Summary
El presente protocolo describe una técnica modificada y simplificada con un procedimiento de constricción aórtica transversa (TAC) mínimamente invasivo utilizando un retractor de fabricación propia. Este procedimiento se puede realizar sin un ventilador o microscopio e introduce sobrecarga de presión, lo que eventualmente conduce a hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca.
Abstract
La constricción aórtica transversa (TAC) es una cirugía de uso frecuente en la investigación sobre insuficiencia cardíaca e hipertrofia cardíaca basada en la formación de sobrecarga de presión en modelos de ratón. El principal desafío de este procedimiento es visualizar claramente el arco aórtico transversal y colocar con precisión la banda del vaso objetivo. Los abordajes clásicos realizan una toracotomía parcial para exponer el arco aórtico transverso. Sin embargo, es un modelo de tórax abierto que causa un trauma quirúrgico bastante grande y requiere un ventilador durante la cirugía. Para evitar traumatismos innecesarios y simplificar el procedimiento operativo, el arco aórtico se aborda a través de la proporción proximal del esternón, alcanzando y uniendo el vaso objetivo utilizando un pequeño retractor de fabricación propia que contiene una trampa . Este procedimiento se puede realizar sin entrar en la cavidad de la pleura y no necesita un ventilador o una operación microquirúrgica, lo que deja a los ratones con patrones de respiración fisiológicos, simplifica el procedimiento y reduce significativamente el tiempo de operación. Debido al enfoque menos invasivo y menos tiempo de operación, los ratones pueden sufrir menos reacciones de estrés y recuperarse rápidamente.
Introduction
La insuficiencia cardíaca es un síntoma clínico complejo que resulta de la alteración de la estructura y función del llenado ventricular o la expulsión de sangre1. El estadio de la enfermedad se define principalmente a través de la clasificación de funciones de la New York Heart Association basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física2. Para aquellos pacientes con una fracción de eyección superior al 50%, las anomalías estructurales y/o funcionales elevaron péptidos natriuréticos para apoyar el diagnóstico de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF)2. La cardiopatía isquémica es una de las principales causas entre múltiples etiologías de insuficiencia cardíaca. Así, el modelo de infarto de miocardio (como la ligadura coronaria permanente) se utiliza a menudo para estudiar la fisiopatología después de la hipoperfusión cardíaca o la lesión por isquemia-reperfusión 3,4. Además de la lesión miocárdica aguda, otros factores de riesgo como la hipertensión, la diabetes, la obesidad y los antecedentes familiares de miocardiopatía también contribuyen al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Después de que los pacientes pasan la etapa A (en riesgo de insuficiencia cardíaca) y entran en la etapa B (insuficiencia cardíaca previa), se produce una modificación estructural1. Por ejemplo, los pacientes hipertensos primero pasan por hipertrofia adaptativa del ventrículo izquierdo, y luego gradualmente se convierten en hipertrofia cardíaca desadaptativa y tránsito a insuficiencia cardíaca a través de la remodelación patológica5.
Como etapa terminal de diversas enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardíaca crónica ha sido estudiada durante décadas6. Múltiples modelos de ratón han sido ampliamente utilizados en la investigación de la insuficiencia cardíaca, incluyendo la infusión de fármacos (angiotensina II), trastornos metabólicos (diabetes o dieta alta en calorías) y constricción aórtica7. Entre estos modelos, la perfusión de angiotensina II se acompaña de diversos efectos secundarios en los órganos, como el riñón7. La inducción de trastornos metabólicos generalmente requiere un período de tiempo bastante largo. Se ha considerado que la constricción aórtica ascendente tiene una relevancia limitada para la enfermedad humana7.
El TAC es un modelo confiable que aumenta la poscarga e induce hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca8. El modelo TAC de pecho abierto fue descrito por primera vez por Rockman et al. y fue utilizado en numerosos laboratorios de todo el mundo9. Sin embargo, este procedimiento clásico de TAC causa un trauma bastante grande a los ratones y cambia su comportamiento normal, lo que puede tomar un largo tiempo de recuperación y perturbar el tratamiento adicional10. Otros procedimientos modificados de TAC de tórax cerrado redujeron algunos pasos invasivos, pero requirieron habilidades microquirúrgicas o ventilación mecánica10,11.
El presente protocolo detalla un método paso a paso con un enfoque mínimamente invasivo para el arco aórtico utilizando un retractor de fabricación propia a través de una incisión de 3 mm en la línea media del borde superior del esternón. Este modelo no necesita habilidad microquirúrgica, ventilación mecánica o corte a través de las costillas, lo que proporciona una forma rápida, quirúrgica limitada por trauma, sin complicaciones y económica de realizar la cirugía TAC.
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Protocol
El protocolo actual está aprobado por el comité de ética del Hospital Tongji, Tongji Medical College, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan, China. Este procedimiento se realiza en ratones adultos machos C57/BL6 (>10 semanas de edad). Todos los instrumentos quirúrgicos fueron esterilizados en autoclave antes de la operación.
1. Preparación del instrumento quirúrgico
- Prepare una jeringa de 5 ml y pellizque la punta de la aguja con un soporte para embotarla.
- Prepare una aguja de 27 G y embote con un soporte para agujas. Cortar la punta de la aguja con tijeras oftálmicas es una forma alternativa de embotar la aguja.
- Doblar la punta de la aguja de 27 G 90°.
NOTA: Esta aguja se usará como espaciador para atar con la aorta para la constricción de los vasos. - Use un alambre de hierro obtenido comercialmente (grado médico, 0.5 mm de diámetro, consulte la Tabla de materiales) y haga un cordel alrededor de la aguja (Figura 1A). Formar una pequeña trampa o bucle en la punta embotada de la aguja (Figura 1B).
NOTA: Este instrumento reutilizable actúa como un retractor especial de fabricación propia y permite pasar la sutura de seda debajo de la aorta en los últimos pasos. - Autoclave todas las herramientas quirúrgicas antes de la cirugía (incluido el retractor especial hecho anteriormente) para esterilizarlas.
2. Preparación animal
- Anestesiar al ratón mediante inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital sódico (50 mg/kg, ver Tabla de materiales) según el peso corporal. Inyecte por vía subcutánea 100 μL de lidocaína al 0,5% localmente en el área quirúrgica.
- Confirme que el ratón está completamente anestesiado pellizcando el dedo del ratón con la punta de los fórceps.
- Aplique ungüento oftálmico en ambos ojos para evitar la sequedad mientras está bajo anestesia.
- Retire el vello de la garganta y la parte superior del pecho con crema depilatoria o un cortatiempos.
- Desinfecte el área sin pelo con tres exfoliantes alternos de yodo y etanol al 70% en círculos concéntricos que se muevan hacia afuera.
- Coloque el ratón en posición supina sobre una almohadilla térmica cubierta con una cortina estéril con la cabeza apuntando hacia el operador. Fijar las extremidades con cinta adhesiva e incisivos con una sutura 4-0 (Figura 2A).
- Inserte una sonda rectal (consulte la Tabla de materiales) para controlar la temperatura corporal durante la operación. Mantener la temperatura corporal a 37 °C durante toda la operación.
- Póngase un par de guantes estériles.
NOTA: Una vez que se coloquen los guantes estériles, no toque otras áreas u objetos no esterilizados. - Corte un agujero (1-1.5 cm de diámetro) en una nueva cortina estéril desechable con tijeras oftálmicas esterilizadas. Coloque la cortina estéril sobre el ratón y asegúrese de que el campo de operación sin pelo sea visible a través del orificio.
NOTA: Este paso permite al operador evitar tocar otras áreas no esterilizadas, lo que ayuda a mantener las condiciones estériles durante la cirugía.
3. Constricción de la aorta transversa
- Haga una incisión vertical de 1,5 cm en la piel a nivel de la muesca supraesternal (Figura 2B) con hoja de bisturí. Expanda la incisión de la piel hasta el nivel del ángulo esternal.
NOTA: La muesca supraesternal es una muesca ubicada en el borde superior del manubrio esterni. Es un símbolo de superficie que se puede detectar cuando se elimina el pelo del ratón (Figura 2B). El ángulo esternal es la articulación entre manubrio esterni y cuerpos esterinos. Cuando el esternón está expuesto, se presenta como una línea blanca horizontal en el esternón al mismo nivel de costa secunda (Figura 2C). - Separe cuidadosamente la piel y la fascia superficial y exponga la tráquea y el esternón proximal. Haga con cuidado una incisión longitudinal de 3-4 mm en la línea media del esternón comenzando desde el borde superior hasta el ángulo esternal (Figura 2D).
NOTA: El corte no debe exceder el ángulo esternal, ya que existe el riesgo de causar neumotórax agudo en el ratón. - Levante suavemente el esternón con fórceps y el timo y el arco aortae debajo de él. Use cuidadosamente fórceps rectos y disecte sin rodeos el vaso objetivo y los tejidos a su alrededor.
- Sostenga el retractor previamente hecho por él mismo (paso 1.4) que contenía una trampa de alambre en el extremo de la mano derecha del usuario.
- Pase cuidadosamente la trampa del retractor de fabricación propia debajo de la aorta entre la arteria carótida común izquierda y el origen de la arteria innominada derecha (Figura 2E).
- Pase el retractor hecho por él mismo a la mano izquierda para ahorrar la mano derecha para otros instrumentos.
- Con pinzas microscópicas en la mano derecha, pase una sutura de seda 7-0 a través del lazo de la trampa en el extremo y saque el retractor. Esto permitirá dejar la sutura de seda alrededor de la arteria para una mayor ligadura (Figura 2F).
NOTA: Sea suave y no arrastre demasiado el arco aórtico de su posición original. - Coloque una aguja de 27 G paralela a la aorta y ate la sutura alrededor de la aguja y la aorta (Figura 2G, H).
NOTA: El procedimiento simulado debe ser el mismo, excepto que no hay ligadura de aorta. - Sujete la aguja 27 G con fórceps oftálmicos y otra pinza que sujete el nudo atado a la aguja 27 G y la aorta. Rápida pero suavemente extraiga la aguja de 27 G de la ligadura (Figura 2H).
NOTA: El nudo no debe estar demasiado apretado, o no será fácil sacar la aguja. Tenga cuidado al sacar la aguja en caso de ruptura de la aorta. - Suturar la piel con sutura de monofilamento sintético 4-0 en un patrón de sutura interrumpida (Figura 2I).
4. Cuidados postoperatorios
- Coloque el mouse en una almohadilla caliente (consulte Tabla de materiales) y espere a que reviva. Generalmente, el ratón revive en unos 60 minutos.
NOTA: El animal no debe dejarse desatendido hasta que recupere suficiente conciencia de la decúbito esternal principal. - Inyecte por vía subcutánea 0,5 ml de solución salina tibia y controle la homeostasis fluida de los animales.
NOTA: Este paso evita que los animales se deshidraten y el estado de circulación hipovolémica. - Aplique ungüento de eritromicina en la superficie de la herida todos los días durante 3 días.
- Para el tratamiento postquirúrgico del dolor, administrar 1 mg/L de buprenorfina anestésico local por vía parenteral en el sitio de la incisión (ver Tabla de materiales).
- Después de la operación, controle al ratón para detectar signos de infección y deterioro (desnutrición, postura encorvada y pelaje erizado).
NOTA: Los animales que se sometieron a cirugía no son devueltos a la compañía de otros animales hasta que estén completamente recuperados.
5. Imágenes de ultrasonido
- Confirmar el éxito de la ligadura de la aorta transversa mediante el cálculo de la velocidad del flujo sanguíneo a través de un sistema de imágenes de ultrasonido12,13 (24 MHz, ver Tabla de materiales) 28 días después de la cirugía.
- Anestesiar al animal con isoflurano al 4,5% en aire enriquecido con oxígeno al 20% y mantener con isoflurano al 0,5% en aire enriquecido con oxígeno al 20%.
- Coloque el ratón en posición supina y fije sus extremidades al electrodo con cinta adhesiva.
- Usando crema depilatoria, retire el vello del pecho y aplique un agente de acoplamiento ultrasónico en el pecho.
- Incline la plataforma hacia la izquierda lo más lejos posible. Mientras mantiene la sonda en posición vertical, bájela gradualmente a lo largo de la línea paraesternal derecha en el pecho con la muesca apuntando a la barbilla del animal.
- En el modo B del instrumento, ajuste los ejes X e Y hasta que el arco aórtico y el sitio de constricción sean claramente visibles.
- Haga clic en el botón Doppler de onda de pulso para cambiar al modo de onda de pulso.
- Ajuste el cuadro de volumen de muestra del cursor discontinuo distal al sitio constreñido y encuentre el chorro estenótico con la velocidad más alta.
- Haga clic en el botón Doppler de onda de pulso nuevamente para obtener la forma de onda del flujo aórtico y medir la velocidad máxima. Calcule la velocidad del flujo sanguíneo de acuerdo con el pico de los patrones de onda (Figura 3A, B).
- Establezca el generador de imágenes en modo B. Apoye la plataforma en posición horizontal. Gire la sonda 30° hacia la línea paraesternal izquierda.
- Ajuste los ejes X e Y para obtener una vista corta del eje. Pulse el modo M para mostrar la línea indicadora y haga clic en Cine Store para guardar la imagen para su posterior medición del grosor de la pared cardíaca, la dimensión de la cámara y la fracción de eyección.
NOTA: La fórmula para calcular la fracción de eyección: 100% * ((LV Vol;d - LV Vol;s) / LV Vol;d). La fórmula para calcular el gasto cardíaco: Volumen sistólico * Frecuencia cardíaca (en el primer cuadro dibujado) / 1000. La mayoría de los índices, como la fracción de eyección y el gasto cardíaco, se pueden medir automáticamente a través del software del sistema de imágenes ultrasónicas. VI Vol;d: volumen diastólico del ventrículo izquierdo. VI Vol;s: volumen sistólico del ventrículo izquierdo.
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Representative Results
Después de una cirugía TAC exitosa, se detectó una sobrecarga de presión utilizando un sistema de imágenes de ultrasonido. Cuatro semanas después de la cirugía, los ratones desarrollan una disminución de la función cardíaca. En el presente estudio, la eficacia de la cirugía TAC se validó a través de la fracción de eyección (FE), el acortamiento fraccional (FS), la masa ventricular izquierda (masa del VI) y el diámetro interno del ventrículo izquierdo (LVID) de ratones que se sometieron a cirugía de TAC después de 4 semanas. La FE se redujo significativamente en ratones TAC después de 4 semanas en comparación con ratones simulados (47% ± 10% vs. 78% ± 4%, p < 0,0001) (Figura 4A). La masa del VI fue significativamente elevada en ratones TAC (158,1 ± 50,5 vs. 91,8 ± 21,7 mg, p = 0,0226) (Figura 4B). La FS se redujo significativamente en ratones TAC (23 ± 5 vs. 46% ± 3%, p < 0,0001) (Figura 4C). LVID fue significativamente elevado en ratones TAC (2,88 ± 0,39 vs. 1,81 ± 0,52 mm, p = 0,0044) (Figura 4D). Los datos representan seis ratones para cada uno de los grupos TAC y Sham. Debido a los pequeños procedimientos invasivos, la tasa de supervivencia es bastante alta y depende principalmente del sangrado, que puede reducirse a menos del 5% para un artista experto. Cuando se domina completamente, la tasa de supervivencia general presentada en ratones C57BL / 6J después de 4 semanas es superior al 95%. Se realizó una prueba t no pareada para comparar los grupos simulado y TAC. Todos los datos se presentan como media ± SEM (barras de error).
Figura 1: Caja de fabricación propia que contiene retractor para pasar la sutura de seda alrededor del arco aórtico . (A) Vista general del retractor. (B) Detalle del retractor. La flecha indica la trampa para que pase la seda. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Imágenes de la cirugía TAC . (A) Ratón de posición supina fijado con cinta adhesiva y sutura. (B) Cortina estéril que muestre solo el área quirúrgica. (C) Incisión vertical de piel de 1,5 cm. La flecha roja indica un ángel esternal. (D) Incisión longitudinal en la línea media que se hizo en el esternón. (E) Imagen que muestra la trampa del retractor hecho a sí mismo que pasa por debajo de la aorta. (F) Imagen que muestra la sutura de seda 7-0 pasando a través del lazo de la caja. (G) Una aguja de 27 G que se colocó paralela a la aorta. (H) Ligadura de la aorta con la aguja 27 G. La flecha blanca indica un nudo de ligadura. (I) Piel suturada con sutura de seda 4-0. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Imagen representativa del sistema de imágenes de ultrasonido de ratones simulados y TAC después de 4 semanas . (A) Imágenes Doppler de onda pulsada del arco aórtico simulado. (B) Imágenes Doppler de onda pulsada del arco aórtico después de TAC. (C) Imagen en modo M del ratón simulado calculando EF, masa LV, grosor de pared y LVID. (D) Imagen en modo M del ratón TAC calculando EF, masa del VI, grosor de la pared y LVID. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Función cardíaca medida a través del sistema de imágenes de ultrasonido. (A) Fracción de eyección (EF) de los ratones en dos grupos. (B) La masa ventricular izquierda (masa del VI) de los ratones estaba en dos grupos. (C) Acortamiento fraccionado (FS) de los ratones en dos grupos. (D) El diámetro interno del ventrículo izquierdo (LVID) de los ratones en dos grupos. *p < 0,05, **p < 0,005, ***p < 0,0005. Los datos representan seis ratones por grupo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
La inducción de una sobrecarga de presión sostenida puede causar gradualmente hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca. Este modelo ha sido utilizado en numerosos laboratorios de todo el mundo14,15,16. El protocolo proporcionó un método TAC mejorado que no necesita habilidades microquirúrgicas ni ventilación mecánica.
El paso más importante en este protocolo es pasar la sutura de seda debajo del arco aórtico. Cuando la trampa ha enganchado el arco aórtico, todos los movimientos deben ser suaves para reducir la tracción innecesaria a la arteria. Además, la sutura alrededor de la aorta no debe estar demasiado apretada en caso de dificultad al sacar el espaciador. Después de la operación, la abundante comida y el agua también son importantes para que el ratón se recupere rápidamente.
Los manuscritos anteriores han proporcionado otros métodos para TAC. Eichhorn et al. publicaron un método de tórax cerrado que liga la aorta transversa10. Todo el procedimiento permite que las costillas permanezcan intactas, causando así un trauma muy pequeño. Zaw et al. proporcionaron un método TAC sin entrar en la cavidad pleural17. Tavakoli et al. presentaron una constricción aórtica transversa mínimamente invasiva que no necesita intubación y ventilación11. Todas las técnicas anteriores requieren habilidades microquirúrgicas. Además, Lao et al. proporcionaron un método para producir modelos TAC con suturas absorbibles18. El protocolo en este estudio ofrece una forma alternativa de realizar rápidamente (dentro de 10 minutos) la cirugía TAC que no necesita operar bajo un microscopio. Minimizar el trauma quirúrgico beneficia a los ratones y reduce los factores de confusión durante el experimento. A diferencia del modelo de pecho abierto, este modelo es mínimamente invasivo y no afecta la dinámica respiratoria normal del ratón. Cuando se domina completamente, la tasa de supervivencia de esta técnica es superior al 95%. Además, no necesita ventilación mecánica y habilidades de cirugía microscópica; Un retractor reutilizable hecho a sí mismo hará todo el truco, evitando los efectos inflamatorios sistémicos inducidos por la ventilación19. Todo esto en conjunto simplifica significativamente el procedimiento operativo.
Hay algunas limitaciones de esta técnica. El aumento agudo de la poscarga no refleja completamente la progresión gradual de la hipertensión arterial. Las discrepancias en la fisiopatología entre los modelos de ratón con insuficiencia cardíaca multifactorial y los pacientes clínicos con insuficiencia cardíaca han suscitado preocupación entre los investigadores20. La fisiopatología presentada en ratones no se puede aplicar completamente a los humanos.
En conclusión, este protocolo proporciona un procedimiento alternativo para realizar TAC, que puede facilitar a los investigadores la inducción de insuficiencia cardíaca o hipertrofia cardíaca en ratones.
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Disclosures
Los autores declararon que no había conflictos de intereses.
Acknowledgments
Este trabajo está financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC 81822002). Agradecemos a todos los miembros que participaron en este trabajo.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 4-0 nonabsorbable suture | Jinhuan | HM403 | Used for suturing the skin |
| 5 mL syringe | Haifuda Technology Co., Ltd. | BD-309628 | Used for making snare containing retractor |
| 7-0 nonabsorbable suture | Jinhuan | HM701 | Used for aorta ligation |
| Animal temperature monitor | Kaerwen | FT3400 | Used for monitoring body temperature |
| Buprenorphine | Sigma | B-044 | Used for post-surgical pain treatment |
| Depilatory cream | Veet | N/A | Used for remove body hair from the surgical area |
| Heating Pad | Xiaochuangxin | N/A | Used for maintaining body temperature |
| Ibuprofen | MCE | HY-78131 | Used for post-surgical pain treatment |
| Iron wire (0.5 mm) | Qing Yuan | Iron wire #26 | Used for making snare containing retractor |
| Microscopic tweezers | RWD | F12006-10 | Used for penetrating and separating the tissue to open operation space |
| Needle holder | RWD | F12005-10 | Used for pinching off the tip of gauge needle and blunting it |
| Ophthalmic forceps | RWD | F14012-10 | Used for holding skin and other tissues |
| Ophthalmic scissors | RWD | S11001-08 | Used for making sking incision of mouse |
| Pentobarbital sodium | Sigma | P3761 | Used for mouse anesthesia |
| Sterile operating mat | Hale & hearty | 211002 | Used for placing animal during surgery |
| Ultra-sound imaging system | Fujifilm visualsonics | vevo1100 | Used for measure the blood flow velocity, left ventricular wall thickness and ejection fraction, https://www.visualsonics.com/product/imaging-systems/vevo-1100 |
References
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