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Organic Chemistry II

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Overview

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine, CA

Questo esperimento dimostrerà il concetto di organocatalisi illustrando la corretta impostazione di una reazione che utilizza la catalisi enamine. L'organocatalisi è una forma di catalisi che utilizza quantità substoichiometriche di piccole molecole organiche per accelerare le reazioni. Questo tipo di catalisi è complementare ad altre forme di catalisi come i metalli di transizione o la biocatalisi. La catalisi dei metalli di transizione coinvolge i metalli di transizione come catalizzatori e la biocatalisi utilizza gli enzimi come catalizzatori. Alcuni vantaggi dell'organocatalisi includono la bassa tossicità e il costo degli organocatalizzatori rispetto a molti catalizzatori metallici. Inoltre, la maggior parte degli organocatalizzatori non sono sensibili all'aria e all'umidità, a differenza dei catalizzatori metallici. A differenza degli enzimi presenti negli organismi viventi, le piccole molecole che agiscono come organocatalizzatori sono in genere di facile accesso. Inoltre, l'organocatalisi offre una reattività complementare e nuova non osservata con altre forme di catalisi.

Principles

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Gli organocatalizzatori possono essere suddivisi in quattro categorie in base al tipo di catalizzatore. La maggior parte degli organocatalizzatori può essere descritta come basi di Lewis, acidi di Lewis, basi di Bronsted o acidi di Bronsted. Queste categorie di organocatalizzatore descrivono la modalità di attivazione con cui il catalizzatore agisce per facilitare la catalisi. Oltre a queste diverse modalità di attivazione, gli organocatalizzatori possono interagire con i substrati attraverso interazioni covalenti o non covalenti; entrambi i quali hanno i loro vantaggi e svantaggi. In genere, le interazioni covalenti sono più facili da controllare e quindi prevedere. Spesso, i catalizzatori che sfruttano le interazioni non covalenti richiedono carichi di catalizzatori inferiori rispetto a quelli che operano tramite interazioni covalenti.

Le basi di Lewis, in particolare le ammine, sono il tipo più comune di organocatalizzatore. Diversi tipi di reattività sono stati raggiunti utilizzando solo un catalizzatore amminico. Ad esempio, la nucleofilia dei nucleofili può essere accentuata attraverso la catalisi enamine per eseguire alchilazioni selettive o reazioni aldofile. I catalizzatori a base di ammine possono anche migliorare l'elettrofilicità dei substrati attraverso la catalisi iminium per promuovere aggiunte o cicloaddizioni di Michael. I catalizzatori a base di ammine possono anche essere utilizzati come catalizzatori a trasferimento di fase per mediare le reazioni tra due fasi mediatiche.

Oltre all'attivazione del substrato, questi catalizzatori possono anche introdurre chiralità nei prodotti che formano, in un concetto chiamato catalisi asimmetrica. Uno dei primi esempi di organocatalisi asimmetrica ha utilizzato un amminoacido chirale, la prolina, per catalizzare una reazione aldorica (Figura 1). La prolina si condensa su uno dei chetoni per generare un'enamina chirale. In tal modo, l'organocatalizzatore genera un nucleofilo più forte e introduce chiralità tale che la reazione di Aldol può essere stereoselettiva. L'esempio raffigurato è della reazione hajos-parrish-eder-sauer-wiechert. Il prodotto di questa reazione è un importante precursore per la sintesi di prodotti naturali steroidei e loro derivati.

Figure 1
Figura 1: Uno dei primi esempi di organocatalisi asimmetrica ha utilizzato un amminoacido chirale, la prolina, per catalizzare una reazione aldolico.

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Procedure

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Figure 2

  1. Aggiungere (S) prolina (40 mg, 0,35 mmol, 0,35 equivalenti), acetonitrile (MeCN, 5 mL) e il dichetone (126 mg, 1 mmol, 1 equivalente) a un matraccio a fondo tondo (~ 20 mL) dotato di una barra di agitazione magnetica.
  2. Mescolare la miscela di reazione a 35 °C per 30 minuti.
  3. Aggiungere 3-buten-2-one (105 mg, 1,5 mmol, 1,5 equivalenti) a goccia a 35 °C e mescolare alla stessa temperatura per 1 settimana.
  4. Raffreddare la reazione a temperatura ambiente e spegnere aggiungendo ~ 5 ml di cloruro di ammonio acquoso saturo.
  5. Estrarre lo strato acquoso con etere etilico.
  6. Lavare gli strati organici combinati con salamoia e asciugare con solfato di magnesio anidro.
  7. Filtrare il solfato di magnesio e concentrare per evaporazione rotativa.
  8. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia su colonna.

Gli organocatalizzatori sono un'alternativa a basso costo e bassa tossicità ai metalli di transizione e, rispetto agli enzimi, sono più facilmente sintetizzati e ottenuti.

L'organocatalisi coinvolge piccole molecole organiche che interagiscono con le specie chimiche per accelerare le reazioni senza essere consumate.

Questo video illustrerà i principi dell'organocatalisi, una procedura che dimostra una reazione catalizzata dall'enamine e alcune applicazioni dell'organocatalisi.

Gli organocatalizzatori possono essere classificati in base alle loro interazioni con le molecole reagenti. Nelle interazioni covalenti, i catalizzatori formano un intermedio reattivo attraverso un legame covalente transitorio in una fase denominata attivazione. Questi composti attivati procedono quindi a reagire ulteriormente. Il processo si completa con il recupero della molecola di organocatalisi.

Le basi di Lewis, composti che sono tipicamente donatori di elettroni, sono il tipo più comune di organocatalizzatore grazie alla loro versatilità. Ad esempio, i catalizzatori di enamine aumentano la nucleofilicità, consentendo l'alchilazione selettiva e le reazioni aldole. Iminium, un altro catalizzatore a base di ammine, viene utilizzato per migliorare l'elettrofilia dei reagenti per promuovere aggiunte o cicloaddizioni di Michael.

Questi catalizzatori possono anche selezionare particolari prodotti stereoisomeri in un processo noto come catalisi asimmetrica. Uno dei primi esempi di questo è stata una reazione aldole catalizzato dalla prolina, un amminoacido chirale.

La prolina si lega covalentemente a un chetone, rilasciando acqua e generando un'enamina chirale. Ciò si traduce in un nucleofilo più forte che avvia una reazione aldolina stereoselettiva. La reazione mostrata in questo esempio è importante per la produzione di precursori per la sintesi di steroidi.

Ora che abbiamo trattato i principi dell'organocatalisi, diamo un'occhiata a una procedura per una reazione aldolina catalizzato dalla (S)-prolina.

Per prima cosa, porta i reagenti e i bicchieri nella cappa aspirante. Aggiungere i reagenti in un matraccio rotondo da 20 ml con una barra magnetica. Quindi, mescolare il composto a 35 °C per 30 minuti.

Quindi aggiungere 105 mg di 3-buten-2-one goccia alla miscela, mantenendo la temperatura. Lasciare la reazione a mescolare per una settimana a 35 °C.

Dopo una settimana passata, raffreddare la reazione a temperatura ambiente e quindi spegnerla aggiungendo circa 5 ml di cloruro di ammonio acquoso saturo.

Quindi, estrarre lo strato acquoso aggiungendo 30 ml di etere etilico. Separare gli strati organici e acquosi utilizzando un imbuto separatore.

Quindi, lavare gli strati organici con una soluzione di cloruro di sodio saturo e asciugare con solfato di magnesio anidro. Dopo, rimuovere il solfato di magnesio dalla soluzione tramite filtrazione.

Quindi, concentrare il prodotto utilizzando l'evaporazione rotativa. Infine, purificare il residuo ottenuto tramite cromatografia su colonna.

Il prodotto ottenuto può ora essere analizzato utilizzando 1H NMR

Il protone NMR del prodotto viene utilizzato per analizzare e identificare i picchi del chetone Wieland-Miescher. Il composto ha un totale di 14 idrogeni. Il singoletto downfield a 5,85 ppm è caratteristico per l'idrogeno alchene a e si integra in 1. I multipletti alcani b, c, d ed e si trovano nei loro tipici spostamenti compresi tra 2,78 e 1,65 ppm, integrandosi per un totale di 10 idrogeni. Infine, il gruppo metilico f è il singoletto più in alto con uno spostamento di 1,45 ppm con un'integrazione di 3 idrogeni.

Ora che abbiamo esaminato una procedura di organocatalisi diamo un'occhiata ad alcune applicazioni

L'organocatalisi asimmetrica è diventata un processo indispensabile per la sintesi di composti farmaceutici. Un esempio è la produzione di (S)-warfarin, un anticoagulante usato per trattare i coaguli di sangue. In passato, la sua sintesi si basava sulla risoluzione chirale, tramite cristallizzazione o cromatografia, da miscele racemiche. Questo processo ha portato a rendimenti di circa il 19%. Con l'aiuto di un catalizzatore chirale organico, lo spreco del processo di risoluzione chirale è stato sostituito con una sintesi che raggiunge rese del 99%.

I liquidi ionici sono sali che tipicamente esistono allo stato liquido a temperatura ambiente. I liquidi ionici stanno guadagnando attenzione in molti campi di ricerca, tra cui l'organocatalisi. EMIMAc è un esempio di un composto che ha cationi organici e anioni. In questa applicazione viene utilizzato come catalizzatore in una sintesi stereoselettiva. L'elevata stabilità, la bassa volatilità e la non infiammabilità dei liquidi ionici li rendono un mezzo di reazione sicuro adatto al riciclaggio.

Hai appena visto il video di JoVE sull'organocatalisi. Questo video riguardava l'organocatalisi, una procedura generale e alcune applicazioni. Grazie per l'attenzione!

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Results

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Il prodotto purificato deve avere il seguente spettro NMR 1H: 1H NMR δ 5,88 (1H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,3-2,55 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,4 (3H, s).

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Applications and Summary

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Questo esperimento ha dimostrato come impostare una reazione catalizzata dall'enamine. Rispetto ad altre forme di catalisi, l'organocatalisi è un campo di ricerca relativamente giovane, ma negli ultimi anni il campo dell'organocatalisi ha registrato una crescita drammatica. Il crescente interesse per l'organocatalisi ha anche dato origine alla ricerca che fa uso di più di un tipo di catalisi per ottenere nuovi tipi di reattività. Ad esempio, ci sono state maggiori segnalazioni di utilizzo dell'organocatalisi in combinazione con la catalisi dei metalli di transizione.

L'organocatalisi asimmetrica è stata utilizzata per migliorare la sintesi del warfarin, un anticoagulante comune. La precedente via sintetica si basava sulla risoluzione chimica (un processo intrinsecamente dispendioso) dellamiscela racemica per permettersi l'enantiomero più attivo (S)-warfarin in una resa del 19%. Ora, con l'aiuto dell'organocatalisi asimmetrica, (S)-warfarin è ora possibile accedere senza risoluzione chimica nella resa del 99% tramite catalisi all'iminio.

Figure 2
Figura 2: (S)-Warfarin.

Il farmaco antivirale, Tamiflu, che viene usato per trattare l'influenza è stato sintetizzato utilizzando l'organocatalisi. Questa sintesi fa uso di un tipo comune di organocatalizzatore, un catalizzatore derivato dal prolinolo. L'aggiunta organocatalizzato di Michael stabilisce due dei tre stereocentri necessari trovati in Tamiflu.

Figure 3
Figura 3: Il farmaco antivirale, Tamiflu.

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Transcript

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