Die Vorhersage der Wirksamkeit der Bevölkerung Replacement-Strategie mittels mathematischer Modellierung

Man kann keine Experimente auf der ökologischen Skala durchführen, weil das kein Experiment ist. Es ist die eigentliche Veröffentlichung. Was ist, wenn etwas schief geht?

Denken Sie daran, dass diese Mücken eine Reihe von sehr schweren Krankheiten übertragen. Was ist, wenn sie zu Super-Bugs werden und noch effektiver übertragen? Vielleicht fangen sie an, andere Krankheiten zu übertragen, die sie in der Vergangenheit nicht übertragen konnten.

Wir müssen unsere Politik wirklich auf der Grundlage von Computermodellen formulieren, so wie wir Computermodelle für alle Eventualitäten haben, wenn jemand auf dem Mond landet. Genauso müssen wir Simulationen aller Eventualitäten dafür haben, was passiert, nachdem wir durch Gene modifizierte Mücken freigelassen haben. Mein Name ist Charles Taylor.

Ich bin an der Universität von Kalifornien, Los Angeles, in der Abteilung für Ökologie und Evolutionsbiologie mit meinen Studenten und Postdocs. Ich habe mich mit mathematischen Aspekten des Versuchs beschäftigt, gentechnisch veränderte Mücken zur Bekämpfung von Malaria einzusetzen. Wir haben verschiedene Ansätze gewählt, um dies für verschiedene Teile des Problems zu tun.

Und heute zeige ich Ihnen ein wenig von unserer Arbeit, die wir in den letzten Jahren geleistet haben, und ich stelle Ihnen einen meiner Schüler vor, John Marshall. Die Modellierung, die wir durchgeführt haben, besteht aus mehreren verschiedenen Arten. Zunächst einmal gibt es nur grundlegende Merkmale der Biologie, die verstanden werden müssen und die modelliert werden müssen.

Zum Beispiel, wie groß die Population ist, wie hoch das Überleben und die Bewegung ist, und Sie werden einige Beispiele dafür sehen. Dann geht es darum, zu verstehen, ob wir ein transponierbares Element freigeben wollen, wir wissen, dass es mindestens 2050 Variablen gibt, die wahrscheinlich wichtig sein werden. Die Bedeutung ist manchmal schwer nur mit verbalen Argumenten zu beurteilen, und wir hätten gerne gute mathematische Modelle, um wirklich präzise zu sein und Aussagen zu machen wie: Wenn das funktionieren soll, dann muss die Fitness der transponierten Mücke so und so sein, oder die Bewegung der Mücke muss so sein.

Und Sie werden sehen, dass wir in dieser Hinsicht einige analytische Arbeit geleistet haben. Die nächste Art von Problem besteht darin, nicht nur Erwartungen abzuleiten, sondern vielmehr zu bewerten, was nach der ersten Veröffentlichung passiert. Wenn wir dann einen Test machen und einige Ergebnisse erhalten, was bedeutet das dann?

Bedeutet das, dass wir erfolgreich waren oder ob wir gescheitert sind? Und so sind dafür kompliziertere Simulationen erforderlich. In Klammern gesagt, das ist es, was wir zuerst in das Modell gebracht wurden, diese Gruppe vier.

Und dann haben wir die ernsteren Probleme, vor allem die schwerwiegenden Probleme ethischer Überlegungen. Was könnte schief gehen? Wie schwerwiegend sind Dinge, die schief gehen könnten?

Wenn wir eine gute Stoppregel haben, dann müssen wir uns darüber im Klaren sein und wissen, was wir tun werden, um das Chaos zu beseitigen, wenn etwas schief geht. Nehmen wir an, wir machen eine Supermücke. Die erste Art von Studien, die wir durchgeführt haben, bestand darin, die Kernparameter und ihre Werte für die Populationen zu identifizieren.

Wie groß ist die Bevölkerung? Wie viel Genfluss gibt es? Wie ist das tägliche Überleben der Mücken in dieser Gegend?

Wir haben eine sehr gut etablierte traditionelle Methode namens Mark Release Recapture verwendet. Um dies zu erreichen, funktioniert die Art und Weise, wie der Mark-Release-Wiederfang funktioniert, indem wir zuerst eine große Anzahl von Mücken einfangen, sagen wir tausend. Wir gehen in die Dörfer, saugen sie von den Wänden ab, geben sie in ein Fläschchen und dann geben wir ein bisschen Staub darauf, der unter UV-Strahlung fluoresziert, ähnlich wie es bei der Herstellung von Farben für Läden oder für psychedelische Utensilien verwendet wird.

Und nachdem wir sie markiert haben, lassen wir sie wieder frei und fangen sie dann in den folgenden Nächten von den Wänden ein, und basierend darauf, wie viele wieder eingefangen werden und wo wir mit mathematischen Modellen Rückschlüsse darüber ziehen können, wie groß die Population ist, wie weit sie sich bewegen und wie gut sie überleben. Und in diesem ersten Video sehen Sie die wichtigsten Ergebnisse unserer ersten Experimente zusammengefasst. Nun, es gibt mehrere Möglichkeiten, wie die Modellierung das Programm für gentechnisch veränderte Mücken unterstützen kann.

Eine davon besteht darin, die grundlegende Biologie der Mücken zu verstehen. Und dies ist eine unserer allerersten Arbeiten in diesem Gebiet, bei der wir versuchen abzuschätzen, was, wie viel Ausbreitung stattfindet, wie groß die Population ist, wie hoch das Überleben der Mücken ist. Und wenn man sich das ansieht, was eine Zusammenfassung unserer Forschungsergebnisse ist, gibt es einige grundlegende Teile der Biologie, die für die Zuschauer von Interesse sein könnten.

Zuerst sehen wir ein Dorf, das Dorf der untersten Körper, in dem wir so viel von unserer Arbeit in Mali geleistet haben. Es besteht aus etwa 70 verschiedenen Verbindungen, in denen es mehrere Schlafplätze geben kann, und diese sind hier dargestellt. Sie bestehen im Grunde aus Schlamm und die Mücken können sich nach Belieben ein- und ausbewegen.

Die tägliche Biologie spiegelt sich in den Farben wider, die hier draußen sind. Das ist Nacht. Nehmen wir an, die Dämmerung ist das Gelb der Tag und das Muster der Mücken ist für jede anders.

Zum Beispiel bleiben sie tagsüber, wo sie sind, wenn es dämmert, dann fangen sie an, sich zu bewegen und suchen nach Orten, an denen sie fressen oder ihre Eier legen können. Und dann, wenn es Abend wird, kommen sie mitten in der Nacht zurück und Sie sehen, dass die Bereiche um jedes Haus herum in einer anderen Farbe dargestellt werden, die den Gradienten von CO2 und Körpergeruch zeigt, den die Mücken verwenden, um sich darauf zu konzentrieren. Eines der wichtigsten Ergebnisse, die wir im ersten Jahr hatten und für das wir es genutzt haben, war, zu verstehen, dass innerhalb eines Pop innerhalb eines Dorfes, egal wo wir sie an einem oder zwei oder drei Tagen freilassen, die Mücken gleichmäßig über mehrere Kilometer verteilt sind.

Vom Standpunkt der nachfolgenden Modellierung aus könnten wir also sagen, dass ein Dorf ein Dorf ist, ein Dorf ein Dorf ist. Innerhalb des Dorfes gibt es keinen Unterschied. Und es stellt sich dann die Frage, wie viel Bewegung zwischen den Dörfern und zwischen den verschiedenen Unterarten der Mücke stattfindet.

Und die nächste Illustration zeigt Ihnen unser heutiges Verständnis über die verschiedenen Chromosomenformen und über die Bewegung zwischen den Dörfern. Okay, das Video, das wir gerade gesehen haben, wir sehen, dass es innerhalb von ein oder zwei Tagen eine Menge Bewegung innerhalb eines Dorfes gibt. Es ist im Grunde homogen, aber es gibt viel mehr Komplikationen im wirklichen Leben als hier gezeigt.

Zunächst einmal gibt es nicht nur eine Mückenart, die Malaria überträgt. In der Tat gibt es mehrere in diesem Dorf und in Bonham und Mali, es gibt nur eine einzige Art, anno Gambia. Aber diese eine Art hat sozusagen mehrere verschiedene Unterarten, die als chromosomale Formen bezeichnet werden und an der gleichen Stelle vorhanden sind.

Und wenn wir das Gen in die Population einfügen, ein transponierbares Element in eine Form, muss es sich durch alle hindurch bewegen. Und was sehr kompliziert sein mag, aber der einzige Weg, das wirklich zu verstehen, besteht darin, Computersimulationen zu verwenden, um es weiter zu verstehen. Die Populationsgröße variiert im Laufe des Jahres.

Und die Bewegung von Dorf zu Dorf, an die wir vorher nicht gedacht haben, muss einbezogen werden. Lassen Sie mich Ihnen hier ein Bild aus einem der Filme zeigen, die meine Schüler gedreht haben und die das Problem veranschaulichen. Hier ist eine chromosomale Form.

Hier ist noch einer, hier ist noch einer. Diese werden Mopti Savannah iCal Formen genannt. Die Größe der gelben Scheibe bezieht sich auf die Größe der Bevölkerung.

Die Intensität der schwarzen Linie zeigt an, wie viel Genfluss von Ort zu Ort an dieser Stelle stattfindet. Da fließt der Niger Nigel River und die maßstabsgetreue Scheibe ist wahrscheinlich 10, 15, 30 Kilometer von hier bis hier. Schauen wir uns also zunächst an, was im Laufe des Jahres passiert.

Dies ist eine sehr trockene Gegend. Es liegt etwas unterhalb der Sahara, Timbuktu ist nicht sehr weit entfernt, so dass es ziemlich nah am Rand der Wüste liegt. Während der Trockenzeit, die die meiste Zeit des Jahres ist, gibt es nur sehr wenige Mücken, da es keinen Platz zum Brüten gibt.

Aber sobald die Regenzeit im Juni, Juli, August beginnt und sich bis September, Oktober erstreckt, können wir eine große Anzahl von Mücken erreichen. In einem Bereich, in dem ich arbeite, bekommen sie über 500 Bytes pro Person und Nacht. Aber in diesem Bereich ist sie nicht ganz so hoch.

Nichtsdestotrotz ist die saisonale Variation enorm und es hilft, einen Film zu sehen, um wirklich zu verstehen, was mit den Populationsgrößen in Verbindung mit den verschiedenen Chromosomenformen und mit dem Genfluss vor sich geht, all dies wird wichtig sein für das, was schließlich getan wird. Wenn wir eine Veröffentlichung machen. Hier ist ein jährlicher Zyklus.

Wir fangen an, die Populationsgrößen sind ziemlich klein, können wir auch hier sehen. Und dann, im September, Oktober, sehen Sie, wir haben ziemlich große Bevölkerungszahlen in jedem der verschiedenen Dörfer und wir haben einen großen Genfluss zwischen den verschiedenen Dörfern. Wenn das Jahr wieder in die Trockenperiode übergeht, nehmen die Populationsgrößen wieder ab und auch der Genfluss nimmt allmählich ab.

Man sieht also, dass hier viel los ist. Und wenn wir die Genetik einführen, ist die Situation noch schlimmer. Folglich müssen wir einige dieser Dinge einzeln betrachten, nicht alle zusammen, um ein wirkliches Verständnis zu bekommen, Vorhersagen zu treffen und vor allem Bedingungen zu setzen, die einfach erfüllt sein müssen, wenn wir damit erfolgreich sein wollen. Es ist wirklich hilfreich, alles zusammen zu haben, eine andere Art von Modell als das, was wir bisher betrachtet haben. Jetzt.

Dafür ist es hilfreich, analytische Modelle zu haben, an denen einer meiner Studenten, John Marshall, in den letzten ein oder zwei Jahren gearbeitet hat. Okay, ich bin John Marshall. Ich bin Doktorand im Tischlabor und habe an einigen der eher genetisch fokussierten Modellierungsbemühungen gearbeitet, wobei ich mich auf die Parameter eines transponierbaren Elements konzentriere, während es sich in einer Population ausbreitet, ein transponierbares Element, das sich ausbreitet, weil es sich repliziert, und wenn es sich repliziert, wird es häufiger vererbt.

Sie haben also die Fähigkeit, mit einem Antrieb getrieben zu werden und das Gen in eine Population zu bringen. Wir interessieren uns zum Beispiel für die Transpositionsrate, also die Art und Weise, wie sie den Anstieg der Fitnesskosten erhöht, der oft eine Folge der Transtransposition ist. Und wenn das transponierbare Element seine Kopienzahl erhöht, wird es seltener transponieren.

Es gibt also diese entgegenwirkende Dynamik, und mathematische Modelle können verwendet werden, um das zu erfassen. Hier schauen wir uns also die komplizierteren Modelle an, diesmal über zwei Jahre, nicht nur über eines. Und wir werden die zusätzliche Funktion haben, dass die Häufigkeit des transponierbaren Elements durch die Farbe der Grundgesamtheit veranschaulicht wird.

Denken Sie also daran, dass die Populationsgröße die Größe der Scheibe ist und dass die Farbe der Scheibe die Frequenz des transponierbaren Elements ist. Wir beginnen hier mit sehr niedrigen Frequenzen in allen Populationen. Und während das Jahr langsam voranschreitet, sehen wir, dass wir, wenn wir in die Regenzeit kommen, sehen, dass die Populationsgröße größer wird und anfangs nur die Seite des Auswilderungsverbots rot ist.

Und hier ist es für alle praktischen Zwecke, hundertprozentig. Die anderen haben immer noch einen unzureichenden Genfluss erhalten, so dass sie immer noch nicht alle transformiert sind, aber trotz der geringen Raten des Genflusses sehen wir, dass im zweiten Jahr fast alles das transponierbare Element haben wird. Am Ende dieser Simulation mit diesen Werten liegt die Häufigkeit des transponierbaren Elements zwischen 99 und hundert Prozent in allen Gebieten, in allen Dörfern, die erkundet werden.

Sie werden sich erinnern, dass John Marshalls Studien mit den analytischen Modellen zeigen, dass die Transpositionsrate ein kritisches Merkmal dafür ist, wie sich das transponierbare Element durch die Grundgesamtheit bewegt. Ebenso, welche Chromosomenform man freisetzt und macht auch einen großen Unterschied. Und dieses alternative Szenario, nur eines von vielen, die wir untersucht haben, sehen wir, dass wir, wenn wir es in die Abaco-Form und nicht in die Mopti-Form freigeben, und dass wir eine Transpositionsrate verwenden, die kleiner ist als die, die ich Ihnen ursprünglich gezeigt habe.

Das ist vielleicht vernünftiger, leichter zu erreichen, dass das Ergebnis nach zwei Jahren ganz anders ist. Hier ist ein Zwei-Jahres-Zyklus, und ich werde ihn auf halbem Weg unterbrechen, damit Sie den bemerkenswerten Unterschied sehen können. Auch hier nimmt die Population zu, aber dieses Mal haben wir sie in der Baco-Form nach oben und nicht nach unten in der MTI-Form veröffentlicht.

Und wenn im zweiten Jahr, wenn die Populationsgröße mitten in der Regenzeit zugenommen hat, sehen Sie hier, ist es nicht mehr überall rot wie vorher. Und außerdem scheint die gesamte Transposition hier zu liegen. Das liegt daran, dass es viel weniger Genfluss zwischen der iCal-Form und der MTI-Form gibt als zwischen der Savanne und der mti.

Hier also, während wir den Rest des Jahres durchziehen, haben wir statt hundert Prozent eher die Tatsache, dass die a iCal-Form jetzt nur noch 20 % beträgtDie Savanne beträgt nur 8 %Und die Mopti hat aus praktischen Gründen keines der transponierbaren Elemente vom Standpunkt der Gestaltung des Experiments oder seiner Auswertung erhalten. Sie sehen, es ist entscheidend, dass wir diese Simulationen haben, und zwar nicht nur, um unsere Erwartungen zu leiten, sondern auch, um sie zu bewerten. Und schließlich gibt es noch einen Aspekt, der nicht annähernd die Aufmerksamkeit erhalten hat, die er verdient.

Und das ist die ethische Überlegung. Die meiste Arbeit hat sich bisher auf die Gentechnik konzentriert, um etwas zu schaffen, das funktioniert. Aber tatsächlich, selbst wenn wir es haben, funktioniert das.

Was passiert, wenn es veröffentlicht wird? Was ist, wenn etwas schief geht? Denken Sie daran, dass diese Mücken eine Reihe von sehr schweren Krankheiten übertragen.

Was ist, wenn sie zu Super-Bugs werden und noch effektiver übertragen? Oder wenn sie es getan haben, werden sie zu Antibiotika und geben das an andere Spezies weiter. Oder alternativ, vielleicht fangen sie an, andere Krankheiten zu übertragen, die sie in der Vergangenheit nicht übertragen konnten.

Das sind nur drei von einer sehr großen Anzahl schrecklicher Dinge, die passieren könnten. Und weil wir keine experimentelle Grundlage haben, um sie zu untersuchen, müssen wir unsere Politik wirklich auf der Grundlage von Computermodellen formulieren. Es gibt mehrere Möglichkeiten, dies zu tun.

John betrachtet nur einen Aspekt der Dinge, die schief gehen, aber es gibt offensichtlich noch viele mehr. Und eine Sache, die wir tun müssen und noch nicht getan haben, ist, Modelle zu erstellen, die sagen, dass die Probleme schlimm genug sind, dass wir aufhören müssen und wie wir das beheben können, was in der Vergangenheit schief gelaufen ist. Hoffentlich werden wir nie auf der Grundlage dieser Informationen handeln müssen, aber genau wie wir Computermodelle für alle Eventualitäten haben und jemanden auf dem Mond landen, müssen wir auch Simulationen aller Eventualitäten für das haben, was passiert, nachdem wir genetisch veränderte Mücken freigesetzt haben.

Diese Modellierungsbemühungen und die anderen Modellierungsbemühungen, über die in diesem Segment gesprochen wurde, sind also wichtig, um zu beurteilen, ob das Projekt funktionieren kann oder nicht. Man kann keine Experimente auf der ökologischen Skala durchführen, denn das ist kein Experiment, sondern die tatsächliche Freisetzung. Es ist also wichtig, einige Messungen von Parametern zu haben und dann ein Konzept dafür zu haben, wie die Dinge im Modell funktionieren, und dann eine Vorstellung davon zu geben, ob es nicht funktionieren wird, ob es funktionieren wird oder nicht.

Darüber hinaus ist es für die Modellierung wichtig, Molekularbiologen Empfehlungen zu geben, welche Parameter gemessen werden sollten, welche Parameter wichtig zu messen sind und welche Art von Werten für den Erfolg des Projekts wichtig sind, wenn sie sie messen.