblock Polymer | Polysciences Inc | 24381-1 | note the molecular weights when replicating |
| Poly(ethylene glycol) (2000) Methyl ether-block-poly(lactide-co-glycolide) (4500) | Sigma aldrich | 764825-1G | note the molecular weights when replicating |
| Single-Use Syringe/BD PrecisionGlide Needle combination, sterile, BD medical | BD medical | BD305620 | Tuberculin |
| Sodium Chloride | BDH | BDH9286 | |
| Zetasizer Nano ZS | Malvern |
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