Cerenkov Luminescence imagerie de Interscapular le tissu adipeux brun

1Molecular Imaging Laboratory, MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, 2Center for Drug Discovery, School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, 3Perkin Elmer
Medicine
 

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Zhang, X., Kuo, C., Moore, A., Ran, C. Cerenkov Luminescence Imaging of Interscapular Brown Adipose Tissue. J. Vis. Exp. (92), e51790, doi:10.3791/51790 (2014).

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Abstract

Introduction

Tissu adipeux brun (BAT) est un tissu spécial pour la thermogenèse chez les mammifères, et l'une de ses principales fonctions est de maintenir l'équilibre énergétique de l'ensemble du corps grâce dissiper de grandes quantités de produits chimiques / énergie alimentaire sous forme de chaleur 1. Caractéristiques les plus uniques de MTD comprennent découplage protein-1 (UCP-1) expression abondante, abondantes petites gouttelettes d'huile, un grand nombre de mitochondries dans une seule cellule, et la vascularisation importante dans le tissu 2-5. Ces caractéristiques uniques associent fortement avec le rôle important du tissu dans le métabolisme et la dépense énergétique. BAT a déjà été considéré comme n'étant plus présent et possédant pas de fonctions physiologiques importantes chez les humains adultes 1, mais des recherches récentes d'imagerie PET / CT ont clairement démontré que les MTD présente encore chez l'homme adulte 2,3,6-9. Une corrélation inverse entre la masse de BAT et de l'indice de masse corporelle (IMC) a été établie à partir de plusieurs études, et reétudes de cent ont indiqué que les exercices physiques peuvent augmenter la masse des MTD. Ces résultats suggèrent fortement que le dysfonctionnement des MTD est étroitement associée aux pathologies de l'obésité et le diabète 2,6,10,11. En outre, la preuve de montage indique que la fonction de BAT est fortement liée à d'autres pathologies telles que les maladies neurodégénératives et le cancer 3,7,12,13.

activation de BAT, un processus visant à augmenter la thermogenèse, peut être réalisé dans des conditions diverses telles que l'exposition au froid, l'exercice, et traitement de la toxicomanie et la manipulation génétique 1,14,15. L'exposition au froid et au traitement de la noradrénaline sont les méthodes les plus utilisées pour activer BAT. Froid, qui peut être détecté par divers mécanismes tels que thermorécepteurs de la peau, stimule les nerfs sympathiques et conduit à la libération de la noradrénaline (NA) à BAT. Le NE libéré déclenche UCP-1 pour initialiser la thermogenèse pour maintenir la température normale du corps. En vertu de cette conditisur, l'absorption du glucose augmente également de fournir davantage de sources de carbone pour l'augmentation du métabolisme dans BAT 1,16,17. L'imagerie TEP avec 18F-FDG a confirmé que l'absorption de glucose marqué augmenté à froid dans les études humaines 6.

En termes de l'imagerie optique, BAT est une cible idéale. Le interscapulaire BAT a un emplacement unique chez la souris, située à l'écart des grandes organes tels que le foie, le cœur et l'estomac. Par conséquent, les interférences de signaux de ces grands organes est négligeable (figure 1a). Pendant ce temps, l'emplacement superficiel de BAT interscapulaire permet à plusieurs signaux captés par la caméra de détection. En outre, BAT est un organe masse concentrée, qui confine le signal lumineux dans certains domaines. En outre, la forme physique unique triangulaire des MTD, il est facile à distinguer des autres tissus (Figure 1a).

Imagerie Cerenkov de luminescence (CLI), une mole nouvellement émergéLa technologie d'imagerie ecular 18-26, exploite la luminescence générée par le + et - décroissance des radionucléides tels que 18 F et 131 I dans le milieu. La particule chargée (comme + et -) polarise les molécules alors qu'il se déplace dans le milieu 18-20, et la luminescence / lumière est émise lorsque les molécules polarisées se détendre de retour à l'équilibre. La luminescence émise est appelée Cerenkov Luminescence (CL). Les propriétés spectrales uniques de CL comprend tout au long de son large spectre de la lumière ultraviolette (UV) du spectre visible et de 18 à 20, et à une corrélation inverse entre l'intensité et le carré de la longueur d'onde (λ 2). Les deux UV et visibles plages de la lumière émise peuvent être utilisés pour différentes applications. La partie UV de Cerenkov luminescence a été appliquée pour la photoactivation in vivo de la luciférine en cage 21, tandis que la lumière émise dans la longueur d'onde peut êtreutilisé pour l'imagerie in vivo optique 18,27-31.

Pour les petites études sur les animaux, l'imagerie CLI avec un système d'imagerie optique est plus rapide et plus rentable que le PET. En outre, CLI peut être appliquée pour le criblage à haut débit d'un système de formation d'image équipé d'une capacité de débit élevée. Les avantages et les inconvénients de cette technologie ont été l'objet de plusieurs avis 25,32,33. Tomographie 3D de CLI a été intensément étudié dans plusieurs groupes 28,34-37, et les applications de la CLI pour l'imagerie endoscopique et l'imagerie peropératoire a été démontrée avec succès chez la souris et 30,38. En outre, Spinelli et Thorek et al. Ont démontré que l'imagerie CLI pourrait être appliquée à des sujets humains, donc la technologie a également un potentiel pour des applications cliniques 39, 40.

Au cours de redécouverte des MTD dans l'homme, images TEP ont clairement indiqué qu'unequantité importante de 18 F-FDG s'accumule dans MTD dans certaines conditions 2,3,6. En outre, l'imagerie TEP avec des souris sans doute aussi montré que les MTD pourrait être mis en évidence avec 18 F-FDG 41 42. Dans ce rapport, nous montrons comment Cerenkov luminescence émise à partir du 18 F-FDG peut être utilisé pour l'imagerie BAT chez les petits animaux à l'aide d'un système d'imagerie optique. Notre approche fournit une méthode rapide, pas cher et pratique de l'imagerie de BAT pour les petits animaux. Cette technique peut être utilisée comme une méthode alternative pour l'imagerie PET avec 18 F-FDG, en particulier pour les laboratoires sans installations PET.

Protocol

Remarque: Toutes les études sur les animaux devront être effectués dans les protocoles de l'établissement approuvés et les lignes directrices de soins aux animaux.

1 In Vivo CLI imagerie BAT 18 F-FDG

1.1 Contexte Imaging:

  1. Avant injection de 18 F-FDG, placer quatre souris nude dans une chambre d'induction qui a été équilibrée avec de l'isoflurane relié à l'oxygène pendant 5 minutes pour induire une anesthésie. Ensuite, placer les quatre souris anesthésiées dans l'appareil de formation d'image.
  2. Acquérir l'image d'arrière-plan avec les paramètres suivants: Open filtre, f = 1, bin = 8, FOV = D, et le temps d'exposition = 120 s, température de l'étage = 37 ° C.

1.2 BAT imagerie avec 18 F-FGD:

  1. Injecter la souris anesthésiée avec 280 pCi de 18 F-FDG dans du PBS par voie intraveineuse dans la veine de la queue. Après l'injection, les souris revenir à une cage équipée avec de la nourriture et de l'eau.
    Remarque: Il est nécessaire à injecter par voie intraveineuse 18 F-FDG pour atteindre un contraste décent autour de la zone de BAT. Seulement un très faible contraste peut être vu avec la même quantité de 18 F-FDG si une injection intrapéritonéale est utilisé.
  2. Acquérir des images CLI à 30, 60 et 120 min après l'injection de 18 F-FDG avec les mêmes paramètres que l'imagerie d'arrière-plan (étape 1.1.2). Pour chaque session d'imagerie, permet 5 min pour la réintroduction de l'anesthésie.
  3. Pour quantifier le rapport signal sur bruit (S / N), utiliser l'interface du logiciel d'imagerie de tirer deux ROI de taille égale de l'ellipse sur la BAT interscapulaire et une zone adjacente à la MTD (zone de référence) (figure 1b).

1.3 Validation de la Source CLI:

  1. Anesthetize quatre souris et injecter la souris avec 280 pCi de 18 F-FDG par voie intraveineuse.
  2. Sacrifice des souris 60 min après l'injection de 18 F-FDG par injection de pentobarbital sodique (200 mg / kg, IP). Retirez délicatement le skin de la région interscapulaire. Image toutes les souris avec les mêmes paramètres que ci-dessus (1.1.2), dans le même temps (figure 2a).
  3. Retirez délicatement le tissu adipeux blanc interscapulaire (WAT) et BAT, puis l'image des souris disséquées avec les mêmes paramètres (Figure 2b).
  4. A partir des images CLI, calculer la contribution de BAT en utilisant deux ROI à l'équation suivante: R (BAT) = (CLI un b -cli) (BAT) / (CLI un b -cli) (BAT-retiré), où le retour sur investissement est une région interscapulaire de la ROI et de b est de la zone de référence (Figure 2b).

2. BAT Imaging Application

2.1 Surveillance activation avec NE

  1. Divisez la souris nude en deux groupes (n = 4 chacun).
  2. Injecter un groupe avec la noradrénaline (NA) (50 pi, 10 mM) par voie intrapéritonéale. Utilisez le second groupe comme un contro non activél. Après 30 min, anesthésier les deux groupes avec de l'isoflurane pendant 5 minutes, et ensuite injecter par voie intraveineuse à chaque souris 18 F-FDG (220 uCi).
    Remarque: L'injection intrapéritonéale de NE devrait être de 30 min avant le 18 F-FDG injection pour éviter l'agitation de façon spectaculaire les souris.
  3. L'image de la souris 60 min après l'injection de 18 F-FDG à l'aide des mêmes paramètres que les protocoles ci-dessus.

Activation 2.2 de suivi de l'exposition au froid

  1. Mesurer la température du corps des souris dans la chambre froide avec un thermomètre rectal. Les températures devraient être d'environ 30 ° C.
  2. L'image de la souris 60 min après l'injection de 18 F-FDG en utilisant les mêmes paramètres d'imagerie que les protocoles ci-dessus. Utilisation des souris qui sont conservées à température ambiante (25 ° C) que les contrôles et les images avec la même.
  3. Pour une étude d'exposition au froid, placer les souris dans une chambre froide (4 ° C) pendant 4 heures avant l'injection de 18 F-FDG et retourner le mla glace de la chambre froide après chaque session de formation d'image et après récupération de l'anesthésie.
  4. les paramètres que ci-dessus.

2.3 Surveillance désactivation des MTD Dans longue anesthésie

  1. Pendant longtemps, l'anesthésie (60 - 70 min), injecter par voie intrapéritonéale avec la kétamine / xylazine et de les garder sous anesthésie pour 60 - 70 min à température ambiante.
  2. Une fois que les souris sont anesthésiées, injecter 18 F-FDG (220 pCi) par voie intraveineuse via la veine caudale.
  3. L'image de la souris 60 min après l'injection de 18 F-FDG en utilisant les mêmes paramètres que les protocoles ci-dessus.

3. Déconvolution spectrale et multispectrales Cerenkov luminescence études de tomographie

  1. Anesthésier une souris pendant 5 minutes, et ensuite injecter 300 pCi 18 F-FDG par voie intraveineuse. L'acquisition d'images multispectrales de 60 min après le 18 F-FDG injection à partir de la face dorsale de l'animal avec les paramètres suivants: f = 1, 16 = bin, acquisitiontemps = 300 secondes par filtre, filtres d'émission = 580, 600, 620, 640, 660 et 680 nm.
  2. Effectuer déconvolution spectrale avec Vivre logiciels d'imagerie 4.3.1 et sélectionnez deux composants (MTD et les signaux non spécifiques) et unmixing automatique (Figure 4).
  3. Effectuer la reconstruction 3D selon le procédé rapporté par Kuo et al. 28,43. Intégrer le spectre d'émission Cerenkov dans le modèle de propagation de la lumière diffuse, appliquer la régularisation de Tikhonov dans le NNLS (non négatifs des moindres carrés) l'optimisation des résidus, et générer la tomographie de la surface (qui est utilisé pour l'image 3D recalage) à partir de la formation d'image structure légère (Figure 5 ).
    Remarque: Pour multispectrale unmixing CLI spectrale et la tomographie, au moins 5 images avec différents filtres sont nécessaires.

Representative Results

Dans la figure 1, BAT interscapulaire (figure 1a) a été mis en évidence à tous les points de temps (30, 60, 120 min), et le contraste entre BAT et la zone de référence peut être facilement observé (figure 1b). En particulier, le contour de l'image réfléchie BAT étroitement son aspect physique, qui a un contour triangulaire. Les ratios de signaux entre BAT et la zone de référence étaient de 2,37, 2,49, et 2,53 fois au 30, 60 et 120 minutes après l'injection (figure 1a).

De l'expérience de dissection étapes, 85% du signal sur le site interscapulaire était originaire de la BAT (Figure 2). Cependant, il y avait encore un peu de signal résiduel situé près du bord supérieur de la BAT, qui est probablement originaire du tissu résiduel BAT et d'autres tissus adjacents qui incluent des vaisseaux sanguins et des muscles.

Il a été rapporté que l'activation du BAT peut être accompli parNoradrénaline (NA) de traitement et de l'exposition au froid 3,6. Tout d'abord, nous avons observé l'activation de BAT NE dans le même groupe de souris avec et sans traitement NE en court (5 min) isoflurane. Les données ont montré significativement plus élevée signal CLI à condition NE-traitée (1,23 fois) que sans traitement NE (figure 3a).

Dans les études humaines, l'imagerie TEP a montré que les sujets sous exposition au froid ont beaucoup plus élevé 18 F-FDG dans le BAT que ceux à la température ambiante 6. Dans cette étude, des souris, une augmentation de 39% à 18 F-FDG a été observée dans le BAT des animaux traités avec une exposition au froid (Figure 3b).

Chez la souris, l'activité de BAT peut être influencée par différents schémas thérapeutiques anesthésie 3,41. Par exemple, 18 F-FDG dans la MTD peut être considérablement diminué après une heure de l'anesthésie à la kétamine 41. En comparant la uptak 18 F-FDGe dans le même groupe de souris sous courte (5 min avec de l'isoflurane) et longue anesthésie (70 min avec de la kétamine / xylazine) schémas, une diminution de 54% à 18 F-FDG BAT absorption a été observée dans le groupe anesthésiés avec de la kétamine / xylazine ( Figure 3c).

Il est bien connu que les protéines (telles que l'hémoglobine dans le sang et le cytochrome c des mitochondries) contenant un hème peut conduire à une absorption de lumière importante, et il est prévu que les vaisseaux sanguins abondants dans BAT 1 vont changer le spectre de CLI, et le spectral forme de la zone de BAT sera différent des autres domaines. En théorie, les techniques de déconvolution spectrale nous permettent de séparer les deux spectres de CLI. De la figure 4a, aucun secteur particulier a été mis en évidence à partir de l'image sans mélange de la composante n ° 1 (UNMIX n ° 1), et le spectre correspondant (ligne bleue sur la figure 4d) ressemblait beaucoup le spectre d'émission de 18 F dans les médias pures, dans lequel la CLI intensificationté est inversement corrélée avec le carré de la longueur d'onde 18,20. Ces données suggèrent que UNMIX ° 1 représenté un signal CLI non spécifique, ce qui est probablement de très faibles profondeurs, par exemple 18 F-FDG accumulation dans la peau. Le pic de la mêlée # 2 spectre (ligne rouge) était d'environ 640 nm, ce qui suggère le signal était de la BAT. Chose intéressante, contrairement à l'atténuation significative de l'intensité de la CLI plus courte que 640 nm, sans diminution importante de l'intensité a été observée une fois qu'il a atteint son maximum (en rouge sur la figure 4), ce qui indique une meilleure pénétration du tissu de la lumière émise à des longueurs d'onde.

Multispectral Cerenkov luminescence de positons (msCLT) a été utilisé pour la reconstruction 3D. msCLT a déjà été signalé par Kuo et al. 28,43, et est construit à partir d'un ensemble d'images en 2D planaires acquises avec un certain nombre de filtres passe-bande étroits (> 5 filtres). Les images 3D reconstruites sont coregistEred avec tomographie de la surface qui est générée à partir de la lumière de la structure, et les images qui montrent une partie substantielle du signal d'origine à partir de CLI BAT interscapulaire (figure 5). Remarquablement, l'image coronale (figure 5a) expose clairement les deux lobes de BAT, qui ressemblent de près le contour de triangle de la BAT illustré à la figure 5e.

Figure 1
Figure 1: (a) contour triangulaire de BAT interscapulaire (flèche bleue) dans une souris; (À gauche) BAT est recouvert de tissu adipeux blanc, et (à droite) BAT est exposé. images (b) de la CLI d'une souris à 30 et 60 min après le 18 F-FDG (280 pCi) d'injection intraveineuse. Les images décrivent clairement le contour des MTD. (C) Analyse quantitative de signal CLI de intezone de BAT rscapular et une zone de référence. Réimpression de référence 42. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 2
Figure 2: (a) des images représentatives de souris avant (à gauche) et après (à droite) le retrait de BAT. (B) Quantification indique que> 85% CLI originaire de BAT. Réimpression de référence 42. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3
Figure 3:(A) des images représentant CLI de BAT de souris avec (à gauche) et sans (à droite) la stimulation de NE sous anesthésie de courte durée isoflurane. (B) l'analyse quantitative des signaux CLI à partir des deux groupes de (a) (n = 4 pour chaque groupe). (C) des images représentant CLI de BAT de souris avec (à gauche) et sans (à droite) la stimulation froide sous courte anesthésie à l'isoflurane. (D) d'analyse quantitative des signaux CLI à partir des deux groupes mentionnés dans (e) (n = 3-4 par groupe). (e) les images représentant CLI de BAT à 60 min après injection de 18 F-FDG sous anesthésie de courte durée isoflurane (5 min) (à gauche) et la kétamine / xylazine (70 min) (à droite). (F) l'analyse quantitative des signaux CLI à partir des deux groupes mentionnés en (g) (n = 4 pour chaque groupe). Réimpression de référence 42. PlaidoyerSE Cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 4
Figure 4:. Déconvolution spectrale pour CLI non spécifique et BAT CLI (a) UNMIX n ° 1 montre que le signal non spécifique CLI du 18 F-FDG est répartie sur l'ensemble du corps (le spectre sans mélange pour cette image est affichée en (d) (ligne bleue )). (B) UNMIX n ° 2 indique que la majorité des CLI sur le site interscapulaire est de BAT (le spectre sans mélange est montré dans (d) (ligne rouge)). Le pic CLI est d'environ 640 nm. (C) de l'image fusionnée de UNMIX # 1 et # 2. (D) Les spectres CLI de UNMIX # 1 et # 2. Réimpression de référence 42. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure. </ P>

Figure 5
Figure 5: multispectrale Cerenkov luminescence tomographie (a - d) reconstruction 3D des images.. Interscapular BAT peut être vu dans coronale (a), sagittal (b) et transversal (c) des vues, ainsi que dans l'image 3D (D); (E) la forme de BAT physique est affichée (flèche bleue) qui est en corrélation avec des images reconstruites. Réimpression et adaptation de la référence 42. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Discussion

Recherche liée aux MTD a été menée pendant plusieurs décennies. Auparavant, il avait été jugé ne pas avoir de pertinence physiologique significative au cours de l'âge adulte humaine 1. BAT Cependant, la récente imagerie TEP clinique à grande échelle avec 18 F-FDG et d'autres enquêtes ont confirmé est toujours présent dans le haut de la poitrine, le cou et d'autres endroits dans les adultes 2,3. Des études récentes ont fortement suggéré que BAT joue un rôle important dans l'obésité et le diabète 2,6. D'autres recherches indiquent également que BAT joue un rôle important au cours du processus de vieillissement 12 et que son activité pourrait être améliorée par l'exercice 10,44.

Dans des études cliniques chez l'humain et la recherche préclinique, l'imagerie TEP avec 18F-FDG est la méthode la plus utilisée pour étudier BAT. Toutefois, pour les études sur les animaux précliniques, le PET est généralement beaucoup plus cher que l'imagerie optique. Dans ce protocole, nous démontrons que CLI avec 18 F-FDG peut être appliquée pour optiquement BAT d'imagerie du petit animal. Comme d'autres techniques d'imagerie optique, la limitation de la pénétration de tissu et une faible sensibilité pour cibles profondes sont les limites intrinsèques de CLI 25,32. Néanmoins, récemment, Spinelli et al. Ont démontré que signal CLI décent pourrait être observé avec la profondeur de tissu de 10 mm avec 32 P 28,43, et Thorek et al. a montré que la pénétration de 16 mm peut être obtenu dans les ganglions lymphatiques de patients atteints après injection de 18 F-FDG 39, 40. Par rapport à l'imagerie par TEP, CLI peut être réalisée avec un système d'imagerie à un coût relativement bas. Récemment, Thorek et al. Ont démontré que beaucoup de haute sensibilité pourrait être réalisé avec CLI comme de faibles quantités de 18 F-FDG accumulés (environ 2Ci) dans les ganglions de patients 39, 40 tests in vitro. Indiqué que le signal CLI de 0,01 Ci 90Y était détectable en solution 25,32,33

Au cours d'expériences, nous avons trouvé que le contraste de CLI avec BAT 18 F-FDG est fortement liée aux méthodes d'injection. L'injection intraveineuse de 18 F-FDG peut fournir un excellent contraste pour BAT interscapulaire, tandis que l'injection intrapéritonéale avec la même quantité de 18 F-FDG seulement montré un faible contraste dans la zone de BAT.

Déconvolution spectrale, une technique très pratique pour séparer les deux ensembles de signaux, a été largement utilisé dans l'imagerie de fluorescence. Il est bien connu que l'absorption de 18 F-FDG n'est pas très spécifique de la cible, et différentes cibles / tissus ont des propriétés lumière d'atténuation. Nous avons trouvé le pic du spectre de BAT CLI est d'environ 640 nm, et ces données reflétaient les contextes réels de BAT. La reconstruction 3D de ce protocole est mis en oeuvre, car elle peut être réalisée avec un système d'imagerie optique disponible dans le commerce basé sur les propriétés de diffusion de lumière de différentes longueurs d'onde. Avec cette approche, nous pouvons éviter l'utilisation d'un système d'imagerie spécialisé qui nécessite afficher plusieurs angles images pour la reconstruction 3D.

Pour les deux déconvolution spectrale et la reconstruction 3D, un plus grand minimum de 600 comptages de photons de chaque image dans la MTD est nécessaire. À cette fin, grande binning (bin = 16), petit arrêt f (f = 1) et un temps d'acquisition à long (5 min) sont nécessaires pour chaque image.

En résumé, l'exploitation du lieu unique et la forme de BAT et la très élevé absorption de 18 F-FDG dans BAT, nous montrons comment BAT chez les petits animaux peut être optiquement imagée avec 18 F-FDG par la technique CLI. Cette méthode peut être utilisé de manière fiable pour l'imagerie BAT et de suivi de l'activation du BAT. En outre, nous démontrons également que déconvolution spectrale et reco 3Dnstruction sont possible et le volume 3D quantification est possible pour de futures études.

Disclosures

Publication de cette vidéo-article est pris en charge par la société Perkin Elmer.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Optical Imaging system Perkin Elmer IVIS Spectrum is an optical imaging system that is equiped with very sensitive camera for Cerenkov Luminescence. Some instrumental information is listed below: CCD Sensor: Back thinned, back illuminated
CCD Size: 2.7 cm x 2.7 cm
Pixels: 2048 x 2048
Quantum Efficiency: 85%
Min detectable photons: 70 photons/s/sr/cm 2
Dark Current: <100 electrons/s/cm 2
Lens: f 0.95 50 mm
CCD Cooling: Cooled to 90 degree. 
18F-FDG IBA Molecular
norepinephrine Sigma N5785-250MG
Ketamine/Xylazine Sigma K113-10ML

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References

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