使用液滴阵列优化放射化学反应

目前的自动无线电合成器设计用于生产大量广泛使用的放射性制药，如FDG。然而，由于每天可能的合成数量有限，试剂消耗相对较高，这些系统不适合进行合成优化研究。通过这项技术，通过同时执行多达 16 种同时反应，吞吐量显著提高，试剂消耗量减少了一百倍。

此外，通过同时进行反应，完成研究需要相当数量的放射性同位素。与使用传统仪器相比，增加的吞吐量能够更广泛地探索反应条件，每个复制品的复制量更大。虽然该协议显示了法利普利德合成中前体浓度的优化，但该技术可用于优化其他条件和其他放射性制药。

首先使用标准光刻技术从四英寸硅晶片中制造批次多反应微滴芯片。在此协议中，通过放射性制药法利普莱德的合成，证明了前体浓度的高通量优化。可以在单个芯片上同时执行 16 个反应。

要比较的条件映射到反应站点。准备反应溶剂的库存溶液，包括甲基醇和丙酮三酯在一对一的体积混合物。确保音量足以创建计划中的稀释系列。

在反应溶剂中准备一个30微升库存溶液的前体，以探索最大的浓度。从前体库存溶液和反应溶剂在一组微中流管中执行两次连续稀释，以准备前体溶液的不同浓度。准备另一组微中燃料管，使用永久标记收集每个粗反应产品，为每个管子贴上唯一编号的标签。

确保微中心管的总数与条件的数量乘以复制数量。准备一个10毫升的收集溶液，包括9到1甲醇到除离子水。Aliquot 将每组 50 微升计放入一组额外的 16 微中微管中，标记为收集解决方案。

通过将氟化物源的约 7 毫克与 56 微升 75 毫升四丁酸氢碳酸氢化合物混合，并与 DI 水稀释至多 140 微升，准备氟化物库存解决方案。使用微皮，在多反应芯片的第一反应点上装载八微升氟化物库存溶液。将芯片放入剂量校准器中，并记录测量时间，从而测量芯片的活性。

从剂量校准器中取出芯片，并在第二反应点装载八微升氟化物库存溶液。测量芯片上的活动并记录测量的时间。针对所有其他反应站点重复此过程。

通过在加载放射性同位素后进行活动测量并减去加载该点之前的测量，计算每个反应点加载的活动。为了对齐加热器上的多反应芯片，请在陶瓷加热器顶部添加一层薄薄的热膏。使用钳子将芯片的参考角与加热器的参考角对齐，小心地将芯片放在加热器顶部。

芯片应将加热器悬空少量。通过在控制程序中将加热器设置为 105 摄氏度来蒸发液滴，将芯片加热一分钟，留下氟化物和碳酸氢酸四丁基铵的干燥残留物。然后，通过将加热器设置为 30 摄氏度并打开控制程序的冷却风扇来冷却芯片。

使用微皮，在第一反应部位的干残留物上加入六微升液，以溶液前体。对于芯片上的所有其他反应站点重复此步骤。使用优化计划确定稀释系列的哪个浓度用于每个反应站点。

使用控制程序将芯片加热到 110 摄氏度，然后使用控制程序执行无线电流变反应，然后通过将加热器设置为 30 摄氏度并打开控制程序的冷却风扇来冷却芯片。通过从指定的微中流管中添加 10 微升收集溶液，在第一反应现场收集原油产品。等待五秒钟后，吸气稀释的粗产品，并将其转移到相应的收集微中燃料管。

使用相同的移液器尖端重复此过程共四次，然后关闭微中线管。重复这些步骤，从芯片上的所有其他反应点收集原油产品。为了确定芯片第一反应的收集效率，将微中燃料管与收集的第一反应点的粗产品放在剂量校准器中，以测量活性。

记录测量结果和测量时间。重复此过程，针对每个收集的原油产品。通过将收集的原油产品的活性除以测量同一反应站点的启动活性来计算收集效率。

对于芯片上的所有其他反应站点重复此步骤。接下来，分析每个收集的原油产品的组成。用铅笔，在TLC板的底边画一条15毫米的线，另一条线50毫米远离同一边缘。

第一行是原产地线，第二线是溶剂前线。在五毫米间距的原产线上绘制八个小 X，以定义八条车道中的每一条的样本发现位置。使用微皮，将第一个粗产品的 0.5 微升转移到 X 的 TLC 板上，用于第一车道。

重复此为额外的原油产品，然后等待斑点干燥。使用 25 毫摩尔铵中 60% 的甲基硝基的移动相开发每个 TLC 板，使用 1% TEA，直到溶剂前部到达溶剂前线。当时，从腔室中取出 TLC 板，等待 TLC 板上的溶剂干燥，然后将 TLC 板放入 Cerenkov 成像系统中，用玻璃显微镜滑动盖住。

通过将 Cerenkov 成像系统设置为 5 分钟的曝光，获取每个 TLC 板的放射性图像，然后选择图像生成的文件到 TLC 板并执行标准图像校正。使用利益分析区域为第一个 TLC 板的第一车道。绘制车道上可见的每个波段周围的区域，然后计算每个区域的综合强度与所有区域的总综合强度之比。

确定氟化效率为法利普里德频段中活动的一部分。重复此分析，针对所有 TLC 板上的所有其他车道。然后，计算每个反应的粗放射化学产量，通过检查粗放射化学产量作为前体浓度的函数，选择最佳的前体浓度。

放射性药物法利普莱德的优化研究是由乙酰酒精丙酮三酯中不同的前体浓度进行的。反应以每7分钟110摄氏度的速度进行。此处显示了收集效率和样本组成。

氟化效率随着前体浓度的提高而提高，未反应氟化物的浓度降低。前体浓度低时有少量放射性副产品，这些产品不是在较高的前体浓度下形成的。在大多数情况下，收集效率几乎是定量的，尽管在低前体浓度下略有下降。

以39毫升前体浓度达到最高的粗放射化学产量。在这种情况下，氟化效率为96%，粗RCY为87%，没有观测到放射性侧产物的形成。关键是要制定一个地图计划，确定芯片上的反应液滴与哪个反应液滴相对应，并适当标记试剂管和产品收集管，这些试剂管和产品收集管可以在实验期间进行仔细检查。

该程序可用于优化其他反应条件，如碱基量、溶剂类型或反应体积。它还可用于优化其他放射性制药的合成。