ディープティシュ人間血管造影および機能前臨床研究のためのユニバーサルハンドヘルド三次元光音響イメージングプローブリアルタイムで

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Bioengineering

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Deán-Ben, X., Fehm, T. F., Razansky, D. Universal Hand-held Three-dimensional Optoacoustic Imaging Probe for Deep Tissue Human Angiography and Functional Preclinical Studies in Real Time. J. Vis. Exp. (93), e51864, doi:10.3791/51864 (2014).

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Abstract

Introduction

光音響(光音響)イメージング技術1-5が提供するユニークな利点を活用する新しいアプリケーションのさまざまな出版物を網羅増え続けることで明示されるよう、生物学および医学研究コミュニティからの関心の高まりを魅了しています。具体的には、はるかに光の拡散限界を超えた深さで高時空間解像度の画像スペクトル的に独特の光吸収剤の能力は、機能と分子イメージング6-10前例のない機能を開きます。

実際、臨床診療への光音響技術の翻訳は多くの疾患の診断および治療のモニタリングに有望な見通しが付属しています。しかし、光学的に散乱された光子を吸収組織や光音響現象に関連した一般的に弱い応答の限られた伝播は、この方法の適用可能な深さを制限。結果として、ハンドヘルドoptoa内視鏡システムは、自然のオリフィス13を介してそれらを挿入することによって、身体内から画像を提供するために使用されている間cousticプローブボディ11,12の外部からアクセス可能な画像部分に試みられてきた。そのような女性の胸のような人間の体の一部の低吸収部も、断層光音響スキャナ14,15でアクセスできます。それは同様に超音波検査を、大きな汎用性を可能にするので特に興味深いのは、手持ち式のアプローチである。ここでは、光音響イメージングのための一般的な超音波リニアアレイプローブの適応は、主に超音波およびoptoacoustics間の断層画像化要件の根本的な違いにより、依然として厳しい。標準的な超音波検査の高いフレームレートはkHzの範囲で高いパルス繰り返し周波数を用いた送受信シーケンシャル方式で有効にされているが、リアルタイムの三次元光音響イメージングは​​、単一のintから体積断層撮影データを同時に収集することにより達成されるレーザーパルスをerrogating。これにより、高品質の光音響イメージングは​​、撮像対象の周りに可能な限り大きな立体角から3次元データの取得を意味する。

最近、我々はリアルタイムで16を 3次元(体積)イメージングのための最初のハンドヘルド光音響プローブを導入しました。システムは、90°の角度をカバーする球面上に配置された圧電素子256( 図1A中の青色のドット)の二次元配列に基づいている。約3×3mmの2の個々の要素の大きさ、ならびにそれらの配向および周波数帯域幅(約2-6メガヘルツ)は、 中の球体の中心(黒立方体を囲むセンチメートルスケールのボリュームから有効な信号収集を保証する1A)。任意の波長SUSCように、撮像領域の光学的励起は、アレイの中央の円筒形キャビティを通って挿入繊維束を備えて​​いる繊維束を透過するのeptibleは、イメージングのために使用することができる。光ファイバ束と共にトランスデューサのアレイの実際の画像は、 図1Bに示されている。レーザーのパルス繰り返し周波数で決まるフレームレートでリアルタイムイメージングは​​さらに、グラフィックスを用いて有効にされるように、効率的な励起および信号の同時検出は、シングルショット励起(一方のレーザーパルス)と深部組織イメージングを可能にする処理ユニット(GPU)再建手続き17の実装。透明なポリエチレン膜( 図1C)を有する円筒状ケーシングは、音響的に送信する液体媒体(水)を囲むように、トランスデューサアレイに接続されている。膜はさらに音響ゲルを用いて組織に結合されている。手持ち式の動作モードで使用されているような光音響プローブの画像が図1Dに示されている。

実証THR臨床診断および潜在的な用途の数の重要な利点が付属してリアルタイム機能イメージング能力と組み合わせるeeの次元ハンドヘルド光音響イメージングは​​、例えば、末梢血管疾患などの種々の適応症、リンパ系障害、乳癌、皮膚病変のために想定されている炎症または関節炎18。さらに、高速撮像能力は静止位置に配置されたプローブを用いた動的な生物学的事象の可視化を可能にします。高速波長同調光パラメトリック発振器(OPO)レーザー技術と組み合わせて、このアプローチは、光吸収剤の生体内分布のリアルタイムイメージングを可能にする。これにより、新たな可能性は等しく、例えば 、小動物イメージング用途に出現することができる。、組織血行動態を研究する、 インビボでの細胞追跡、薬物動態、臓器灌流の視覚化は、腫瘍及び心臓血管系、または神経画像の分子イメージング標的。

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Protocol

体積ハンドヘルド光音響プローブを動作させるための詳細な手順については後述する。この手順は、動物およびヒトの実験に関する承認された制度的規制に従って行われる。

1.システムの準備

  1. 出力光ビームを安定化させるための操作前〜15分のウォームアップ期間のためのレーザーのスイッチを入れる。
  2. 皮膚( 図1)と接触している隔離膜で一部を囲む水を置きます。
    NOTE:(皮膚接触)分離膜とトランスデューサ(球形プローブの中心)の最大感度を有する領域との間の距離は、有効撮像深さを確立する。
  3. ポンプを用いて脱イオン水を用いて単離した膜と変換器の表面との間に約100mlの全容積を満たす。
  4. 水漏れでも気泡がpresaの複数形されていないことを確認NT。あるいは、水の循環を提供することにより、気泡を避ける。
  5. 室温で実験を実施し、この温度に維持される結合媒体(水)を確保する。

2.イメージングの準備

  1. 人間の撮影準備。
  2. 画像内の望ましくないバックグラウンドを避けるために、脱毛ローション付きツー·画像化することが部分から毛を削除します(このステップはオプションです)。
  3. 効果的な音響結合を提供するために、画像化される領域の周りの皮膚に超音波ゲルを適用する。関心領域内の光音響プローブを配置します。気泡が超音波カップリングゲル中に存在しないことを確認してください。
  4. 動物の撮影準備。
  5. 動物とのケアと実験手順は、制度や政府の規則や規制と一致していることを確認してください。
  6. シェービングローションで画像化される領域での動物の毛皮を削除します。で動物の目を保護超短パルスレーザ放射への暴露から乾燥や損傷を防止獣医軟膏、。
  7. 0.9リットルでケタミン/キシラジン体積(100 mg / kgをkgのケタミン+ 5mg / kgのキシラジンKG)は、実験に先立って、または使用イソフルラン麻酔(2-3%()の腹腔内注射(IP)を使用して動物を麻酔/実験中の最小ガス流量)。動物の後肢の反射をチェックすることにより、麻酔を確認します。
  8. 効果的な音響結合を提供し、関心領域内の光音響プローブを配置するために画像化される領域の周りの皮膚に超音波ゲルを適用する。気泡が超音波カップリングゲル中に存在しないことを確認してください。

3.プリビュー動作モード

  1. 690 nmおよび900 nmおよび10および50 Hzのパルス繰り返し率と撮像波長(複数可)を確立する。音響データ収集システムのためのパラメータを選択します - 1MΩ入力インピーダンス。第12ビットの垂直分解能あたり40メガサンプルのサンプリングレートで各レーザパルス2030のサンプルを取得する。レーザーのQスイッチ出力と取得をトリガーする。
  2. オペレータと患者の両方が光励起波長(群)に適合した保護メガネを使用していることを確認してください。人体実験19の安全曝露限界を満たすために及び動物における熱ひずみおよび皮膚損傷を防止するために、組織表面での光のフルエンスは、近赤外波長について、実験中は20mJ / cm 2程度以下に維持されるように、レーザパワーを設定する。
  3. レーザーのパルス繰り返しレートに対応するフレームレートで三次元画像を可視化できるようにする処理アルゴリズムのGPU実装とプリビューソフトウェアを起動します。
  4. プローブおよび/または可視化の性能を最適化し、目的の構造を局所化するために、撮像対象を移動させる。

4.データ収集

  1. (ハンドヘルド)モードを走査するためのデータ収集。
  2. 必要であれば、関心領域のコントラストを豊かにするための取得に先立って造影剤を注入する。
    注:私たちの実験では、我々は造影人間イメージングを行っていない。しかし、様々な造影剤は、潜在的にこの目的に使用することができる。インドシアニングリーン(ICG)は、成人の体重を2mg / kgでの最大推奨用量でのコントラストの強調のために使用することができる臨床的に承認された光学造影剤の一例である。
  3. プレビューソフトウェアの実行を維持し3.1で説明したパラメータを持つデータ取得のためのハードウェアを起動します。静かに関心のある構造を追跡するために、画像化領域の周囲にプローブを移動させる。
    注:複数のレーザ波長で画像を同時に取得されると、ハンドヘルドモードでのプローブの運動の速度は、(好ましくは2mm /秒未満に著しく減少されなければならないスペクトル的に混合されていない画像の動きに関連するアーチファクトを回避するために、50Hzのレーザパルス繰返し率)である。
  4. 定常モードのためのデータ収集。
  5. ホルダーに、撮像対象( 例えば 、動物)とハンドヘルドプローブをマウントし、プレビューソフトウェアの実行を維持し3.1で説明したパラメータを使用して取得を開始します。
  6. 関心領域内の動的な生物学的事象を可視化するために、実験中の同じ位置における光音響プローブと撮像部を保持する。
  7. 関心領域内の動的配布を追跡するために造影剤を注入する。
    注:我々のマウス実験では、インドシアニングリーン(ICG)はコントラスト強調のために使用した。一般的なガイドラインとして、ICGの10ナノモル、または0.4〜10mg / kgの量は、in vivoでのマルチスペクトルoptoacousticsで検出可能なコントラストを作成するために、マウスの循環中に導入されなければならない。
    注:造影剤は、でなければなりませんそれぞれの機関によって、ヒトおよび/または動物の使用のために承認した。

5.実験ファイナライズ

  1. レーザーを停止します。
  2. 撮像された領域から光音響プローブを除去。動物実験では、麻酔の供給を停止する。
  3. 暖かいそれを維持し、それが完全に麻酔から回復するまで他の動物との接触を防ぐために、赤外線ヒーターの下に動物を配置します。麻酔からの回復中に無人の動物を放置しないでください。

6.オフラインデータ処理

  1. データ処理に使用されるソフトウェアアプリケーションで取得した光音響信号を含むファイルを読み込む。
  2. 各フレームおよび各波長に対する光吸収のボリュメトリック画像に対応する3次元マトリクス配列を得るために再構成アルゴリズムを使用する。
    注:再構成のために、そのようなheterogeneなどの要因を歪ませるためのアルゴリズムのアカウンティングを使用することが好ましい吸収されたエネルギー分布のより定量的な表現を得るために、撮像対象でITIES減衰、最終的な帯域幅と検出素子と光フルエンス変動の幾何学的形状の影響。
  3. 各多波長フレーム、試料中に存在する各吸収性物質の光吸収を表す3次元マトリックスアレイの新しいセットから、取得するアンミキシングアルゴリズムを使用する。
  4. 必要に応じて、さらなる生物学的に関連するパラメータの可視化および読み取りを容易にするために、光吸収分布を表す行列アレイを処理する。

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Representative Results

代表的な結果は、説明した容積ハンドヘルド光音響プローブの能力を実証し、このセクションで紹介されています。全ての場合において、皮膚表面上の光のフルエンスを20mJ / cm 219の安全曝露限界以下に維持した。

ヒト末梢血管系の追跡リア ​​ルタイムでプローブの性能は、図2に紹介されている。この実験の過程で、プローブをゆっくりレーザ動作と800nm ​​の単一波長で健康なヒトボランティアの手に沿って走査した17秒当たり10パルスで、すべてのスキャン位置の血管のリアルタイム可視化が達成されるようになっている。すべての3つの方向の再構成画像の代表最大値投影(MIP)は、 図2に表示される。測定時のリアルタイム可視化はGPUのimplementatioでイネーブルされフィルタ補正逆投影アルゴリズム17のnである。

リアルタイムのマルチスペクトル画像の容量は、図3に紹介されている。具体的には、測定は、異なるサイズおよび酸素飽和度だけでなく、メラニンに富む皮膚の色素沈着10と血管を有する健康なボランティアの手首に沿ってプローブを走査することによって行った。毎パルス基礎波長チューニング機能を備えた50Hzのパルス繰返し率レーザが、この場合に用いた。レーザーはメラニン、酸化ヘモグロビンの吸収の単調増加と脱酸素化の吸収における特徴的なピークの吸収の単調減少に対応し、730および30 nmのステップ(5波長)と850nmの間の複数の波長に調整したヘモグロビン。全体マルチスペクトルデータセットの買収は、レーザの高速な調整能力に起因するわずか100ミリ秒かかります。深さ方向のMIP画像プローブの同じ位置に対応する3つの異なる波長のための方向は、 図3Aに表示されている。 図3Bは 、それぞれ、赤、青、黄色で混合されていない酸化ヘモグロビンの分布(のHbO 2)、脱酸素化ヘモグロビン(HBR)およびメラニンを示し、一方で、さらに吸収がこれら三つの発色団の構成要素にのみに起因すると仮定した。黄斑は、皮膚の色素沈着に対応し、一方、それにより、 図3の赤と青の構造はほとんどの場合、それぞれ、動脈および静脈を表す。さらにテストは、定量的な結論を引き出すことは、明らかに必要があるが、メラニンによる強い光吸収は、浅黒い肌を持つ人々の中で、このメソッドの浸透の該当深さを減少させることができる。

図4は、in vivoでの動的プロセスを画像化する能力を示している。ここでは、中指で循環があったOゴムバンドによってbstructedとデータ収集18の間に放出される。レーザのパルス繰り返しレートによって決定されるように、単一波長の画像のシーケンスは、毎秒10フレームで取得した。循環が回復した後に、第2の画像を瞬時に対応する1秒だけ離れ、横と深さ方向に沿って4 MIP画像は、展示されている。光音響信号の振幅は、血液量および血液酸素化の両方を増加させるように波長は、900nmとした。

最後に、 図5は、造影剤9としてICGを使用して、マウスの三次元領域における潅流の動力学を追跡するための導入システムの能力を実証する。 8週齢の雌CD-1ヌードマウスのin vivo実験に使用した。実験手順は、制度とバイエルン政府の規則や規制と一致した。脳血管系だった仰臥位でマウスを配置することによって画像化され、純粋な酸素中2%イソフルランで麻酔に用いた。獣医軟膏は、マウスの目を保護するために使用された。生理食塩水50mlに希釈したICGの10ナノモルの光音響データの取得を開始してから5秒間注入した。レーザの波長は、毎秒50回のレートでパルスあたりベースで730、760、800、850および900nmの同調した。波長の各セットに対して、ICG分布は光吸収によりこの薬剤だけでなく、ヘモグロビンの酸素化および脱酸素化形態のみであると仮定することによって混合されていないした。 5つの異なる瞬間のために混合されていないICG分布に対応する深さ方向のMIP画像は、 図5A(注射もまた示された後の時間)に示されている。血漿中のICGの吸収スペクトルは、 図5Bに表示されている。この特定の実験が示唆アプローチはシマルタン可能であることを実証している ouslyレンダリング真の5次元( すなわち 、スペクトル的に富化された時間分解三次元)、続いて再構築するために使用され、スペクトル的に多様な内因性発色団およびリアルタイムでの外因性薬剤の分布を非混合された断層データを、。

図1
図1:ハンドヘルド三次元光音響プローブのレイアウト関心(黒立方体)の領域に対して、圧電素子(青色のドット)の(A)の分布(B)トランスデューサアレイの実際の画像(TA。 )繊維束(FB)。(C)水を囲む部分(D)ハンドヘルド動作モードで使用されているような光音響プローブの実際の写真。 .JPG「ターゲット= "_ブランク」>この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図2
図2:ヒト末梢血管系の追跡 4つの連続した画像のための3つのデカルト方向に沿って光吸収の最大値投影画像ここでレーザは常に800 nmに設定された波長で、毎秒10パルスで運転した。グレースケールのカラースキームは、任意の単位でオブジェクト内の光吸収のHの強度を表す。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図3:特定の内因性発色団の手持ち撮影(A)は 、3つの連続したパルスに対応する3つの異なる波長のための深さ方向の光吸収の最大値投影画像。この場合、レーザは、毎秒50パルス(プローブが移動されませんでした)で運転。(B)のスペクトル的に混合されていないイメージが酸素と脱酸素化ヘモグロビンとメラニンの分布を示す。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図4
図4:血流のリアルタイムイメージングの深さに沿って光吸収の最大強度投影像と4異なる瞬間に対応する横方向。中指で循環は、実験の前にブロックされ、(0秒で)実験中にリリースされました。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図5
図5:マウスにおける光学造影剤の分布のリアルタイムイメージング (0秒での)剤の注入後の四つの異なる瞬間用(深さ方向に沿って最大値投影)ICG造影剤の(A)の分布。 (B)は 、血漿中のICGの吸光スペクトル。 トンの拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください彼の姿。

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Discussion

小動物研究に光音響イメージング技術によって提供されるユニークな利点は、 例えば想定診断と治療モニタリングアプリケーションの数と、臨床の実践に技術を変換するための強力な動機を作成している。、乳癌および皮膚癌、炎症または末梢血管疾患で。しかし、効果的な断層像取得ジオメトリを作成するための照明源と検出素子の十分な数で囲むことができるマウス又は小さな動物とは対照的に、人体全身の制限された光の侵入ヒンダー実装の大きな寸法MRIやCTと同様に光音響トモグラフィー。このような携帯用、高分解能、非電離励起およびリアルタイム容量と超音波の利点の多くを共有しているとして示さハンドヘルド光音響イメージングプローブは、人間のイメージングのために理想的である。それにもかかわらず、最適なハードウェア設計とRECO光音響イメージング用nstruction手順はかなり一般的に超音波スキャナで使用されるものとは異なる。これは、パルス繰り返し周波数、検出された超音波応答の振幅、下線信号励起機構と、得られた画像再構成アプローチは、2つのモダリティの最適な動作特性との間の基本的な違いである。また、この研究で実証されたように、撮像対象からの完全な容積の断層データセットは、原則として、単一の呼掛けレーザパルスを生成することができるように、特に、optoacousticsは、本質的に三次元の画像モダリティである。さらに、同時に超音波画像を提供するためのプローブの適応が実装され、私たちの研究課題における1将来のステップとして残ることができます。

例えば、磁気共鳴画像法(MRI)またはX線コンピュータ断層撮影(CT)、optoaなどの他の十分に確立された臨床イメージングモダリティと比較してcoustic断層は全身イメージングモダリティではなく、組織の光尋問に基づいて大幅に豊かでより具体的なコントラストを提供することができる。実際、内因性の光吸収コントラストは、高解像度の組織形態を提供するだけでなく、臨床の意思決定のための重要度の高い機能性と潜在的目標の分子情報をレンダリングしないだけでなく。分子イメージングの能力は、さらに強く、他の撮像モダリティ20,21に使用可能なものと比較して光学イメージング法の造影剤のアプローチのかなり大きな利用可能性によって支持されている。また、光音響法の高い時間分解能、 すなわち 、高フレームレート(リアルタイム)の三次元イメージングが、臨床または実験使用において現在、他の様式と一般に利用可能ではないが、ここに示された。最後に、多波長データの同時取得は、リアルタイムに追加五次元を​​もたらしvolumet組織発色団および特定のバイオマーカーの生体内分布の真の三次元分光観測を行うことができますRIC可視化。

三次元光音響ハンドヘルドプローブの潜在的な用途は、臨床画像に限定されるものではないが、それはまた、動物モデルを用いた生物学的研究において非常に重要なツールを表すことができる。実際に、マウスよりもより大きな動物は、一般的に光音響断層撮影システムで画像化されるのに適していないと、ハンドヘルドのアプローチは、おそらくより便利である。また、体積光学コントラスト超音波分解能でリアルタイムに特定の領域(三次元)画像は、薬物送達、血行動態の変化や薬物動態の研究のユニークな利点を表す。

結論として、我々は、手持ち光音響イメージングのため導入された方法論は技術の臨床翻訳を促し、大幅に前臨床とbを前進することを期待iological多くのフロンティアの研究にも。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Optical parametric oscillator (OPO)-based laser Innolas Laser GmbH, Krailling (Germany) custom-made The laser provides laser pulses with a duration around 10 nsec and an energy up to 80 mJ.
The wavelength is tunable between 680-950 nm.
Spherical array of piezocomposite detectors Imasonic SaS, Voray (France) custom-made The array consists of 256 piezoelectric sensors distributed on a spherical surface.
Each element has dimensions 3 x 3 mm2, a central frequency of 4 MHz and a bandwidth of 100%. 
Data acquisition system (DAQ) Falkenstein Mikrosysteme GmbH, Taufkirchen (Germany) custom-made The DAQ simultaneously acquires 256 signals at 40 megasamples per second and 2,030 samples.
The input impedance is 1 MW.
Fiber bundle CeramOptec GmbH, Bonn (Germany) custom-made The bundle consists of 480 individual fibers randomly distributed in the input and output.
The numerical aperture of each individual fiber is 0.22.
Athymic nude mouse Harlan Laboratories (The Netherlands) Athymic nude - Foxn1nu The mouse was 8 weeks old (adult) at the time of the experiment.
The ethical protocol was approved by the Bavarian goverment (number 55.2.1.54-2632-102-11)
Bepanthen cream Bayer AG (Germany) Vet ointment to protect the eyes during anesthesia
Data processing software Matlab (Mathworks, Natick, MA, USA) custom-made The data processing software was devoped at our institute.
It allows reconstruction at each wavelength and multi-wavelength unmixing, as well as further data processing.
Water-enclosing part custom-made This part contains the water that acts as an acoustic coupling medium between skin and transducer elements
Indocyanine green (ICG) PULSION Medical Systems SE ICG-PULSION (active ingredient: indocyanine green dye) is a drug used in cardiac, circulatory and micro-circulatory diagnostics, liver function diagnostics and ophthalmic angiography diagnostics.

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References

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1 Comment

  1. A technological breakthrough.

    Reply
    Posted by: Mayanglambam S.
    April 25, 2016 - 5:06 AM

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