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Resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación con maniobras de respiración vasoactiva para la evaluación no invasiva de la disfunción microvascular coronaria

Published: August 17, 2022 doi: 10.3791/64149
Automatic Translation
1,2, 1, 1,3
1Faculty of Medicine and Health Sciences, McGill University, 2Faulty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, 3Departments of Medicine and Diagnostic Radiology, McGill University

Summary

La evaluación de la función microvascular mediante resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación en combinación con maniobras respiratorias vasoactivas es única en su capacidad para evaluar cambios dinámicos rápidos en la oxigenación miocárdica in vivo y, por lo tanto, puede servir como una técnica diagnóstica de importancia crítica para la función vascular coronaria.

Abstract

La resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación (OS-CMR) es una técnica diagnóstica que utiliza las propiedades paramagnéticas inherentes de la desoxihemoglobina como fuente endógena de contraste tisular. Utilizado en combinación con maniobras respiratorias vasoactivas estandarizadas (hiperventilación y apnea) como un potente estímulo vasomotor no farmacológico, la OS-CMR puede monitorizar los cambios en la oxigenación miocárdica. La cuantificación de estos cambios durante el ciclo cardíaco y a lo largo de las maniobras vasoactivas puede proporcionar marcadores de la función macro y microvascular coronaria y, por lo tanto, evitar la necesidad de cualquier agente de estrés extrínseco, intravenoso o farmacológico.

La OS-CMR utiliza la conocida sensibilidad de las imágenes ponderadas en T2* a la oxigenación de la sangre. Las imágenes sensibles a la oxigenación se pueden adquirir en cualquier escáner de resonancia magnética cardíaca utilizando una secuencia de cine de precesión libre de estado estacionario (SSFP) estándar modificada, lo que hace que esta técnica sea independiente del proveedor y fácil de implementar. Como maniobra de respiración vasoactiva, aplicamos un protocolo de respiración de 4 min de 120 s de respiración libre, 60 s de hiperventilación acelerada, seguido de una apnea espiratoria de al menos 30 s. La respuesta regional y global de la oxigenación del tejido miocárdico a esta maniobra puede evaluarse mediante el seguimiento del cambio en la intensidad de la señal. El cambio a lo largo de los primeros 30 s de la apnea post-hiperventilación, denominada reserva de oxigenación miocárdica inducida por la respiración (B-MORE), ha sido estudiado en personas sanas y en diversas patologías. Se proporciona un protocolo detallado para realizar exploraciones de RMC sensibles al oxígeno con maniobras vasoactivas.

Como se ha demostrado en pacientes con disfunción microvascular en afecciones aún no comprendidas del todo, como la isquemia inducible sin estenosis obstructiva de la arteria coronaria (INOCA), la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) o la disfunción microvascular después de un trasplante cardíaco, este enfoque proporciona información única, clínicamente importante y complementaria sobre la función vascular coronaria.

Introduction

La resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación (RMC-OS) utiliza las propiedades paramagnéticas inherentes a la desoxihemoglobina como fuente endógena de contraste de RM 1,2,3. Utilizado en combinación con maniobras respiratorias vasoactivas estandarizadas (hiperventilación y apnea) como un potente estímulo vasomotor no farmacológico, la OS-CMR puede monitorizar los cambios en la oxigenación miocárdica como marcador de la función vascular, evitando así la necesidad de cualquier contraste extrínseco, intravenoso o agentes de estrés farmacológico 4,5,6.

Las maniobras respiratorias, incluidas las apneas y la hiperventilación, son medidas vasoactivas muy eficaces para alterar la vasomoción y, debido a su seguridad y simplicidad, son ideales para la vasomoción controlada dependiente del endotelio como parte de un procedimiento diagnóstico. Los estudios han demostrado una eficacia añadida cuando se combina la hiperventilación con una apnea posterior4,7, ya que durante un protocolo de este tipo, la vasoconstricción (a través de la disminución asociada del dióxido de carbono en sangre) es seguida por la vasodilatación (aumento del dióxido de carbono en sangre); por lo tanto, un sistema vascular sano pasa por todo el rango desde la vasoconstricción hasta la vasodilatación con un fuerte aumento del flujo sanguíneo miocárdico, lo que a su vez aumenta la oxigenación miocárdica y, por lo tanto, la intensidad de la señal observable en las imágenes de OS-CMR. El uso de imágenes de cine para la adquisición también permite obtener resultados de resolución de fase cardíaca con una mejor relación señal-ruido en comparación con la infusión de adenosina8.

Las maniobras respiratorias pueden reemplazar a los agentes de estrés farmacológico para inducir cambios vasoactivos que pueden utilizarse para evaluar la función vascular coronaria. Esto no solo reduce el riesgo del paciente, los esfuerzos logísticos y los costos asociados, sino que también ayuda a proporcionar resultados que son clínicamente más significativos. Los agentes de estrés farmacológico, como la adenosina, desencadenan una respuesta dependiente del endotelio y, por lo tanto, reflejan la función endotelial en sí misma. Hasta ahora, esta evaluación específica de la función endotelial solo era posible mediante la administración intracoronaria de acetilcolina como vasodilatador endotelial dependiente. Este procedimiento, sin embargo, es altamente invasivo2,9 y, por lo tanto, rara vez se realiza.

Al carecer de acceso a biomarcadores directos, varias técnicas diagnósticas han utilizado marcadores sustitutos, como la captación tisular de un agente de contraste exógeno. Están limitados por la necesidad de una o dos vías de acceso intravenoso, contraindicaciones como enfermedad renal grave o bloqueo auriculoventricular y la necesidad de la presencia física de personal con formación en el manejo de efectos secundarios potencialmente graves10,11. Sin embargo, la limitación más significativa de la imagen actual de la función coronaria sigue siendo que la perfusión miocárdica como marcador sustituto no refleja la oxigenación del tejido miocárdico como la consecuencia posterior más importante de la disfunción vascular2.

La RM-SG con maniobras respiratorias vasoactivas se ha utilizado para evaluar la función vascular en numerosos escenarios, incluyendo individuos sanos, enfermedad macrovascular en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC), así como disfunción microvascular en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), isquemia sin estenosis obstructiva de la arteria coronaria (INOCA), después de un trasplante cardíaco e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP)4, 7,12,13,14,15,16. En una población con EAC, el protocolo para la reserva de oxigenación miocárdica inducida por la respiración (B-MORE) derivada de la RCM-OS demostró ser seguro, factible y sensible para identificar una respuesta de oxigenación alterada en territorios miocárdicos perfundidos por una arteria coronaria con una estenosis significativa13.

En la disfunción microvascular, la ROS-SG demostró una respuesta de oxigenación miocárdica retardada en pacientes con apnea obstructiva del sueño, y se encontró un B-MORE embotado en pacientes con ICFEP y después de trasplante cardíaco12,14,16. En las mujeres con INOCA, la maniobra respiratoria condujo a una respuesta de oxigenación miocárdica anormalmente heterogénea, lo que destaca la ventaja de la alta resolución espacial de la RCS-SG15. En este artículo se revisan los fundamentos y la metodología para la realización de la RMC-SG con maniobras de respiración vasoactiva y se discute su utilidad clínica en la evaluación de la fisiopatología vascular en poblaciones de pacientes con disfunción microvascular, específicamente en lo que se refiere a la disfunción endotelial.

El contexto fisiológico de la resonancia magnética sensible a la oxigenación mejorada por la respiración
En condiciones fisiológicas normales, un aumento en la demanda de oxígeno se corresponde con un aumento equivalente en el suministro de oxígeno a través del aumento del flujo sanguíneo, lo que resulta en ningún cambio en la concentración local de desoxihemoglobina. Por el contrario, la vasodilatación inducida conduce a un "exceso" de entrada de sangre oxigenada sin un cambio en la demanda de oxígeno. En consecuencia, se oxigena una mayor parte de la hemoglobina tisular y, por lo tanto, hay menos desoxihemoglobina, lo que lleva a un aumento relativo de la intensidad de la señal OS-CMR 4,17. Si la función vascular está comprometida, no puede responder adecuadamente a una demanda metabólica alterada o a un estímulo para aumentar el flujo sanguíneo miocárdico.

En el contexto de un estímulo para provocar la vasomoción, como la hiperventilación estimulada que provoca vasoconstricción o una apnea prolongada que provoca vasodilatación mediada por dióxido de carbono, la alteración de la actividad vasomotora daría lugar a un aumento relativo de la concentración local de desoxihemoglobina en comparación con otras regiones y, posteriormente, a un cambio reducido en la intensidad de la señal de SG-CMR. En el contexto de la isquemia inducible, el deterioro de la función vascular daría lugar a un aumento de la demanda local que no se satisfaría con un aumento local del flujo sanguíneo miocárdico, incluso en ausencia de estenosis de la arteria coronaria epicárdica. En las imágenes de SM-RMC, el aumento local neto de la concentración de desoxihemoglobina conduce a una disminución de la intensidad de la señal local 2,18,19,20.

Se ha demostrado una relajación atenuada del músculo liso vascular en respuesta a vasodilatadores endotelio-dependientes e independientes (incluida la adenosina) en pacientes con disfunción microvascular coronaria 21,22,23,24,25,26,27 . Se cree que la disfunción independiente del endotelio se debe a anomalías estructurales de la hipertrofia microvascular o de la patología miocárdica circundante. Por el contrario, la disfunción endotelial da lugar tanto a una vasoconstricción inadecuada como a una vasorelajación alterada (endotelio-dependiente), típicamente causada por una pérdida de bioactividad del óxido nítrico en la pared del vaso21,28. La disfunción endotelial ha sido implicada en la patogénesis de una serie de enfermedades cardiovasculares, incluyendo hipercolesterolemia, hipertensión, diabetes, EAC, apnea obstructiva del sueño, INOCA e IC 23,24,28,29,30,31,32. De hecho, la disfunción endotelial es la manifestación más temprana de la aterosclerosis coronaria33. La imagen de la función endotelial tiene un potencial muy fuerte, dado su papel como predictor significativo de eventos cardiovasculares adversos y resultados a largo plazo, con profundas implicaciones pronósticas en los estados de enfermedad cardiovascular 23,29,30,31,34,35.

A diferencia de las imágenes de perfusión, la reserva de oxigenación miocárdica inducida por la respiración (B-MORE), definida como el aumento relativo de la oxigenación miocárdica durante una apnea post-hiperventilación, permite visualizar las consecuencias de tal desencadenante vasoactivo sobre la propia oxigenación global o regional 2,36. Por lo tanto, como marcador posterior preciso de la función vascular, B-MORE no solo puede identificar la disfunción vascular, sino también la isquemia inducible real, lo que indica un problema de perfusión local u oxigenación más grave18,19,37. Esto se logra a través de la capacidad de la OS-CMR para visualizar la disminución relativa de la hemoglobina desoxigenada, que es abundante en el sistema capilar del miocardio, que a su vez representa una proporción significativa del tejido miocárdico24.

Secuencia OS-CMR
La secuencia de imágenes por resonancia magnética (IRM) que se utiliza para la obtención de imágenes por resonancia magnética y RMC es una secuencia de precesión libre (bSSFP, por sus siglas en inglés) de estado estacionario y activada prospectivamente que se adquiere en dos cortes de eje corto. Esta secuencia bSSFP es una secuencia clínica estándar disponible (y modificable) en todos los escáneres de resonancia magnética que realizan resonancias magnéticas cardíacas, lo que hace que esta técnica sea independiente del proveedor y fácil de implementar. En una secuencia de cine bSSFP normal, el tiempo de eco, el tiempo de repetición y el ángulo de giro se modifican para sensibilizar la intensidad de la señal resultante al efecto BOLD y, por lo tanto, crear una secuencia sensible a la oxigenación. Este enfoque, una lectura bSSFP preparada por T2, ha demostrado previamente ser adecuado para adquirir imágenes sensibles a la oxigenación con una mayor relación señal-ruido, mayor calidad de imagen y tiempos de escaneo más rápidos en comparación con las técnicas anteriores de eco de gradiente utilizadas para la obtención de imágenes BOLD38. La realización de una RCM-SG mejorada por la respiración con este enfoque se puede aplicar con muy pocos efectos secundarios leves (Tabla 1). Cabe destacar que más del 90% de los participantes completan este protocolo con tiempos de apnea suficientemente largos 4,12,13,16.

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Protocol

Todas las resonancias magnéticas que utilizan OS-CMR con maniobras de respiración vasoactiva deben realizarse de acuerdo con las pautas institucionales locales. El protocolo que se describe a continuación se ha utilizado en estudios aprobados por varios comités institucionales de ética de la investigación en seres humanos. Se obtuvo el consentimiento por escrito para todos los datos y resultados de los participantes humanos descritos en este protocolo y manuscrito.

1. Visión general

  1. Variar los criterios de inclusión y exclusión en función de la población de estudio de interés. Utilizar los siguientes criterios de exclusión generales y comunes para un protocolo de SM-RMC con maniobras respiratorias vasoactivas: contraindicaciones generales de la RMN (p. ej., dispositivos incompatibles con la RMN, como marcapasos o desfibriladores, material implantado o cuerpos extraños), consumo de cafeína o medicación vasoactiva en las 12 h previas a la RM y edad <18 años.
  2. En primer lugar, adquiera el localizador clínico estándar y las imágenes de la estructura y función ventricular antes de adquirir las adquisiciones de SG. Utilice las imágenes de cine de eje largo bSSFP para planificar el posicionamiento de corte de las adquisiciones del sistema operativo.
    NOTA: En otra parte se describe una revisión de los protocolos clínicos estandarizados de RMC39.
  3. Apnea basal
    1. Adquiera la primera serie OS-CMR como una adquisición corta de contención de la respiración de referencia para evaluar la calidad de la imagen y la ubicación del corte, comprobar si hay artefactos y servir como línea de base de intensidad de la señal.
    2. Realice una adquisición corta (~10 s) de un solo ciclo cardíaco después de que el participante haya estado respirando normalmente. Asegúrese de que la apnea se realice al final de la expiración.
  4. Adquisición continua con maniobra de respiración vasoactiva
    1. Adquiera la segunda serie de OS-CMR como una adquisición continua de 4 minutos compuesta por 2 minutos de respiración libre y 1 minuto de hiperventilación estimulada, seguida de una apnea voluntaria y máxima (~1 minuto). A medida que la adquisición continua obtiene múltiples ciclos cardíacos durante 4 minutos, modifique un parámetro adicional (el número de ciclos cardíacos adquiridos por la adquisición) para que esta serie sea una adquisición de medidas repetidas
      NOTA: La longitud mínima requerida para contener la respiración es de 30 s, aunque una apnea de 60 s se considera el estándar.
    2. Transmita las instrucciones para la maniobra de respiración vasoactiva a los participantes en el escáner de resonancia magnética dirigiendo manualmente al participante a lo largo de la maniobra de respiración a través de un micrófono conectado al sistema de altavoces de resonancia magnética o a través de un archivo .mp3 pregrabado (archivo suplementario 1) que se puede reproducir para el participante a través del sistema de altavoces de resonancia magnética.
    3. Iniciar la maniobra de respiración vasoactiva con respiración libre (después de 120 s de respiración libre, comienza la hiperventilación). Guíe al participante a través de la respiración acelerada con el uso de pitidos audibles de un metrónomo a una frecuencia de 30 respiraciones/min (un pitido indica inhalación, un pitido indica exhalación). En la marca de 55 s de hiperventilación, dé una orden de voz final para "inhalar profundamente y luego exhalar y contener la respiración" para asegurarse de que la retención de la respiración se realice a un nivel de espiración final.
      NOTA: El cambio en el CO 2 en sangre es mucho más pronunciado con la apnea al final de la espiración (la superficie pulmonar es más pequeña, lo que minimiza la difusión residual de CO2 en los alvéolos).
  5. Análisis de imágenes
    1. Para medir el B-MORE, considere la primera imagen telesistólica durante la apnea como tiempo 0 s. Compare los valores de intensidad de la señal global o regional de la imagen telesistólica adquirida más cerca del punto de tiempo de 30 s de la apnea con la intensidad de la señal de imagen en el punto de tiempo de 0 s. Indique BMORE como un cambio porcentual en la intensidad de la señal a los 30 s en comparación con el tiempo 0 s de apnea.

2. Procedimiento previo al escaneo

  1. Asegurarse de que todos los participantes aprueben el cuestionario de seguridad y compatibilidad de la RMN de la institución local (formulario de contraindicación general de la RM), que debe incluir preguntas sobre antecedentes médicos y quirúrgicos e identificar la presencia de cualquier implante, dispositivo o cuerpo extraño metálico dentro o en el sitio quirúrgico del participante40.
  2. Obtén una prueba de embarazo, si corresponde.
  3. Verificar que el paciente se haya abstenido de medicación vasoactiva y cafeína en las 12 h previas a la resonancia magnética.
  4. Muéstrele al participante el video instructivo de la maniobra de respiración (Video Suplementario S1).
    1. Realice una sesión de práctica de 60 s de hiperventilación acelerada seguida de una apnea voluntaria máxima con cada participante fuera de la sala de exploración de RMN y proporcione comentarios sobre el rendimiento de la hiperventilación.
    2. Indique a los participantes que simplemente pueden reanudar la respiración cuando tengan una fuerte necesidad de hacerlo.
      NOTA: Consulte la discusión para conocer los puntos a tener en cuenta y proporcionar comentarios a los participantes.

3. Adquisición por resonancia magnética de secuencias sensibles a la oxigenación

  1. Modifique tres parámetros de la secuencia estándar de bSSFP en la consola de resonancia magnética: aumentar el tiempo de repetición (TR), aumentar el tiempo de eco (TE) y disminuir el ángulo de giro (FA).
    NOTA: Los valores modificados dependen de la intensidad de campo del escáner de resonancia magnética (Tabla 2). El aumento de la TR y la TE y la disminución de la AF da como resultado un aumento de la T2* o de la sensibilidad a la oxigenación de la secuencia de RM. Estas modificaciones darán lugar a un aumento del ancho de banda y de la resolución base de la secuencia.
  2. Cree dos series de SG, una línea de base (etiquetada: OS_base) y la adquisición continua durante la cual se realiza la maniobra de respiración (etiquetada: OS_cont_acq). Deje la secuencia del sistema operativo de línea de base sin cambios. En la adquisición continua del sistema operativo, aumente las medidas repetidas de 1 a ~25-40 (según el tipo de escáner). Aumente el número de ciclos cardíacos (medidas) hasta que el tiempo de adquisición sea de ~4,5 min.
    NOTA: Se necesitan dos secuencias de RMC-SG: adquisición basal de SG y adquisición continua de SG con maniobras respiratorias vasoactivas. En las secciones siguientes se describen estos pasos.

4. Adquisición de la línea de base del sistema operativo

  1. Para la prescripción de cortes, planifique en un marco fijo sistólico final de una vista de eje largo (imagen de dos o cuatro cámaras). Prescribir dos cortes de eje corto, uno a nivel ventricular medio a basal y el otro a nivel ventricular medio a apical. Consulte la discusión para conocer los puntos a tener en cuenta con respecto a la ubicación de los sectores.
  2. Ajustes de parámetros de secuencia
    1. Ajuste los parámetros de secuencia según sea necesario para un participante determinado. Consulte la Tabla 3 para conocer los parámetros de secuencia que se pueden o no se pueden cambiar.
    2. Ajuste el espacio/espaciado promedio entre las rebanadas en función del tamaño del corazón del participante y asegúrese de que la ubicación de la rebanada sea adecuada.
    3. Ajuste el campo de visión para evitar artefactos de ajuste si es necesario. Haga todo lo posible para mantener el campo de visión entre 360 mm y 400 mm.
  3. Volumen de la cuña
    1. Ajuste el volumen de la cuña para que quede apretado alrededor del ventrículo izquierdo tanto en la vista del eje largo como en el corto.
  4. Adquisición de secuencias
    1. Apruebe la secuencia y ejecútela durante la apnea de fin de expiración. Asegúrese de que esta secuencia de SG de referencia dure ~10 s, según la frecuencia cardíaca y el escáner de RMN.
  5. Comprobación de la calidad de la imagen
    1. Revise ambas rebanadas de la serie adquirida: busque cualquier movimiento respiratorio, mala ubicación de la rebanada o la presencia de artefactos. Repita la secuencia de SO de referencia hasta que se haya obtenido una calidad de imagen adecuada.
  6. Para la resolución de problemas, si la ubicación del corte es demasiado basal o demasiado apical, ajuste la ubicación del corte prescrita para que esté más cerca del nivel del ventrículo medio. Si hay un artefacto presente, siga los pasos que se indican a continuación:
    1. Compruebe la dirección de codificación de fase.
    2. Haz que el campo de visión sea más grande.
    3. Ajuste el volumen de la cuña alrededor del ventrículo izquierdo.

5. Adquisición continua de SG con maniobras de respiración vasoactiva

NOTA: Asegúrese de que todos los participantes hayan sido instruidos sobre la correcta realización de la maniobra respiratoria antes de que estén en el escáner de RMN (ver sección 2).

  1. Planificación de secuencias
    1. Si es posible, copie la posición de corte y ajuste el volumen de la imagen de referencia del sistema operativo o duplique la secuencia de referencia del sistema operativo y, en mediciones repetidas, aumente de 1 a ~25-40 (o cerca de 4,5 minutos de tiempo de adquisición).
  2. Verifique la imagen y el posicionamiento del corte y, a continuación, capture el ciclo.
  3. Si es posible, abra la ventana de transmisión en vivo.
  4. En la sala de control, conecte un dispositivo con el archivo .mp3 de instrucciones de maniobra respiratoria en la entrada auxiliar o prepárese para sostenerlo sobre el micrófono que se proyecta en el escáner de resonancia magnética. Alternativamente, guíe manualmente al participante a través de la maniobra de respiración usando un cronómetro para cronometrar y proporcione instrucciones verbales a través del micrófono conectado al sistema de altavoces de resonancia magnética.
  5. Adquisición de secuencias
    1. Simultáneamente presione reproducir para la secuencia de adquisición continua del sistema operativo en el escáner de resonancia magnética y reproducir para el archivo de instrucciones de respiración .mp3 o inicie el cronómetro si el participante está recibiendo instrucciones manuales.
    2. Si guía manualmente al participante a través de las maniobras de respiración, indíquele que inhale y exhale, luego contenga la respiración durante 10 segundos y comience a hiperventilar tan pronto como escuche el pitido del metrónomo.
    3. Notifique al participante en la marca de hiperventilación de 40 s (2:40 en el cronómetro).
    4. En el punto de tiempo de hiperventilación de 55 s (2:55 en el cronómetro), indique al participante que "inhale profundamente, exhale y contenga la respiración".
      NOTA: Las imágenes de respiración libre e hiperventilación tendrán artefactos de movimiento. Esto es lo que se espera. Sin embargo, no debe haber ningún artefacto de movimiento durante la apnea. Es de vital importancia que las imágenes de contención de la respiración se adquieran después de la exhalación (posición cómoda al final de la espiración). Solo una apnea después de la exhalación conduce al rápido aumento de CO2 en sangre durante los primeros 30 segundos de la apnea posterior, con el cambio asociado del flujo sanguíneo coronario y la oxigenación miocárdica.
    5. Supervise el rendimiento del participante de la hiperventilación a través de la ventana de la sala de control o la cámara del escáner de resonancia magnética para garantizar un rendimiento adecuado de la respiración profunda. Si se utilizan fuelles, controle los picos de amplitud en el visor de compuertas respiratorias. Si la hiperventilación no se realiza adecuadamente después de la guía inicial, se anula la adquisición y se repite la secuencia de adquisición continua de la SG.
    6. Vigile las pequeñas respiraciones que tomen los participantes durante la apnea. Para ello, controle el trazado de un cinturón de respiración en la consola de resonancia magnética o visualmente a través de la ventana/cámara.
    7. Una vez que el participante comience a respirar al final de la apnea, detenga la adquisición.
    8. Una vez finalizada la adquisición, pregunte al participante si experimentó algún efecto adverso y permita que el participante respire normalmente durante 3 minutos.
  6. Solución de problemas: adquisición repetida
    1. Si es necesario repetir las maniobras respiratorias, repita la secuencia de SG inicial.
      NOTA: Se requiere un período de 2-3 minutos antes de repetir la adquisición para permitir que la fisiología vuelva a la línea de base. Los datos anteriores han demostrado que la fisiología no vuelve a la línea de base después de 1 minuto41.
    2. Si la calidad de imagen de la secuencia basal de la SG es adecuada, repita la adquisición continua de la SG y la realización de las maniobras respiratorias.

6. Análisis de imágenes

  1. Importe los conjuntos de datos de imágenes OS-CMR a un visor DICOM con capacidades de contorno de imágenes, lo mejor con la funcionalidad para analizar automáticamente los cambios de intensidad de la señal sensibles a la oxigenación.
  2. Los marcadores y su medición
    1. Adquiera una imagen de referencia durante una breve adquisición de apnea de referencia antes de la hiperventilación (reposo). Compare la primera imagen de la apnea (que representa el final del estímulo de "estrés") con la imagen de referencia.
      NOTA: La hiperventilación es un estímulo vasoconstrictor que reduce la oxigenación miocárdica (Saludable: %ΔSI ≈−5% a −10%13).
    2. Obtener muchas imágenes (y ciclos cardíacos) durante la apnea. Usa la primera imagen de la apnea como línea de base y compara todas las imágenes siguientes con esta imagen.
      NOTA: La apnea es un estímulo vasodilatador que aumenta la oxigenación miocárdica (%ΔSI ≈ +5%-15%12,13,14,16).
    3. Contornos miocárdicos
      Para análisis manual: selección de la fase cardíaca
      1. Como la apnea puede contener más de 400 imágenes, analice solo una fase de cada ciclo cardíaco. Como resultado, enfocar el análisis en las imágenes telesistólicas de cada ciclo cardíaco.
      2. Identificar las imágenes telesistólicas de cada ciclo cardíaco.
      3. Dibuja los contornos epicárdicos y endocárdicos alrededor del miocardio.
      4. Ventana de la imagen para buscar artefactos, que aparecerán como áreas oscuras (susceptibilidad) o brillantes debido a una mala compuerta en el miocardio.
        NOTA: Evite incluir píxeles con efectos de volumen parcial de los depósitos de sangre de los ventriculares izquierdo y derecho. La mayoría de los errores de contorno se producen en el contorno endocárdico, incluidos los píxeles con efectos parciales de volumen y la consiguiente intensidad de señal artificialmente elevada de la acumulación de sangre del ventrículo izquierdo. Para evitar esto, dibuje el contorno endocárdico un píxel completo dentro del miocardio. Del mismo modo, asegúrese de que el contorno epicárdico sea de un píxel completo dentro del miocardio para evitar efectos parciales de volumen de la reserva de sangre del ventrículo derecho, la grasa epicárdica o la interfaz aire-pulmón.
      5. Copiar y pegar los contornos endocárdicos y epicárdicos desde la primera imagen telesistólica del ciclo cardíaco hasta la imagen telesistólica del siguiente ciclo cardíaco. Ajuste los contornos según sea necesario.
        Para análisis automatizados:
        NOTA: Con las capacidades de contorneado automatizado, si se desea, se pueden contornear y analizar todas las fases del ciclo cardíaco.
      6. Revise todas las imágenes para asegurarse de que el contorno sea preciso.
        NOTA: Algunas capacidades de contorneado automatizado disponibles en el mercado se han entrenado en conjuntos de datos que se contornearon para el análisis volumétrico. Estos contornos son propensos a efectos de volumen parcial, ya que están destinados a bordear la acumulación de sangre y el miocardio. Los contornos de la OS-CMR deben estar completamente dentro del miocardio.

7. Segmentación para el análisis regional

  1. Para obtener información regional, identificar la inserción anteroseptal e inferoseptal del ventrículo derecho para dividir el miocardio en segmentación de la American Heart Association (AHA)42.

8. Cálculo de B-MORE

  1. Exprese B-MORE como un cambio porcentual en la intensidad de la señal desde el inicio hasta la vasodilatación (ver ecuación 1):
    Equation 1(1)
  2. Calcule el B-MORE global como la intensidad media global de la señal miocárdica de las imágenes telesistólicas a los 30 s en comparación con 0 s de la apnea8 (ver ecuación 2):
    Equation 2(2)

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Representative Results

Interpretación de B-MORE
En estudios publicados anteriormente que utilizaron OS-CMR con maniobras de respiración vasoactiva, el B-MORE global o regional se calculó comparando la primera imagen telesistólica de la apnea con la imagen telesistólica más cercana a 15 s, 30 s, 45 s, etc. de la apnea. La fase telesistólica del ciclo cardíaco fue elegida por varias razones. La imagen telesistólica es la fase más consistente identificada entre los lectores: contiene el mayor número de píxeles en el miocardio, normalmente ocurre aproximadamente en el mismo momento de activación, independientemente de la frecuencia cardíaca del participante, y siempre está presente en la adquisición (mientras que la diástole final puede no mostrarse en imágenes prospectivamente cerradas a lo largo de una apnea donde la frecuencia cardíaca puede cambiar).

Desde una perspectiva fisiológica, los puntos de tiempo 0 s y 30 s de la apnea se eligieron específicamente por las siguientes razones. El tiempo 0 s (o la primera imagen telesistólica de la apnea) es una evaluación de la intensidad de la señal después de un período de "estrés" (60 s de hiperventilación) y, por lo tanto, el punto de máxima vasoconstricción. Traducido a la intensidad de la señal, esto representa una disminución del flujo sanguíneo miocárdico sin aumento de la demanda, lo que resulta en un aumento local de la concentración de desoxihemoglobina y una disminución de la intensidad de la señal en comparación con la línea de base. A lo largo de la apnea, la intensidad de la señal aumenta con la vasodilatación mediada por dióxido de carbono, lo que aumenta efectivamente el flujo sanguíneo miocárdico en el contexto de que no hay aumento de la demanda local. En el punto de tiempo de ~15 s de la apnea, la curva de intensidad de la señal comienza a estabilizarse en 4,8. Por lo tanto, la apnea mínima teórica requerida para el análisis de la RMC-SG es de 15 s (o dos ciclos cardíacos adquiridos para evaluar la diferencia entre dos puntos de datos). Sin embargo, se ha demostrado que el punto de tiempo de 30 s de la apnea es más robusto y, por lo tanto, se considera la verdadera longitud mínima requerida de apnea.

Después del cálculo de B-MORE global (comparación de 30 s a 0 s de apnea), estos datos se pueden mostrar visual y cuantitativamente. Cuantitativamente, se han comparado los valores globales de B-MORE entre voluntarios sanos y pacientes con OSOS, CAD, INOCA e ICFEP, así como post-trasplante cardiaco 12,13,14,15,16 (Tabla 4). Visualmente, se pueden generar mapas de superposición de color píxeles para aumentar las mediciones cuantitativas en la evaluación de la oxigenación miocárdica (Figura 1).

Figure 1
Figura 1: Reserva de oxigenación miocárdica visualizada con un mapa de intensidad de señal para evaluar la oxigenación tisular global y/o regional obtenida con SG-RMC y maniobras de respiración vasoactiva. (A) La oxigenación miocárdica global se mantiene en un voluntario sano; (B) una disminución de la oxigenación miocárdica regional en un paciente con estenosis descendente anterior izquierda (oclusión del 100% en la angiografía coronaria cuantitativa); (C) una reducción global de la oxigenación miocárdica en un paciente con insuficiencia cardíaca. La barra de color proporciona una representación visual de la oxigenación miocárdica, donde el negro/azul representa el deterioro y el verde representa una respuesta saludable de oxigenación miocárdica. Abreviaturas: OS-CMR = resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación; LAD = descendente anterior izquierdo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Representación visual de una gammagrafía OS-CMR completa con maniobras de respiración vasoactiva. (A) Las adquisiciones estándar de una resonancia magnética cardíaca, incluidos los localizadores, las imágenes de función cinematográfica de eje corto y largo y las imágenes de caracterización tisular (como el mapeo T1 y/o T2). (B) El rendimiento, los efectos fisiológicos, la adquisición y los cambios en la intensidad de la señal de resonancia magnética a lo largo de la maniobra de respiración vasoactiva. Abreviaturas: OS-CMR = resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación; DeoxiHb = desoxihemoglobina. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Procedimientos Riesgos Razones Frecuencia Severidad Persistencia
Resonancia magnética cardíaca Dolor de cabeza, náuseas Campo magnético Frecuentes (10%) De leve a severo Reversible
Ansiedad, claustrofobia Plazas limitadas Raras (<5%) De leve a severo Reversible
Maniobras respiratorias Tingly dedos Hiperventilación Frecuentes (20%) Luz Reversible (<60 s)
Mareos, dolor de cabeza Hiperventilación Frecuentes (10%) Luz Reversible (<60 s)
Xerostomía Hiperventilación Raras (<5%) Luz Reversible (<60 s)

Tabla 1: Efectos secundarios reportados de someterse a una resonancia magnética cardíaca y realización de maniobras de respiración vasoactiva. Los datos notificados se recopilaron de estudios realizados en el Centro de Salud de la Universidad McGill en más de 300 participantes (datos no publicados recopilados en el Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill).

3T 1.5T
bSSFP mSSFP (SO) bSSFP mSSFP (SO)
Tiempo de repetición (TR) 2,9 ms 3,5 ms 31,1 ms 39 ms
Tiempo de eco (TE) 1,21 ms 1,73 ms 1,21 ms 1,63 ms
Ángulo de giro (FA) 80 grados 35 grados 39 grados 35 grados
Tamaño del vóxel 1,6 mm x 1,6 mm x 6 mm 2,0 mm x 2,0 mm x 10,0 mm 1,6 mm x 1,6 mm x 6 mm 1,6 mm x 1,6 mm x 6 mm
Ancho de banda (hercios/píxel) 947 1302 1313 1302

Tabla 2: Diferencias de parámetros entre la secuencia SSFP balanceada y SSFP modificada (BOLD) a 3 Tesla y 1,5 Tesla. Abreviaturas: SSFP = estado estacionario, precesión libre; bSSFP = SSFP equilibrado; mSSFP = SSFP modificado; SG = sensible al oxígeno; NEGRITA = dependiente del nivel de oxígeno en sangre.

Modificable No modificable
Campo de visión (mm) 360-400 Espesor de la rebanada (mm) 10
Brecha (%) 0-200 Ángulo de volteo 35
Tiempo de adquisición (s/medición) 8 Segmentos 12
Medidas 1 (línea de base) o 25+ (adquisición continua) ECG Activado / Prospectivo
Ventana de adquisición Sin limitaciones establecidas TE (ms) 1.7
TR (ms) 40.68 (3.4)
Ancho de banda (hercios/píxel) 1302

Tabla 3: Parámetros de secuencia OS-CMR modificables y no modificables durante la adquisición de imágenes. Abreviaturas: OS-CMR = resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación; ECG = electrocardiografía; TE = tiempo de eco; TR = tiempo de repetición.

Estado de la enfermedad Controles saludables Poblaciones de pacientes Valor p*
Edad B-MÁS Edad B-MÁS
OSAS 49±12 (n=36) 9.8±6.7 60±12 (n=29) 4.3±7.6 0.01
CAD 27±4 (n=10) 11.3±6.1 64±11 (n=26) 2.1±4.4 <0,001
INOCA 52±4 (n=20) 4.97±4.2 54±6 (n=20) 5.0±6.82 0.75
Después del trasplante de corazón 47±8 (n=25) 6.4±6.0 59±11 (n=46) 2.6±4.6 0.01
HFpEF 56±5 (n=12) 9.1±5.3 61±11 (n=29) 1.7±3.9 <0,001

Tabla 4: Valores globales de la reserva de oxigenación miocárdica inducida por la respiración (B-MORE) de estudios publicados previamente que utilizan OS-CMR con maniobras de respiración vasoactiva 12,13,14,15,16. Los valores de B-MORE se representan como media ± desviación estándar. *Valor p para la comparación de B-MORE. Abreviaturas: B-MORE = reserva de oxigenación miocárdica inducida por la respiración; EAC = enfermedad arterial coronaria; ICFEP = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; INOCA = isquemia sin estenosis obstructiva de la arteria coronaria; SAOS = síndrome de apnea obstructiva del sueño.

Archivo suplementario 1: Archivo .mp3 pregrabado que guía al paciente a través de la maniobra de respiración vasoactiva. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Video Suplementario S1: Video instructivo de maniobras de respiración. Haga clic aquí para descargar este video.

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Discussion

La adición de una adquisición de OS-CMR con maniobras respiratorias vasoactivas estandarizadas a un protocolo de investigación o resonancia magnética clínica ya establecido agrega poco tiempo a la exploración general. Con esta breve adición, se puede obtener información sobre la función macro y microvascular subyacente (Figura 2). Una consecuencia importante de la disfunción endotelial es la incapacidad de la vasculatura para responder a los estímulos fisiológicos, como se demostró inicialmente a través de una relajación anormal mediada por el flujo en el corazón43. La SM-RM con maniobras de respiración vasoactiva dependiente del endotelio permite la monitorización directa de la oxigenación miocárdica durante las maniobras de respiración vasoactiva y evita la necesidad de agentes de contraste exógenos y agentes de estrés vasoactivo farmacológicos. La hiperventilación y la apnea desencadenan una respuesta vascular reproducible y medible a través del endotelio y, por lo tanto, pueden proporcionar un modelo más fisiológico que otros métodos para evaluar la función microvascular.

Los hallazgos de los estudios que utilizan la RMC-SG con maniobras respiratorias vasoactivas han proporcionado contribuciones importantes a la comprensión de la fisiopatología subyacente en pacientes con afecciones isquémicas sin estenosis explicativa de la arteria coronaria, específicamente INOCA, ICFEP e inflamación (p. ej., después de un trasplante cardíaco). La posible adición de la RCS-OS con maniobras respiratorias vasoactivas estandarizadas para identificar a los pacientes que presentan dolor torácico isquémico como portadores de disfunción microvascular explicativa o al estudio clínico de los pacientes con ICFEP y trasplante cardíaco mejoraría significativamente la toma de decisiones clínicas en estas poblaciones de pacientes44.

Al realizar la RMC-OS con maniobras de respiración vasoactiva, hay algunos aspectos a buscar en la realización de las maniobras respiratorias por parte de los participantes y en las imágenes. Por lo general, los participantes intentan seguir el ritmo del metrónomo (30 respiraciones/min) y no respiran profundamente. Es más importante respirar profundamente que mantener el ritmo de 30 respiraciones/min (p. ej., la "respiración abdominal" es más efectiva que la respiración torácica superficial). En participantes sanos, se espera que la frecuencia cardíaca aumente en ~20 latidos/min durante la hiperventilación. Los pacientes participantes tienden a tener un aumento de la frecuencia cardíaca de 5 a 10 latidos/min45. Algunos participantes pueden sentirse tentados a tomar una pequeña respiración para aumentar el tiempo de apnea. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes de que la prueba perderá su precisión diagnóstica si no se sigue cuidadosamente el protocolo y que cualquier pequeño aliento terminará la prueba.

Si la ubicación de un corte es demasiado basal (cerca del plano valvular), es posible que los tractos de salida no permitan diferenciar el VI del VD o que estén en el tracto de salida del ventrículo izquierdo como resultado del movimiento a través del plano y afectarían la capacidad de analizar las imágenes. Si un corte es demasiado apical, las imágenes pueden no ser perpendiculares a la pared ventricular y, por lo tanto, pueden contener sangre o tejido paracardíaco y perjudicar la evaluación. Además, si un corte es demasiado apical, hay significativamente menos píxeles de miocardio verdadero, lo que aumenta el riesgo de incluir píxeles con efectos parciales de volumen en el análisis.

Alteración global de la oxigenación miocárdica
La RM-SG con maniobras respiratorias vasoactivas ha demostrado previamente una alteración de la reserva global de oxigenación miocárdica en pacientes con AOS e ICFEP y receptores de trasplante cardíaco12,14,16. El hallazgo de una reducción global de B-MORE en pacientes con ICFEP entra en conflicto con los hallazgos de un estudio previo que demostró una alteración de la perfusión miocárdica pero mantuvo la oxigenación miocárdica en pacientes con IC no isquémica46. Sin embargo, los estudios anteriores utilizaron adenosina, un vasodilatador independiente del endotelio, como agente de estrés. Por lo tanto, no se investigó la disfunción microvascular endotelial dependiente ni el impacto potencial en la oxigenación miocárdica. La presencia o ausencia de disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tiene importantes implicaciones clínicas, ya que la gravedad de la disfunción endotelial no solo puede determinar la presentación clínica, sino que también puede tener valor pronóstico con respecto a la futura hospitalización, trasplante cardíaco o muerte34,47.

La presencia de una marcada reducción global de B-MORE en pacientes con trasplante cardíaco, con y sin vasculopatía de aloinjerto cardíaco, en comparación con los controles sanos, es un hallazgo importante para arrojar luz sobre la fisiopatología subyacente y el momento y la reducción de las pruebas de seguimiento invasivas, y tiene implicaciones pronósticas. La reducción de B-MORE en pacientes con trasplante cardíaco con y sin vasculopatía de aloinjerto cardíaco es probablemente el resultado de una disminución de la vasorreactividad coronaria. Esta explicación se ve apoyada además por la asociación de un mayor deterioro de B-MORE con la gravedad de la vasculopatía del aloinjerto cardíaco14. Dado que se recomienda el cribado anual de la disfunción microvascular con angiografía coronaria invasiva en pacientes post-trasplante cardiaco48, la capacidad de la OS-RMC con maniobras respiratorias vasoactivas para identificar y monitorizar la gravedad de la disfunción microvascular en esta población de pacientes puede proporcionar una metodología alternativa de cribado no invasiva y sin aguja.

Deterioro regional de la oxigenación miocárdica
En muchos centros, entre el 50% y el 70% de los pacientes que se someten a una angiografía coronaria invasiva no tienen estenosis coronaria obstructiva significativa, lo que requiere una técnica de imagen no invasiva para identificar la INOCA y proporcionar información pronóstica sobre los resultados cardiovasculares en esta población de pacientes poco conocida. La evaluación clínica de los pacientes con INOCA ha aplicado históricamente la prueba de reactividad coronaria, incluyendo la medición del índice de resistencia microcirculatoria durante la angiografía coronaria invasiva25,26. Sin embargo, este método está limitado por su carácter invasivo, su falta de reproducibilidad y su coste. Además, la angiografía invasiva no evalúa el nivel del efecto fisiopatológico crítico aguas abajo, es decir, el efecto sobre la oxigenación miocárdica. Recientemente, la OS-CMR con maniobras respiratorias vasoactivas en mujeres con INOCA demostró hallazgos intrigantes. Si bien no hubo deterioro en el B-MORE global en comparación con los controles sanos de la misma edad, la respuesta vascular coronaria, definida por un cambio en la oxigenación miocárdica, mostró un patrón heterogéneo de respuesta de oxigenación alterada en comparación con la de los sujetos sanos de la misma edad15.

Las variaciones regionales observadas en la función endotelial y la oxigenación miocárdica en pacientes con dolor torácico e INOCA proporcionan una visión importante de la fisiología de la disfunción microvascular en esta población de pacientes. Las variaciones regionales en la oxigenación miocárdica podrían estar potencialmente mediadas por anomalías locales en los factores relajantes derivados del endotelio, estímulos neurales anormales en la microcirculación coronaria que resultan en regionalidad del flujo y la oxigenación, o un robo vascular coronario49. Una explicación alternativa de estos hallazgos puede ser la heterogeneidad en las etiologías subyacentes a INOCA50. La visualización del estado de oxigenación tisular y su heterogeneidad regional mediante mapas adquiridos por OS-RMC con maniobras respiratorias sugieren que esta metodología podría desempeñar un papel importante en un examen más directo y completo de la función vascular miocárdica regional en estos pacientes más allá de una medida global simplificada de perfusión u oxigenación.

Limitaciones
Siguen existiendo algunas limitaciones de la metodología. Desde una perspectiva fisiológica, la utilización del efecto BOLD para hacer inferencias sobre la oxigenación tisular requiere la consideración de otras variables, ya que la intensidad de la señal OS-CMR también se ve afectada por la entrada de sangre y el volumen sanguíneo 2,51. Sin embargo, afortunadamente, los efectos sobre la intensidad de la señal son sinérgicos y fisiológicamente vinculados (la vasodilatación coronaria inducida aumenta simultáneamente el flujo sanguíneo, el volumen sanguíneo y la oxigenación de la sangre). El sesgo potencial de estos factores de confusión es, por lo tanto, sistemático y unidireccional, con poca relevancia a la hora de evaluar la función microvascular. Otros factores relacionados con la sangre (hemoglobina, hematocrito) y la intensidad de campo han sido identificados como posibles factores de confusión en la interpretación y análisis de imágenes de RMC-SG51,52 y deberán tenerse en cuenta si son significativamente anormales. Para abordar estos factores, los nuevos biomarcadores derivados de la respuesta de intensidad de la señal de la ROC-SG pueden controlar o minimizar los efectos de confusión del estado de hemodilución y el hematocrito, por ejemplo, normalizando la respuesta de la intensidad de la señal a la reserva de sangre del ventrículo izquierdo o derecho de cada participante.

Hasta hace poco, la evaluación de los datos de OS-MR requería una laboriosa anotación, segmentación y análisis manuales. Se están elaborando herramientas de posprocesamiento fáciles de utilizar para el análisis automatizado o semiautomático de conjuntos de datos dinámicos de OS-CMR53. Por último, faltan valores normales poblacionales y estudios clínicos que comparen los resultados de la SG-RMC con las mediciones invasivas de la disfunción microvascular, así como datos sobre el pronóstico, la rentabilidad y el impacto de su uso en los resultados clínicos.

Conclusión
La monitorización no invasiva de los cambios dinámicos regionales o globales en la oxigenación miocárdica mediante OS-RMC con maniobras respiratorias vasoactivas proporciona información única y clínicamente significativa sobre la función vascular coronaria y puede desempeñar un papel especialmente importante en pacientes con disfunción microvascular. Se deben realizar más estudios clínicos para investigar su utilidad clínica en diversas poblaciones de pacientes.

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Disclosures

MGF figura como titular de la patente de los Estados Unidos Nº 14/419.877: Inducción y medición de los cambios en la oxigenación miocárdica como marcador de enfermedad cardíaca; Patente de los Estados Unidos Nº 15/483.712: Medición de los cambios de oxigenación en el tejido como marcador de la función vascular; Patente de los Estados Unidos n.º 10.653.394: Medición de los cambios de oxigenación en el tejido como marcador de la función vascular - continuación; y Patente canadiense CA2020/051776: Método y aparato para determinar biomarcadores de la función vascular utilizando imágenes de RMC en negrita. EH figura como titular de la patente internacional CA2020/051776: Método y aparato para determinar biomarcadores de la función vascular utilizando imágenes CMR audaces.

Acknowledgments

Esta revisión del trabajo y de la metodología ha sido posible gracias a todo el equipo del Grupo de Investigación Courtois CMR del Centro de Salud de la Universidad McGill. Un agradecimiento especial a nuestras tecnólogas de resonancia magnética Maggie Leo y Sylvie Gelineau por el escaneo de nuestros participantes y los comentarios sobre este manuscrito.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
balanced SSFP MRI sequence Any To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer Any Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner Any 3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome Any Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system Any To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch Any To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants

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Resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación Maniobras de respiración vasoactiva Evaluación no invasiva Disfunción microvascular coronaria Oxigenación miocárdica Propiedades paramagnéticas Desoxihemoglobina Contraste tisular Maniobras vasoactivas Función macro y microvascular coronaria Contraste intravenoso Agentes de estrés farmacológico Imágenes ponderadas en T2 Secuencia de cine de precesión libre en estado estacionario (SSFP) Protocolo respiratorio Hiperventilación estimulada Apnea espiratoria
Resonancia magnética cardíaca sensible a la oxigenación con maniobras de respiración vasoactiva para la evaluación no invasiva de la disfunción microvascular coronaria
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Hillier, E., Covone, J., Friedrich,… More

Hillier, E., Covone, J., Friedrich, M. G. Oxygenation-sensitive Cardiac MRI with Vasoactive Breathing Maneuvers for the Non-invasive Assessment of Coronary Microvascular Dysfunction. J. Vis. Exp. (186), e64149, doi:10.3791/64149 (2022).

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