La constricción crónica del nervio ciático y pruebas de hipersensibilidad dolor en ratas

Medicine

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Summary

Debido a la simplicidad de la cirugía y el resultado del comportamiento robusto, constricción crónica del nervio ciático es uno de los modelos animales de pre-eminentes de dolor neuropático. Dentro de las 24 horas siguientes a la cirugía, la hipersensibilidad del dolor se establece y se puede medir cuantitativamente utilizando una de von Frey aesthesiometer (ensayos mecánicos) y el medidor de la analgesia plantar (ensayo térmico).

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Austin, P. J., Wu, A., Moalem-Taylor, G. Chronic Constriction of the Sciatic Nerve and Pain Hypersensitivity Testing in Rats. J. Vis. Exp. (61), e3393, doi:10.3791/3393 (2012).

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Abstract

El dolor neuropático crónico, como resultado del daño al sistema nervioso central o periférico, es una enfermedad prevalente y debilitante, que afecta a 18.7% de la población de 1,2. Los síntomas incluyen espontánea (hormigueo, ardor, una descarga eléctrica al igual que) el dolor, disestesias, parestesias, alodinia (dolor debido a que normalmente no dolorosos estímulos) y la hiperalgesia (una mayor respuesta a estímulos dolorosos). Los síntomas sensoriales son co-mórbida con discapacidades de comportamiento, tales como el insomnio y la depresión. Para estudiar el dolor neuropático crónico varios modelos animales que simulan lesiones de nervios periféricos han sido desarrollados, uno de los más utilizados es Bennett y (1988) lesión unilateral del nervio ciático Xie constricción crónica (ICC) 3 (Figura 1). Aquí presentamos un método para realizar pruebas de hipersensibilidad CCI y el dolor.

ICC se realiza bajo anestesia, con el nervio ciático, por un lado expuesto por decisiones comoincisión de los familiares, y el corte a través del tejido conectivo entre los glúteos y los músculos superficial de bíceps femoral. Cuatro ligaduras catgut crómico se atan libremente alrededor del nervio ciático a intervalos de 1 mm, para ocluir solo, pero no detener el flujo de sangre epineural. La herida se cierra con suturas en el músculo y grapas en la piel. El animal se deja entonces recuperarse de la cirugía durante 24 horas antes de la prueba dolor hipersensibilidad comienza.

Para las pruebas de comportamiento, las ratas se colocan en el aparato de ensayo y se les permite habituar al procedimiento de prueba. El área de pruebas es la mitad de la superficie plantar de la pata trasera (Figura 2), que cae dentro de la distribución del nervio ciático. Umbral de retirada mecánica se evaluó mediante la estimulación mecánica ambas patas traseras lesionados y no lesionados con una dinámica electrónica plantar von Frey aesthesiometer o manual de von Frey pelos 4. El umbral de retirada mecánica es la presión máxima ejercida(En gramos) que desencadena la retirada de la pata. Para la medición de latencia térmica retirada, primero descrito por Hargreaves et al (1988), la pata trasera está expuesto a un haz de calor radiante a través de una superficie de vidrio transparente con un plantar metros analgesia 5,6. La latencia de retirada de los estímulos de calor se registra como el tiempo de retirada de la pata en las dos patas traseras lesionados y no lesionados. Tras ICC, umbral de retirada mecánica, así como la retirada de latencia térmica en la pata lesionada son significativamente reducido, en comparación con las mediciones de referencia y la pata no lesionado (Figura 3). El ICC modelo de lesión del nervio periférico junto con las pruebas de hipersensibilidad dolor proporciona un sistema modelo para investigar la eficacia de los agentes terapéuticos potenciales para modificar el dolor neuropático crónico. En nuestro laboratorio, utilizamos ICC junto con la sensibilidad térmica y mecánica de las patas traseras para investigar el papel de las interacciones neuro-inmune en la patogénesisy el tratamiento del dolor neuropático.

Protocol

1. La constricción del nervio ciático crónica

Técnicas asépticas debe ser utilizado para el procedimiento quirúrgico. Desinfectar la superficie de trabajo quirúrgico con 70% de etanol y preparar los instrumentos estériles por adelantado (por ejemplo, tijeras, pinzas finas y retractores), gasas, grapas y los hisopos en autoclave. Para múltiples cirugías, limpieza y re-esterilizar instrumentos con etanol al 70% o un esterilizador seco cordón entre las ratas. Una máscara quirúrgica, sombrero de pelo y guantes estériles deben ser usados.

Para la constricción del nervio, preparar la sutura intestino crómico cortándolo en trozos pequeños de aproximadamente 3 cm de longitud sumergido en solución salina estéril, para evitar el secado. Para cerrar la herida, uso de suturas estériles disponibles en el mercado de la seda.

  1. Anestesiar la rata en una cámara de inducción con isoflurano en un 5% de O 2, y luego entregar isoflurano 2% de O 2 a través de un encargo a la mascarilla, y vigilar el animal anestesiado durante el procedimiento. Comunes anestésicos alternativos son inhalados halotano o sodio pentobarbital intraperitoneal. La ketamina, como un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), debe evitarse ya que estos receptores son importantes en el desarrollo del dolor neuropático.
  2. Afeitado de la pierna izquierda trasera de la rata. Luego, coloque el animal en una rejilla de calefacción termo-regulado a 37 ° C y aplique una pomada oftálmica lubricante para los ojos.
  3. Esterilizar la zona afeitada con tres aplicaciones alternas de 70% de alcohol isopropílico y solución de yodo.
  4. Con la rata acostada en su pecho / tórax, eleve la pierna trasera izquierda y mantener en posición con el Femor a 90 ° de la columna vertebral utilizando cinta adhesiva en el pie.
  5. Hacer una incisión en la piel paralelo, pero 3-4 mm por debajo de la Femor, y libre de la piel del músculo que rodea la incisión cortando a través del tejido conectivo.
  6. Usando tijeras de punta roma, cortados a través del tejido conectivo entre los glúteos y bíceps superficial de losfemoris músculos.
  7. Utilice un retractor para ampliar la brecha entre los dos músculos, lo que permite una clara visualización del nervio ciático.
  8. Utilizando curvas de punta roma pinzas y tijeras microempresas, con suavidad libre de aproximadamente 10 mm del nervio ciático (proximal a la trifurcación ciática) del tejido conectivo circundante.
  9. Bajo el microscopio y una buena fuente de luz, atar cuatro ligamentos (crómico intestino 4.0, Ethicon, EE.UU.) con un nudo doble, 1 mm de distancia, próximo a la trifurcación del nervio ciático. Para cada ligadura, comenzar con una sola vuelta suelta, y sujete los dos extremos cercanos al bucle y apretar hasta que el bucle está apenas ajustado y la ligadura no se desliza a lo largo del nervio. Para mantener el bucle en su posición correcta, colocar un segundo bucle en la parte superior de la primera para completar el nudo. Por último, cortar los cabos sueltos de la ligadura a alrededor de 1 mm. La constricción del nervio debe ser mínima, y ​​se detuvo de inmediato si una contracción breve se observa, para evitar la detención de THe flujo sanguíneo epineural. Si se aprieta demasiado las ligaduras conduce a axotomía y autotomía (automutilación), ambos efectos secundarios no deseados que se opongan a las pruebas de hipersensibilidad con éxito el dolor.
  10. Use suturas (5,0 Mersilk, Ethicon) para cerrar la capa muscular y grapas (autoclip, 9 mm) para sujetar la piel. A continuación, utilice una solución de yodo (Riodine) para esterilizar la herida.
  11. Tenga en cuenta que la rata de cerca durante el período de recuperación de la anestesia, y permite que se recupere en una jaula por separado con ropa de cama plana de papel (no en la ropa de cama de la cría de animales de serie), con el fin de evitar que el animal está inconsciente asfixia.
    Antes de dar cualquier investigación de la analgesia postoperatoria debe considerar el hecho de que esto puede interferir con las pruebas de dolor de hipersensibilidad. De hecho, hay evidencia de que la aplicación local de anestésico, lidocaína, en el momento de la lesión puede alterar el desarrollo del dolor neuropático, y disminuir el grado de hiperalgesia en las semanas anteriores 7. Para una mayor discusión sobre este mAtter ver la revisión de Bennett et al 8.

2. Las mediciones de conductas de dolor

  1. La manipulación diaria de las ratas durante varios días antes de iniciar el experimento, se recomienda con el fin de acostumbrar a las ratas a su manejador, reducir el estrés y el riesgo de morder.
  2. Antes de las pruebas de comportamiento, las ratas que se habituaron al procedimiento de prueba y el recinto para animales. El entorno de prueba debe mantenerse tranquila y bien controlada, con una temperatura constante y los niveles de humedad, y lleva a cabo a la misma hora del día de cada sesión de pruebas.
  3. El dolor de pruebas de hipersensibilidad se debe realizar varias veces antes de ICC (basal) y en diferentes puntos temporales después de ICC, según se desee.

3. Umbral de retirada mecánica

  1. En el día de la prueba, las ratas lugar en la jaula con piso de malla de pruebas elevada 15-30 minutos antes de medir los umbrales de retirada, permitiendo jaula exploración y Grooming actividades de cese y las ratas se vuelvan más frágiles y estacionarios.
  2. Utilizando una dinámica plantar von Frey aesthesiometer (Ugo Basile, Italia), la posición de la unidad de estimulador táctil con el filamento directamente debajo de la superficie a mediados de plantar de la pata trasera, evitando la malla de metal, y pulse la tecla de inicio. Esto levanta el filamento para estimular mecánicamente la superficie plantar de la pata trasera con una fuerza cada vez mayor.

Manual von Frey pelos son una serie de filamentos de diámetro creciente que están calibradas para inducir una fuerza específica cuando se aplica a la piel. Se pueden utilizar como una alternativa a una electrónica dinámica plantar aesthesiometer von Frey para la medición de umbral retirada de la pata, como se ha descrito previamente 4. También hay varios fabricantes alternativos de electrónica de von Frey aesthesiometers (por ejemplo, CITI, EE.UU. y Somedic, Suecia).

  1. Registre el umbral de retirada mecánica de hindpa tanto lesionados y no lesionadosws, en un orden alternado. Este dispositivo se aplica presión a la pata y sobre la reacción de abstinencia, el sistema automáticamente registra y muestra la fuerza máxima aplicada (en gramos). Si una respuesta ambigua se produce (es decir, en el caso de deambulación o aseo), repetir el estímulo y registrar el umbral de nuevo. Lamer o temblor de la pata trasera después de la estimulación es un signo de comportamiento asociado con el dolor.
  2. Repita el estímulo mecánico 3 veces con un intervalo de unos 5 minutos entre los estímulos, los umbrales de grabar, y luego calcular la media de los umbrales de retirada de la pata.

4. Latencia de retirada térmica

El infrarrojo (IR) la intensidad del calor de la prueba plantar instrumento debe ser ajustado antes de iniciar el experimento. En nuestro laboratorio, ajustar la intensidad de IR para dar una latencia de retirada de la pata media de unos 10 segundos en ratas ingenuas, y nos pusimos en la latencia de corte de 20 segundos para evitar daños del tejidoedad en caso de no retirar una pata.

  1. En el día de la prueba, las ratas lugar en la jaula de vidrio pruebas piso de 15-30 minutos antes de medir la latencia, permitiendo exploración jaula y acicalamiento actividades de cesar y ratas para convertirse relajado y estacionario.
  2. El uso de un instrumento de la analgesia térmica plantar (Ugo Basile, Italia), la posición de la fuente de luz infrarroja directamente debajo de la superficie a mediados de plantar de la pata trasera, y pulse la tecla de inicio. Esto expone la superficie plantar de la pata trasera de un haz de calor radiante a través de una superficie de vidrio transparente. También hay fabricantes alternativos de instrumentos térmicos analgesia plantares (por ejemplo, CITI, EE.UU. y Stoelting, EE.UU.).
  3. Registre la latencia de retirada de las patas traseras, tanto lesionados y no lesionados, en un orden alternado. Este dispositivo registra automáticamente el tiempo necesario (en segundos) desde el inicio del estímulo térmico para retirada de la pata de la fuente de calor. Si una respuesta ambigua se produce (es decir, en el caso de deambulaciónción o de aseo), repita el estímulo y registrar la latencia de nuevo. Lamer o temblor de la pata trasera después de la estimulación es un signo de comportamiento asociado con el dolor.
  4. Repita el estímulo de calor por lo menos 3 veces con un intervalo de unos 5 minutos entre los estímulos, las latencias de grabar, y luego calcular la media de las latencias de retirada de la pata.

4. Los resultados representativos

Un ejemplo de umbral de retirada mecánica y térmica de latencia de retirada en las patas ipsilaterales (lesionado) y contralateral (sano) de ratas Wistar se muestra antes (basal) y 2-12 días después de la CCI en la figura 3A, y la Figura 3B. A partir de estas figuras puede verse que CCI provoca una reducción significativa en ambos umbrales de retirada mecánicas y térmicas latencias de retirada de la pata trasera ipsolateral, indicando la presencia de hipersensibilidad dolor mecánico y térmico, ambas características del dolor crónico neuropático .

Figura 1
Figura 1. Un esquemático que ilustra el posicionamiento de las ligaduras en el modelo de CCI. Este modelo animal de dolor neuropático implica la colocación de cuatro sueltas del intestino crómico-ligaduras en el nervio ciático, a nivel de la mitad del muslo. Es el resultado de que sólo daña una porción de las fibras aferentes que van a la hipersensibilidad dolor de pie y subsiguientes de la pata trasera.

Figura 2
Figura 2. Diagrama de la zona de pata trasera utilizado para la prueba de dolor. La superficie a mediados de plantar justo por detrás de las almohadillas, como se indica por el círculo de puntos de color rojo, se utiliza para la prueba de dolor. Esta área está inervada principalmente por las ramas terminales del nervio ciático. El talón y las almohadillas se deben evitar debido a la sensibilidad diferencial de la piel.

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Figura 3. El dolor de hipersensibilidad después de la constricción crónica del nervio ciático en ratas. Después de ICC, hay una reducción significativa en el umbral de retirada de la pata a estímulos mecánicos (A) y la latencia retirada de la pata a los estímulos térmicos (B) en el lesionado (ipsilateral) en comparación con la pata trasera no lesionado (contralateral) pata trasera (P <0,01 medidas repetidas 2 -way ANOVA). Los datos muestran la media ± SEM, n = 7 ratas Wistar.

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Discussion

CCI es un modelo ampliamente utilizado lesión del nervio periférico del dolor neuropático crónico. Es relativamente fácil de realizar, y produce hipersensibilidad dolor robusta y estable durante al menos un mes después de la lesión. Después de CCI, las ratas muestran una postura anormal de la pata trasera heridos (dedos de los pies unidos y flexión plantar y eversión de la pata), así como repetidos temblores, vigilancia y lamido de la pata trasera lesionado sugiere la presencia de dolor espontáneo 9. Además de la disfunción sensorial, varios investigadores han demostrado que el CCI evoca discapacidades de comportamiento, como perturbado la interacción social, trastornos del sueño, como la depresión y la ansiedad como las conductas 10-13, sin embargo, esto está en contraste con el fracaso en encontrar esas discapacidades de comportamiento por otros 14,15. CCI es por lo tanto, comúnmente utilizado para investigar tanto la fisiopatología y potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento del dolor neuropático.

Nos descrIbe contracción unilateral del nervio ciático izquierdo, sin embargo cabe señalar que los experimentadores se han realizado muchos CCI en el nervio ciático derecho, con dolor similar y los resultados conductuales. Algunos investigadores pueden encontrar más fácil para llevar a cabo una cirugía en uno de los lados debido a la imparcialidad, mientras que otros han cambiado de bando en experimentos para descartar cualquier sesgo. Es de destacar que diversas variaciones en el procedimiento original se han reportado incluyendo el uso de sólo 2 ligaduras alrededor del nervio 16,17 y el uso de material de sutura que no sea intestino crómico tales como catgut y poliglactina (Vicryl) 18,19 en ratas. Además, el modelo de CCI también ha sido modificado para su uso en ratones, en donde el procedimiento es idéntico, excepto por el uso de 2-3 ligaduras con diversos materiales de sutura incluyendo tripa crómico, nylon y Prolene 15,20,21.

Una limitación de este modelo es el grado de variación entre las ratas sometidas a CCI, debido a la variabilidad en la rigidez de las constricciones producidas por atar nudos con las suturas. Esto puede ser parcialmente superada por haber un investigador experimentado que realiza la cirugía de una manera coherente. Además, el tipo de material de sutura utilizado para ligar el nervio puede también contribuir a la variabilidad, y se cree que los productos químicos desde el intestino crómico mediar algunos de los efectos en el comportamiento y neuroquímicos observados en este modelo de 19,22. Debe prestarse especial atención a la elección del sexo de rata (hombres versus mujeres) 23, la edad (jóvenes versus viejos) 24,25, la dieta y la tensión 26 27, que puede influir significativamente en el desarrollo de hipersensibilidad dolor después de la CCI.

El dolor de pruebas de hipersensibilidad, utilizando un sistema electrónico de von Frey aesthesiometer o manuales von Frey pelos de umbral de retirada mecánica y plantar la analgesia (Hargreaves) metros de latencia de retirada térmica, están bien establecidos y volver asusceptibles de medidas cuantitativas de hipersensibilidad dolor en los animales pequeños. Su uso, en combinación con modelos de dolor neuropático, se han generalizado y permitir la comparación directa de la sensibilidad de la pata a los estímulos mecánicos y térmicos a través de diferentes opciones de tratamiento, y entre las diferentes cepas de ratas. Cabe señalar que otros ensayos de comportamiento, tales como la prueba de pinchazo y alodinia frío, también se utilizan para probar ICC dolor inducido por hipersensibilidad 8.

Mientras que el uso de la retirada reflexiva de los estímulos mecánicos o térmicos es la principal medida del dolor neuropático en este modelo y otros, que recientemente ha sido criticado por su escasa correlación con los síntomas humanos y la participación de la predisposición del experimentador considerable 28. Por lo tanto, el uso de paradigmas adicionales, tales como medidas de dolor operantes 29 y comportamientos espontáneamente emitidas 30 sería beneficioso.

Sin embargo, des-Pite estas limitaciones, el modelo de CCI y las pruebas de retirada de la pata de hipersensibilidad dolor de medición son fundamentales para la comprensión de los mecanismos del dolor neuropático y la identificación de nuevas dianas analgésicos. En nuestro laboratorio, de manera rutinaria realizan CCI y medir los umbrales de retirada mecánica de la pata y pata retirada latencias térmica, con el fin de entender cómo las interacciones neuro-inmune contribuir al dolor neuropático 31, y evaluar el potencial de modular el sistema inmune para reducir la hipersensibilidad del dolor.

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Disclosures

Los experimentos con animales fueron aprobados por el Cuidado de Animales y el Comité de Ética de la Universidad de New South Wales, Australia, y siguieron las directrices emitidas por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor.

Acknowledgements

Los autores desean agradecer a la descripción original de la ICC modelo de Bennett y Xie (1988).

Este trabajo fue parcialmente financiado por subvenciones de la Nacional de Salud y Consejo de Investigación Médica de Australia (ID # 568637) y la Oficina de NSW para la Ciencia y la Investigación Médica a la hora GMT.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chromic gut Ethicon Inc. G-211 4-0 thickness
Isoflurane Delvet Pty. Ltd., Seven Hills, NSW n/a
Mersilk Ethicon Inc. W-580 5-0 thickness
Autoclip BD Biosciences 427631 9 mm stainless steel
Riodine Orion R1000802F 1% w/v iodine
Thermal plantar analgesia instrument Ugo Basile 37370
Dynamic plantar aesthesiometer Ugo Basile 37400

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References

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Comments

7 Comments

  1. hello sir.

    Sir/Madam,

    I am Deepika Saini from chandigarh, and i m pursuing my Masters in Pharmacy (Pharmacology) from chandigarh college of pharmacy,landran,mohali,punjab (India). As my ²nd year research project i got a topic COMBINED EFFECTS OF NSAIDs AND PKC INHIBITORS IN TREATMENT OF SCIATIC NERVE LIGATION INDUCED NEUROPATHIC PAIN , so i need the procedure for sciatic nerve ligation. Please help me regarding this , i will be really very thankful to you.

    Yours Sincerely,
    Deepika Saini

    Reply
    Posted by: Deepika S.
    June 22, 2012 - 5:34 AM
  2. Dear Deepika,
    The detailed procedure is described in the PDF of the article.
    Gila

    Reply
    Posted by: Gila M.
    June 22, 2012 - 5:28 PM
  3. Hello Gila,

    Can you please email me the full text of the article by Bennett and Xie, 1988, i.e. "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man." I need it for my thesis work. My email id is deepi.8dec@gmail.com. I shall be highly obliged.

    Deepika Saini.

    Reply
    Posted by: Deepika S.
    January 22, 2013 - 10:55 AM
  4. Hello Paul, Ann and Gila,
    I am writing to you from the University of Sydney Library, I am hoping you might be able to supply me a copy of your article? Many thanks,
    Michele

    Reply
    Posted by: Michele P.
    February 25, 2013 - 4:39 PM
  5. Dear Deepika,

    The detailed procedure is described in the video

    Reply
    Posted by: kang hoon k.
    March 27, 2013 - 2:21 AM
  6. respected sir,
    pls provide me the link for observing Chronic Constriction of the Sciatic Nerve and Pain Hypersensitivity Testing in Rats to my email prashanthkomirishetti@gmail.com

    Reply
    Posted by: prashanth k.
    April 8, 2013 - 6:43 AM
  7. Dear sir,
    I want to research the neuropathic pain in CCI model about MWT and PWL,so I want you can provide me the video to study the details of the research process.my email 244823865@qq.com. Thank you very much.

    Reply
    Posted by: Gao j.
    December 31, 2013 - 12:48 AM

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