Paralel Sentezi ve Otomatik Liquid Handling kullanma Ugi Reaksiyon optimizasyonu

Summary

Ugi reaksiyon hızlı bileşiklerin çeşitli kütüphane oluşturmak için uygun bir yol olduğu kanıtlanmıştır. Bir amin reaksiyon, bir aldehit, bir karboksilik asit ve oda sıcaklığında genellikle bir isonitrile metanol içerir. Bu video, filtrasyon tüpleri ve bir Mettler-Toledo MiniMapper otomatik sıvı işleyici reaktifler ve solvent teslim etmek için kullanılan ile donatılmış bir 48-yuvası Mettler-Toledo MiniBlock kullanmaktadır. Konsantrasyonu, çözücü bileşimi ve bazı reaktifler fazla ilgi parametreler.

Abstract

Ugi reaksiyon furfurylamine, benzaldehit, Boc-glisin ve t-butylisocyanide karıştırma içeren bir optimizasyon açıklanmıştır. Konsantrasyon, solvent ve bazı reaktifler fazla değişen üç nüsha rapor, 48 paralel deneylerin çalışır. Basit bir filtrasyon ve yıkama işlemi ürünün izolasyonu sağlandı. 1.2 eq ile 0.4 M metanol elde edilen en yüksek verimi% 66 idi. imin,. Bu ilk tepki, metanol 0.4 M ekimolar konsantrasyonu altında elde edilen% 49 verimi önemli ölçüde üzerindedir. 0.07M tüm solvent sistemleri kötü bir performans 0.4M ya da 0,2 M reaktif konsantrasyonları ile Metanol çözümleri üstün verim verdi. THF / metanol (60/40) zayıftı ve asetonitril / metanol (60/40) orta iken, 0.2 M, metanol ve etanol / metanol (60/40) karışımları istatistiksel olarak eşit derecede iyi. Çökelti veriminin iyi tekrarlanabilirlik, bu çoğaltma deneylerinde olumlu tespit edilmesi ince etkileşim efektleri için izin alındı.

Protocol

Giriş

Ugi reaksiyon bileşiklerin çeşitli kütüphanelerde (1-3) hızlı bir şekilde oluşturmak için uygun bir yol olduğu kanıtlanmıştır. Bir amin reaksiyon, bir aldehit, bir karboksilik asit ve oda sıcaklığında genellikle bir isonitrile metanol içerir. Ugi reaksiyon genellikle farmakolojik olarak aktif moleküllerin sentezi bir araç olarak kullanılır olmuştur ve biz, hızlı bir şekilde yeni bir anti-sıtma ajanlar (4) için arama bileşikler erişmek için istismar var. Ugi ürünler bazen reaksiyon karışımı (1,5) saf şeklinde çökelti görülmüştür. Bu reaksiyon gibi kromatografisi gibi masraflı arıtma işlemleri gerektirmeden kolayca ölçeklendirilebilir yana çok şanslı bir sonucudur. Bu gibi daha ileri tedavi olmadan reaksiyon karışımı filtreleme doğrudan elde edilen Ugi ürün verimi optimize etmek için en faydalı olacaktır. Bu amaçla filtreleme tüpleri ile donatılmış bir 48-yuvası Mettler-Toledo MiniBlock (6) kullanılmıştır. Mettler-Toledo MiniMapper (7) otomatik sıvı işleyici, reaktifler ve solvent teslim etmek için kullanılır oldu. Konsantrasyonu, çözücü bileşimi ve bazı reaktifler fazla ilgi parametreler.

Deneysel

Ek çözücü, furfurylamine (metanol içinde 2M), benzaldehit (metanol içinde 2M), Boc-glisin (metanol içinde 2M): MiniMapper otomatik sıvı işleyici aşağıdaki sırayla 48-pozisyonu MiniBlock boş filtre tüplere sıvı verecek şekilde programlandı ve t-butylisocyanide (metanol içinde 2M). Varsayılan ek hacim 100 mikrolitre oldu. Bir reaktifin aşan ilave olarak not ise, 120 mikrolitre teslim edildi. MiniBlock sonra ev vakum kullanarak filtre edilmeden önce 16 saat boyunca bir çalkalayıcı yerleştirildi. İki yıkar, metanol (1 ml), kapalı filtreleme önce sallayarak 15 dakika takip her tüpe ekleyerek yapılmaktadır. Tüpleri en az 30 dakika sonra bir desikatöre yüksek vakum altında kurutuldu. Verimi filtre tüpleri ağırlık artış hesaplandı. Saflık, her çözücü sistem ve konsantrasyonun bir örnek için H NMR ile değerlendirildi. Reaksiyonları üç nüsha çalıştırmak (8-10) ve ortalama verimleri Tablo 1'de rapor edilmiştir.

Ugi ürün karakterizasyonu

tert-butil (2 - {[2 - (tert-butylamino)-2-oxo-1-feniletil] (furan-2-ylmethyl) amino}-2-oxoethyl) karbamat : beyaz katı; mp (11) 202-204 C 1H-NMR (12, spektrum ) (500MHz, δppm, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 4.21 (m, 2H), 4.49 (d, J = 18Hz, 1H), 4.50 ( d, J = 18Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , fenil 7,21-7,37 (m, 5H); 13C NMR (13, spektrum ) (500MHz, δppm, CDCl3) 28.3, 28.6, 42.3, 42.8, 51.7, 62.9, 79.5, 107,7, 110,4, 128,5, 128,7, 129,6, 134,7 141,9, 149,8, 155,7, 168,4 170,2; IR (14, spektrum ) (Ʋmax cm-1 ATR): 1645,1673,1699, 3331; FAB-HRMS (15, spektrum ) (C24H33N3O5 için hesaplanan m / z 444,2498 [M + H], 444,2517 aldı.)

Veri Analizi

Çökelti verimi verileri tek faktör veya iki faktörlü (çoğaltır) Microsoft Excel'de kullanılabilen varyans (ANOVA) araçlarının analizi kullanılarak analiz edildi. (16), bu değişkenler için ANOVA analizi istatistiksel olarak anlamlı bulundu, Fisher En önemli fark (LSD) testi Ugi çökelti verim (17) önemli farklılıklar sergileyen özel deneysel ayarlarını belirlemek için kullanılmıştır. Tüm anlam testleri% 95 güven düzeyinde yapılmıştır.

Sonuçlar ve Tartışma

Şekil 1 çözücü bileşimi Ugi çökelti verimi üzerine etkisini özetlemektedir. Bir tek faktörlü ANOVA bir reaktif konsantrasyonu 0.2 M okudu dört çözücüler için ortalama verim önemli bir fark gösterir. Fisher LSD testi metanol ve etanol elde edilen çökelti verimi% 95 güven düzeyinde (rakam solvent isimleri üzerinde bar anlamına) istatistiksel olarak farklı değildir. Olduğunu gösterir; Ugi çökelti verim etanol ve metanol önemli ölçüde daha fazla THF içinde daha da anlamlı olarak daha fazla asetonitril daha.

Şekil 1: Özet Ugi verim solvent kompozisyon etkisi bir reage çökeleknt 0.2 M, konsantrasyon. Listelenen çözücüler bu konsantrasyonda% 40 metanol içerir.

Reaktif konsantrasyonunun etkisi göz önüne alındığında, Tablo 1'de veri, 0,2 M dan 0.07M solvent olarak metanol, etanol ve asetonitril kullanarak giderken verim sarp bir düşüş tespit edildi; verimi 0,2 M metanol karşılaştırılabilir ve 0.4 M konsantrasyonları. Ugi reaksiyonlar genellikle 0.5-2M aralığı (2) çalıştırmak olduğunu unutmayın. Ancak, otomatik bir sıvı işleyici kullanırken, böylece yaklaşık 0,5 M final konsantrasyon pratik bir üst sınır koyarak çok daha konsantre 2M daha reaktif çözümleri ile başlatmak için zor olabilir. Non-lineer etkiler oyun görünüşte beri bu optimizasyon çalışması sonuçları, başarı ya da başarısızlık 0,2 M altındaki Ugi reaksiyonlar yorumlarken dikkatli öneririz.

Şekil 2, bir reaktif konsantrasyonu 0.2 M Ugi çökelti verim solvent bileşimi ve reaktif fazla etkisini özetlemektedir. Iki faktörlü ANOVA sonuçları istatistiksel olarak anlamlı bir çözücü ve reaktif fazla etkisi gösterir. Buna ek olarak, iki değişken arasında istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim vardır. Etkileşim Detayları çökelti verim kullanılan solvent etkilendiğini gösteren Şekil 2'de ortaya çıkartılmıştır. Yine Şekilde faktörler üzerinde bar verimi% 95 güven düzeyinde istatistiksel olarak farklı değildir unutmayın. Asetonitril, belirgin bir biçimde iyileştirilmiş sonuçlar aşan amin, aldehit veya isonitrile hem etanol ve metanol için en iyi verim elde edilir iken, aşırı imin veya isonitrile ile elde edilir. Tablo 1'de sonuçları tartışma, yukarıda da belirtildiği gibi, genel verim çökelti çözücü olarak THF için düşük ve imin sadece aşırı çökelti verim istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlar. Bu farklı desenler dört çözücüler için geliştirilmiş verim istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim yol açar ve Ugi ürün farklı çözücüler ile farklı etkileşim bir göstergesi olabilir. Tablo 1 de sayısal sonuçları en iyi verimi fazla imin 1.2 benzerleri, 0.2 M asetonitril / metanol ve aynı zamanda önemli verim sağlanan 0,2 M etanol / metanol karışımları ile 0.4M metanol elde edildi gösterse de. Özellikle bütün 0,2 M THF / metanol karışımları çok kötü sonuçlar verdiğini unutmayın. Ugi reaksiyon THF (2) de dahil olmak üzere, çeşitli çözücüler başarıyla yapılmıştır. Burada düşük verim Ugi reaksiyon bir çökelti oluşmuş değildi sadece o THF karışımlarda yer almayan yaptığı anlamına gelmez unutmayın.

Şekil 2: Ugi verim çözücü bileşimi ve reaktif fazla etkisi Özeti 0,2 M Reaktif konsantrasyonda hızlandırabilir. Listelenen çözücüler bu konsantrasyonda% 40 metanol içerir.

Şekil 3 solvent olarak metanol kullanarak çökelek Ugi verim reaktif konsantrasyonu ve reaktif fazla etkisini özetlemektedir. Iki faktörlü ANOVA sonuçları istatistiksel olarak anlamlı bir konsantrasyon ve reaktif fazla etkisi gösterir. Yukarıda açıklandığı gibi, 0,2 M ve 0.4M, 0.07M az önemli derecede daha fazla. Reaktif konsantrasyonlarda çökelti verimi (ama birbirinden farklı değildir). Buna ek olarak, çalışma kapsamında iki değişken arasında istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşim vardır. Aşırı reaktif kimliği ile çökelti verimi iyileştirme model, daha yüksek reaktif konsantrasyonlarda genel olarak aynı olduğunu unutmayın.

Şekil 3: Ugi verim konsantrasyon ve reaktif fazla etkisi Özeti metanol çözücü hızlandırabilir.

Genel olarak, 2 ve 3 rakamları açıklanan sonuçlar, çözücü seçimi, reaktif konsantrasyonu ve aşırı reaktif kimlik arasındaki etkileşimleri olduğunu göstermektedir, ancak genel olarak bu düz solvent ve konsantrasyon etkileri daha ince. Ugi reaksiyonu (18) optimize Diğerleri benzer sonuçlar bulduk.

Sonuç

Optimizasyon denemesi eq ile 1.2, 0.4 M metanol% 66 olarak en yüksek verimi 48 çalışır bulundu. imin,. Bu ilk tepki, metanol 0.4 M ekimolar konsantrasyonu altında elde edilen% 49 verimi önemli ölçüde üzerindedir. Çökelti veriminin iyi tekrarlanabilirlik, bu çoğaltma deneylerinde olumlu tespit edilmesi ince etkileşim efektleri için izin alındı.

Materials

Name	Type	Company	Catalog Number	Comments
Furfurylamine	Reagent	Sigma-Aldrich	F20009
Benzaldehyde	Reagent	Sigma-Aldrich	12010
Boc-glycine	Reagent	TCI America	B1185
t-butylisocyanide	Reagent	TCI America	B1274