バルブ付き多層マイクロ流体デバイスのための多段階可変高さのフォトリソグラフィ

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Bioengineering

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Brower, K., White, A. K., Fordyce, P. M. Multi-step Variable Height Photolithography for Valved Multilayer Microfluidic Devices. J. Vis. Exp. (119), e55276, doi:10.3791/55276 (2017).

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Abstract

Introduction

過去15年間、フィールドとしてマイクロフルイディクスは、マイクロメートルスケール1での流体の操作を可能にする新技術の爆発で、急速な成長を遂げています。少量が同時に劇的にスループットが向上し、スケール2、3の経済を活用することでコストを低減しつつ、高速化と感度を実現する可能性を有するので、マイクロ流体システムは、湿式実験室機能の魅力的なプラットフォームです。多層マイクロ流体システムは、単一細胞分析4、5、6、単一分子分析( 例えば、デジタルPCR 7)、タンパク質結晶8、転写因子結合アッセイなどのハイスループット生化学分析の用途において特に重要な影響を作っていますF "> 9、10、及び細胞スクリーニング11。

マイクロフルイディクスの中心となる目標は、総生化学分析12のために、単一のデバイス内で複雑な流体操作を行うことが可能なデバイス「ラボオンチップ」の開発です。多層ソフトリソグラフィ技術の開発は、ミキサー、オンチップバルブの作成を可能にすることによって、この目標を実現する助けと積極的に小さな容積内の流体13、14、15制御するためポンプいます。その利点と実証されたアプリケーションにもかかわらず、これらのマイクロ流体技術の多くは、非専門家のユーザーによって大部分が未利用のまま。広く採用が原因微細加工施設へのアクセスが制限さに一部挑戦するだけでなく、製造技術の不十分な通信のためにされています。これは、FO特にそうですRバルブや複雑な形状のための構造を備えた多層マイクロ流体デバイス:重要な設計パラメータと製造技術の詳細、実用的な情報の不足は、多くの場合、これらのデバイスの設計と作成に関わるプロジェクトに着手から新たな研究者を抑止します。

この記事では、バルブ、高さ可変機能を備えた多層マイクロ流体デバイスを製造する設計パラメータから開始し、すべての製造工程を経て移動するための完全なプロトコルを提示することによって、この知識のギャップに対処することを目的とします。製造の最初のフォトリソグラフィ工程に着目し、このプロトコルは、金型からデバイスをキャストし、具体的な実験を実行するの下流の手順を説明し、他のマイクロフルイディクス・プロトコル16を補完ます。

モノリシックチップ上の弁を持つマイクロ流体デバイスは、2層で構成されています。興味のある流体は、マイクロに操作される「フロー」層を、チャネル、空気または水を含むマイクロチャネルを選択的流動層14内の流体の流れを調節することができる「制御」層、。これら二つの層は、それぞれのその後呼ばれるプロセスにおいてポリジメチルシロキサン(PDMS)、レプリカ成形に使用される別個のシリコンモールドマスタ上に製造されている「ソフトリソグラフィ17。 "多層デバイスを形成するために、PDMSの各層は、それぞれの成形マスター上にキャストした後、互いに整列し、それにより各層のチャネルを有する複合PDMSデバイスを形成しています。バルブは、フローチャネル及び制御チャネルが互いに交差するだけ薄い膜によって分離された位置に形成されています。コントロールチャネルの加圧は、流路を閉塞し、局所的に流体( 図1)を変位させる、この膜を偏向させます。

アクティブオンチップバルブは、所望の最終用途に応じて、複数の方法で製造することができます。バルブ制御層は、流動層( 1)15の上または下であるかに応じて、いずれかの「プッシュダウン」または「押し上げる」幾何学で構成することができます。フローチャネルは、貼り合わせ基板と直接接触するようにするための「プッシュダウン」ジオメトリは、基板表面の選択的官能基化またはパターニングの利点を付与する、許可しながら形状は、下の閉鎖圧力および剥離に対する高いデバイスの安定性を可能にする「押し上げ」後で機能18、19用。

バルブはまた、流路の断面形状に応じて、「ふるい」バルブ意図的に漏出性または完全に密閉可能ないずれかになります。篩バルブは、ビーズ、細胞または他のmacroanalytes 1を捕捉するために有用であり、典型的なネガ型フォトレジスト( 例えば、SU-8シリーズ)、HAを使用することにより製造されます長方形のプロファイルをVEの。制御チャネルは、これらの弁の領域の上に加圧されると、制御フロー層とPDMS膜は、角部を封止する流体の流れを許容するが、マクロスケールの粒子( 図1)を捕捉することなく、バルブの矩形プロファイルに等方的に偏向します。逆に、完全に密封可能なマイクロ流体バルブは、バルブの位置で丸みを帯びたフォトレジストの小さなパッチを含むことによって製造されます。この幾何学的形状と、制御チャネルの加圧は、流体の流れを停止、完全にチャネルを密封する丸みを帯びた流動層に対して膜を偏向させます。流動層内の丸みを帯びたプロファイルは、典型的なフォトリソグラフィ工程の後にポジ型フォトレジストの溶融およびリフロー( 例えば、AZ50 XTまたはSPR 220)を介して生成されます。我々は以前に、弁領域のリフロー後の高さは、選択されたフィーチャ寸法21に依存することを実証しました。このプロトコルには、双方のバルブ形状の製造を実証しますビーズ合成装置です。

図1
図1:多層マイクロ流体バルブジオメトリ。ふるいのための典型的な「プッシュアップ」デバイスアーキテクチャおよび(上)と後(下)加圧の前に完全に密封可能なバルブ。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

デバイスはまた、単一の流れ層内の複数の異なる高さの特徴を必要とするカオスミキサー13及びオンチップ抵抗器20のような複雑な受動的な特徴を含むことができます。可変高フロー層を達成するために、別のグループは、22をエッチング 、プリント回路基板、多層PDMSレリーフアラインメント23、または多段階Pを含む多くの方法を採用していますhotolithography 24。当社グループは、効果的かつ再現性のある方法であることを、単一の成形マスターに多段階のフォトリソグラフィを発見しました。これを行うために、それぞれの層の適用の間に開発することなく、層に負のフォトレジスト( 例えば、SU-8シリーズのフォトレジスト)の厚さのチャネルを構築する単純なフォトリソグラフィ技術が用いられます。それぞれの層は、シリコンマスター上製造元の指示25を使用して、その厚さに応じてネガ型フォトレジストでスピンされます。この高さの特徴は、特定の透明マスク( 図2)ガラスマスク板に固定され、露光前以前スパン層に位置合わせを使用して層上にパターン化されます。多段階フォトリソグラフィでは、層間の正確な位置合わせは、完全な可変高さの流路を形成するのに重要です。整列後、各層は厚みに依存する露光後ベークに付されます。開発することなく、次の層はシムですilarlyパターン化。このようにして、背の高い機能は、複数のマスクの使用を介して単一の流れウェハ上に層ごとに構築することができます。各ステップの間に開発をスキップすることにより、以前のフォトレジスト層24( すなわち 、2つ 25μmの層が50μmの機能を行うことができる)複合高機能を生成するために使用することができます。さらに、カオスミキサーヘリングボーン溝13とチャネルフロア機能は、以前に露出機能を有する層を用いて作製することができます。最終的な現像工程は、可変の高さ( 図3)の機能を有する単一の流れウェハを作成する処理を終了します。

ここでは、オンチップバルブおよび複数の高さの流路を作製するのに必要なすべての手順の例を含む多段階フォトリソグラフィのための完全なプロトコルが提供されます。この製造プロトコルは、バルブとvariabを必要とする多層マイクロ流体ビーズシンセサイザーの文脈で提示されますル高さは、その機能のために備えています。この装置は、複数の試薬を含む自動化されたワークフローを可能にするためにポアズイユ性、液滴の成分を均質化するためのカオス混合器を制御し、両方が完全に密封し、篩バルブを介して流量を調節するために、油シースに水滴を生成するためのオンチップ抵抗器をTジャンクションを含みます入力。多段階フォトリソグラフィを用いて、これらの機能は、それぞれ高さまたはフォトレジストに応じて別の層の上に製造されます。以下の層は、このプロトコルで構成されている:(1)フローラウンドバルブ層(55μmで、AZ50 XTを)(2)フロー低層(55μmで、SU-8 2050)(3)フローの高層(85μmで、SU- 8 2025年、30μmの添加剤高さ)、および(4)ヘリンボーン溝(125μmで、SU-8 2025、40μmの添加剤高さ)( 図3)。

ヒドロゲルビーズは、下流アッセイのための選択的な表面機能、薬物のカプセル化、ラディなどの様々な用途に使用することができますotracing撮像アッセイ、および細胞取り込み;我々は以前にランタニドナノ蛍光体20を含むスペクトル符号化されたPEGヒドロゲルビーズを製造するために、これらのデバイスのより複雑なバージョンを使用していました。ここで説明する設計が必要であれば、それらの研究努力で使用する任意の研究室のための参考資料に含まれています。私たちは、このプロトコルは、専門家やマイクロフルイディクスのエントリへの障壁を低くし、製造の成功の可能性を高めるために、バルブや複雑な形状で多層マイクロ流体デバイスを製造するのに似て興味非専門家のためのオープンなリソースを提供することを期待しています。

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Protocol

1.マルチレイヤデバイス設計

注:異なる高さおよび/またはフォトレジストの特徴は、最終的な複合機能を作成するために、異なる製造工程中にウェハに順次追加する必要があります。そのため、ウエハ上に含まれる各個別の高さとフォトレジストのためのデザインは、独自のマスク( 図4)に印刷されなければなりません。

  1. コンピュータ支援設計(CAD)製図プログラム( 例えば、AutoCADの教育版)をダウンロードします。
  2. サークル「4を描画することにより、ウエハ領域」4を定義します。ウェハの設計( 図4、その他のリソース)は例として提供されています。
  3. 4「ウエハ外形、300μmのポリラインの長方形を使用して、場所デバイスの境界の内側に。フォトリソグラフィの間に位置合わせのために、これらのデバイスの境界線を使用してください。
  4. 、最終的な設計のために必要なそれぞれの異なる高さやフォトレジスト用異なる層を作成します( つまり、ラウンド流れ、低流量、高流量レイヤーパネルを使用して設計および制御)。
    1. 対応する層上の特定の所望の高さの設計上の特徴。この設計例では、4つの異なる活性層、独自の色( 図4)とのそれぞれを示しています。
      注:デバイスの境界線、世界的なテキスト、およびウェハのアウトラインは、独自の層の上になされるべきである( すなわち、設計における1陰性)、それ以降、グローバルアライメントのためのすべてのレイヤーに表示されます。 (このようなポジ型レジストを用いて製造されている必要があり、完全に密封可能なバルブなど)の異なるフォトレジストの特長は関係なく、高さの、異なる層に表示される必要があります。
  5. デバイスの境界内にゼロ幅のポリライン、設計装置の機能を閉じて使用します。
    1. 成功した製造の可能性を高めるために、表1の設計パラメータを考慮してください。
    2. 各高さについては、レイヤーパネルでそのレイヤーを選択し、その高さのすべての機能を追加します。
  6. レディー各4矩形の境界線「ウエハ円が5内に挿入される「基本マスクファイル(その他のリソース)を使用して、透明フィルム印刷用のデザイン。各層は、それぞれのフォトレジスト層の逐次付加のための別個の透明フィルム上に印刷されます。
    注:この基本マスクファイルは、印刷に使用される最終的なデザインを表しています。
    1. 1陰性およびAZ50 XTバルブ層以外のすべてのレイヤーをオフにし、設計を完了します。活性層( すなわち 、バルブ)とグローバル機能( すなわち 、デバイスの境界線)とのウェハ全体をコピーします。
    2. 基本マスクファイルを開き、AZ50のXTバルブと題する長方形にこのデザインを貼り付けます。位置合わせのための外側のウエハの境界線を使用し、その後に貼り付けた後、それを削除します。
    3. (:正方形の高い流れ、制御、正方形の低流れ、デザイン例では、例えば )層の残りの部分について繰り返します。例の透明ファイル(その他のリソース)が設けられています。
    4. コムにファイルを送信透明フィルム上に印刷するための商用印刷会社( 例えば、のFineLineイメージング)。印刷> 10μmの特徴と小さなフィーチャの場合は最大50,000 DPIのための32,000 DPIを使用してください。以下が7μm以上の機能が必要な場合は、クロムマスクの代わりに透明フィルムを注文。

表1:設計パラメータと提案。マイクロ流体デバイスのCAD設計プロセスの間に共通の落とし穴を避けるための配慮を設計します。 この表を見るにはこちらをクリックしてください。 (ダウンロードするには、右クリックします。)

2.フォトリソグラフィー用ウエハを準備

注:これらの手順は、さらに、 表2の表形式で表示されます。

  1. クリーンルーム内のまたは指定された清潔な場所、清潔で、4「テストグレードのシリコンウエハ(片面pを脱水olished)。
    1. メタノールでよくウエハをすすぎます。
      注:以下に記載さSU-8接着層を使用している場合はそれ以上の洗浄工程が必要とされません。このプロトコル( 例えば 、HMDS)から外れる他の接着層は、多くの場合、ピラニアエッチングなどのより徹底的な洗浄を必要とします。
    2. N 2または圧縮空気でブロー乾燥。
    3. 10分で完全に溶媒を蒸発させるために95℃でアルミニウムホットプレート上で焼きます。
  2. その後のフォトレジスト層のための接着性を改善するためにSU-8 2005均一な5ミクロンの厚さの層を作ります。
    1. スピンコーター上で洗浄ウェハを置き、スピンチャックにそれを貼り付け、およびN 2または圧縮空気でほこりを吹き飛ばすために、真空をオンにします。
    2. ウェハとスピンの中心にSU-8 2005ネガ型フォトレジスト1〜2mlのを適用し、次のように:スプレッド:500 rpmで、10秒、133回転数/秒 加速度;キャスト:3,000rpmで、40秒、266回転/ sの加速。
    3. ウェーハを削除そして65℃に設定された2つのホットプレートと、以下のプログラムに従って95℃の間のウエハ切り替えることでソフトベーク:65°C:2分、95°C:3分、65℃:2分。
    4. ウエハは室温まで冷却します。
    5. UVマスクアライナのチャックにウェハを置き、124ミリジュールの総エネルギー蒸着用のマスク( 'フラッド露光')せずに公開する(ここでは、〜6.2ミリワット/ cm 2のランプ強度で20秒)。可能な場合は、300μmのウエハを達成するために、ハードコンタクトモードを選択:分離をマスクします。
    6. 65°Cが:2分、95℃で4分、65℃:2分を次のように65°Cと95°Cに設定された2つのホットプレートの間でウェハを切り替えることによって、ウエハと露光後ベークを除去します。

丸いバルブを製造します

  1. 所望の弁の寸法と高さのためにスピン速度を計画するオンラインAZ50 XTバルブ予測リソース26を使用してください。
    注:次の手順はDEPOますバルブの定義とリフロー丸め用ポジ型フォトレジストの55μmの層に座ります。
  2. スピンコーターにウェハを置き、スピンチャックにそれを貼り付け、およびN 2または圧縮空気でほこりを吹き飛ばすために、真空をオンにします。
  3. AZ50 XTポジ型フォトレジストの2-3 mLをウェハの中心に適用されます。スピンは以下の通り:スプレッド:200回転、10秒、133回転/ sの加速。キャスト:1200 rpmで、40秒、266回転/ sの加速。 3400 rpmで、1秒間、3400回転/ sの加速:エッジビーズを除去するためのスナップスピン。
  4. 5 "ペトリ皿に、慎重にウエハを下に置き、20分間リラックスしましょう。
  5. ソフトベークホットプレート上のウエハ:65°C - 112°C、22分、450℃/時間ランピング速度。
  6. ウェハを取り外し、周囲の再水和のためのペトリ皿に室温で一晩休ませて。
  7. テープダウン5 "ガラス板の印刷面への流れラウンド透明マスク(ウエハに最も近い)とUVマスクアライナのマスク位置決め装置にロードします(6サイクルでUVの930ミリジュールにウェハを公開します2のランプ強度で25秒のメートル>例えば、6サイクル、30秒)は、露光の間の時間を待ちます。
  8. AZ500k 1の25ミリリットルの撹拌浴中に浸漬することにより、直ちにウェハを開発:6 "ガラス皿で3開発を3-5分間、またはバスが紫色に変わり、機能が出てくるまで。
    1. ウェハを取り外し、DI水でよくすすいでください。
    2. プロフィル(10.5ミリグラムの針圧)を使用して、リフロー前の高さを評価します。
      注:次のプロファイリングの前に所望の層上の特徴チャネルに慎重に力スタイラスを配置、製造業者の指示に従ってプロフィルを操作します。このプロトコル全体で使用される設定は、以下の通りであった:針圧10.5 mgであり、長さは1000μm、速度は200μm/ sで、政権ダウンアップ。
  9. リフローハード、次のように弁の機能を溶かすとラウンドするウエハを焼く:65°C - 190 °C、15時間、10℃/時間のランピング速度。
  10. RTへのウエハを冷まします。 PROFIを使用して、リフロー後の高さを評価しますlometer(10.5ミリグラムの針圧)。 55ミクロン±2μmの高さは、このデバイスの幾何学的形状のために期待されるべきです。

3.タンデムの変数高機能の製作

  1. ビーズシンセサイザー設計の流れ低、フロー高とヘリンボーンミキサーOHPフィルムと開発ウェハと高さが可変の製作に進みます。
  2. 設計するためのプロトコルを調整するには、±5%の許容差を考慮して、露光エネルギー、スピン速度とベーク時間パラメータを決定するために、製造データシート25を使用します
    注:このプロトコルは、弁の機能上を回転SU-8 2050ネガ型フォトレジストを用いて、55μmの背の高いフロー低層を製作します。
  3. スピンコーター上で洗浄ウェハを置き、スピンチャックにそれを貼り付け、およびN 2または圧縮空気でほこりを吹き飛ばすために、真空をオンにします。
    1. スプレッド:5を次のように、ウェハとスピンの中心にSU-8 2050ネガ型フォトレジスト1〜2mlのを適用します。00回転、10秒、133回転/秒の加速。キャスト:3,000rpmで、40秒、266回転/秒で加速。先進弁の機能の上にフォトレジストをスピン。
  4. 慎重5 "ペトリ皿に紡糸したウエハを置き、平らな表面上または任意のストリーキングパターンがフェードインするまで20分間リラックスしましょう。
  5. 65°Cは:2分、95°C:8分、65°C:2分を次のように65℃、95℃に設定された2つのホットプレート上に配置することにより、ウェハおよびソフトベークを削除します。
  6. ウエハは室温まで冷却します。
  7. テープダウン石英5「ガラス板の印刷面への流れの低透過マスク(ウエハに最も近い)とは、UVマスクアライナーのマスク位置決め装置にロードします。
  8. UVマスクアライナチャックにウェハを置き、顕微鏡の接眼レンズやカメラを使用して、慎重にラウンドバルブ層の機能をフローに新しいフロー低位レイヤ機能を合わせます。マスク上のデバイスの境界機能へのデバイスの境界線の水平方向、垂直方向のチルト軸を整列させることから始めます。次に、クロスヘア機能ベットを揃えます予期する層。最後に、バルブ機能が流れローが該当する場合に備えて交差していることを確認します。
  9. 170ミリジュールのUV堆積(〜6.2ミリワット/ cm 2で28秒)を公開します。
  10. 65°C:2分、95°C:9分、65°C:2分65℃に設定された2つのホットプレートし、95°C以下のように切り替えることにより、ウエハと露光後ベークを削除します。
  11. 開発することなく、ウエハを室温まで冷却し、フロー高層の製造に進むことができます。この流れハイ層は、以前に未露光の場所に85μmの機能を得るために、未現像の55ミクロンのフォトレジスト層にフォトレジストの30ミクロンを追加します。
  12. スプレッド::リピートは3.10から3.3は2025 SU-8およびスピンコートの設定のためにこれらの修飾を有するフローハイレイヤーマスク使用して、手順を500rpm、10秒、133回転/ sの加速。キャスト:3500 rpmで、40秒、266回転/秒で加速。
    1. 198ミリジュールのUV堆積(〜6.2ミリワット/ cm 2で32秒)を公開します。
  13. develoなしpingが、ウエハを室温まで冷却し、カオスミキサーヘリンボーン層の製造に進むことができます。この層の最後の特徴は、125ミクロンの高さの合計があります:フロー低層から55μmで、フロー広場層から30μmであり、このカオスミキサーヘリンボーン層から40μmで( 図3を参照)、35μmのヘリンボーン溝を含みます。
  14. 繰り返しは、SU-8 2025年とそのヘリングボーン溝を確保し、次の修正を加えたヘリンボーンレイヤーマスクは、フローハイチャネルの輪郭内に完全にある使用して3.10から3.3を繰り返します。
    1. 65°C:2分、95°C:7分、65°C:2分以下のソフトベークプログラムを使用します。
    2. 148ミリジュールのUV堆積(〜6.2ミリワット/ cm 2で24秒)を公開します。
  15. 全ての層が完了した後、3.5分間、または特徴が明らかになるまで、6 "ガラス皿中のSU-8現像液を25mlの攪拌槽にウエハを浸漬することにより発症する。そのfeaturをチェックエスは、ステレオスコープを使用して明確に定義された機能の境界を有します。
  16. 次のように硬質のホットプレート上のすべてのフォトレジスト・フィーチャを安定化させるために、ウェーハを焼く:65°C - 165°C、2時間30分、120℃/時間のランプ速度。
  17. プロフィル(10.5ミリグラムの針圧)を使用して、すべての層に特徴の高さを評価します。

4.コントロールウエハー製造

  1. クリーン、脱水、および第4のように新しい4 "シリコンウェハ上に5μmの接着層を製造します。
  2. SU-8 2025ネガ型フォトレジストを用いて、25μmの制御層を作製。
  3. スピンコーターにウェハを置き、スピンチャックにそれを貼り付け、およびN 2または圧縮空気でほこりを吹き飛ばすために、真空をオンにします。
  4. ウェハとスピンの中心にSU-8 2025ネガ型フォトレジスト1〜2mlのを適用し、次のように:スプレッド:500 rpmで、10秒、133回転/ sの加速。キャスト:3500 rpmで、40秒、266回転/秒で加速。
  5. 切り替えることにより、ウエハおよびソフトベークを除去2ホットプレートは65℃に設定し、95°C以下の通り:65℃:2分、95°C:5分、65℃:2分。
  6. ウエハは室温まで冷却します。
  7. 5「ガラス板に制御透明マスクの位置を合わせ、UVマスクアライナにロードします。
  8. UVマスクアライナのチャックにウェハを置き、155ミリジュールのUV堆積(〜6.2ミリワット/ cm 2のランプ強度で25秒)を公開します。
  9. 65°C:2分、95°C:6分、65°C:2分65℃に設定された2つのホットプレートし、95°C以下のように切り替えることにより、ウエハと露光後ベークを削除します。
  10. 1分間6「ガラス皿にSU-8開発の25ミリリットルの攪拌浴にウェハを浸漬することによって、または機能が出現するまで開発しています。ステレオスコープを使用して機能を確認してください。
  11. ハード、次のようにフォトレジストの機能を安定化させるために、ウエハを焼く:65°C - 165 °C、2時間30分、120℃/時間のランピング速度。

簡単PDMSリフト-O 5.シランウェーハ処理FF

  1. 水または水溶性試薬の自由ヒュームフード内部の鐘真空デシケーター内のウエハラックに完成したウェーハを配置します。
  2. ボンネットの下、デシケーター内部のガラススライドと場所にトリクロロの1滴(1 H、1 H、2 H、2 Hの -perfluorooctyl)シラン(PFOTS)を適用するためにスポイトを使用しています。
  3. デシケーターの蓋を閉めて1分間真空を適用します。
  4. 1分後、再加圧またはベルジャーを排出することなく、真空をオフにします。
  5. 混合物は、エアロゾル化しPFOTSコートウェーハ表面ながら10分間座ってみましょう。
  6. ベルジャーのふたを開け、ピンセットを用いてウェハを削除します。 PDMSのレプリカ成形用ペトリ皿に置きます。適切な有害廃棄物中のシランコートしたスライドを処分。
    注:フッ素化シランで被覆されたウエハは、再処理せずに倍の数百〜数千を使用することができます。 1時10 PDMSの犠牲層は、硬化し、ウエハ上にキャストし、電子メールを削除するために第1のシラン処理後に廃棄することができますウェーハ表面からエクセスシラン基。

6. PDMSのレプリカ成形

  1. 既存のオープン・アクセス・プロトコル16に係るガラスの「押し上げる」形状の多層マイクロ流体デバイスを製造します。
    注:詳細なプロトコールは、さらに、ウェブサイト27上で見つけることができます。
  2. 目視検査では、すべてのバルブはラインと(両方の流れや管理層上の)すべての入口を制御するために適切に配置されている先に進む前に、完全に打ち抜かれていることを確認します。

液滴からのハイドロゲルビーズの7生産

  1. チューブを接続します( 例えば、タイゴン)流量制御システムに水を負荷した( 例えば、シリンジポンプ、流体コントローラ、またはリザーバー28とオープンソースの電磁弁の配列)。
  2. チューブに金属ピンを接続し、制御線の入口でデバイスポートに接続します。フローCONTを設定することにより、装置制御ラインを加圧します各ラインのための25のpsiへの選択肢のROLシステム。顕微鏡下で検査することにより、バルブを閉じて再オープンしていることを確認してください。
    注:選択した流量制御システムについては、製造元の指示に従ってください。この作業では、カスタムソフトウェア制御空気圧システムは、25 psiの圧縮空気(加圧し)、大気圧(減圧)を切り替える電磁弁を使用して、各ラインに圧力を加えます。このシステムの詳細については、議論に記載されています。
  3. 試薬とオイルロード用のカスタムマイクロ流体の圧力容器を準備します。
    1. プッシュピンを使用して、極低温バイアル管の上部に二つの穴を開け、1穴にキャピラリPEEKチューブを挿入し、第二の穴にチューブに接続された金属ピンを挿入します。
    2. エポキシ樹脂と所定の位置にチューブを密封します。 1時間乾燥してみましょう。
  4. 待っている間に、マイクロ遠心チューブに、光開始剤を製造するために脱イオン水100μl([LAP = 39 mg / mlで)にLAPの光開始剤の3.9 mgのサスペンドビーズをハイドロゲル液滴を重合するために使用される溶液。光から保護します。
  5. 第二のマイクロ遠心チューブにおいて、ヒドロゲル液滴の溶液を作るために132μlの脱イオン水、172μLPEGジアクリレート、12μlのLAP溶液、85μLHEPES緩衝液を加えます。
  6. 完成した極低温チューブ容器にヒドロゲル液滴ソリューションを転送します。
    注:そのようなナノ磁性粒子または生体分子のような他の用途のための添加剤は、HEPESコンポーネント内に含まれることができます。
  7. 制御可能な圧力源に極低温チューブ容器のチューブを接続し、デバイスの試薬入口にPEEKチューブを接続します。
  8. 2%V / Vの非イオン性界面活性剤( 例えば 、スパン80)と軽鉱物油の10ミリリットルを準備し、油滴エマルジョンのための0.05%EM90。第二の極低温のチューブ容器に、0.22μmのシリンジフィルターと負荷1ミリリットルを使用してフィルター。
  9. 液滴の収集のための装置の出口でPEEKチューブを挿入します。
  10. 空気bubblを削除します油、水、またはPEG混合物の流入口(4 psiの操作圧力)を加圧することにより、デバイスからのES。すべてのバルブをオンにします。順次1分後または気泡がPDMSデバイスを透過するまで、流体経路内の各バルブをオフにしてください。例えば、ヘリンボーンのミキサーバブル解除するために、バルブ入口1、ミックス1アウト、およびミックス廃棄物の電源をオンにします。すべての気泡がなくなるまで続いインレット1、ミックス1アウト、およびミックス廃棄物を減圧。
  11. デバイスは脱泡後repressurizedされると、Ro1と油弁10 PSIに設定した油の圧力を減圧。
  12. 9プサイにPEG混合物の圧力を設定し、圧抜上流バルブ(インレット1、1を削除)し、所望のサイズの液滴を生成するために、必要に応じて調整。液滴サイズは、50 FPS以上でカメラを使用して顕微鏡検査により決定することができます。
  13. 液滴が安定したときに、UV光源から5mmスポットの位置( 例えば、液体ライトガイド(LLG)または集束のUV LEDを有するUVスポット硬化システム)Dの重合領域上eviceおよびUV光源からは100mW / cm 2のUV(365 nm)を適用します。
  14. 重合ビーズが集め見て、液滴がビーズに硬化していることを確認するために、ビーズふるいバルブを加圧します。完全な重合を達成するために必要に応じてLLGを調整します。
  15. ビーズふるいバルブを減圧および出口PEEKチューブを介してチューブにビーズを収集します。

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Representative Results

ここでは、液滴からポリエチレングリコール(PEG)ヒドロゲルビーズを生成することができる装置を作ることによって弁付き、可変高さの多層マイクロ流体の金型の製造を実証します 図2)。完全な製造工程の概要は前作のデザイン要素を使用して図3に含まれている、ビーズシンセサイザは、その流れの層を含む4の高さを使用する(1)層流変調(55μm)と(2)フローにAZ50 XTバルブを丸めPEGを混合するための低高抵抗で試薬を導入するための流路(55μm)と(3)の出口とミキサー(85ミクロン)に低抵抗で流れを導くための高いチャンネルを流れ、および(4)ヘリンボーン移流ミキサー(125ミクロン)均質な溶液に架橋剤( 図4Aおよび4B)。この構築に使用される設計パラメータと推奨設計制約の表デザインは表1の設計ファイルとマスク転送ファイルに含まれているが、 材料 に含まれています。

このプロトコルは、フローバルブを丸め、各ステップ( 表2)との間に開発することなく、タンデムフォトリソグラフィ工程を経て同じフローのウエハー上の複数の高さを構築する実証しています。プロフィル及び我々のバルブのステレオスコープ画像リフロー後の典型的なリフロー後バルブ丸めプロファイルは、 図5Aおよび5Bに示されています。当社の複合高さのフォトリソグラフィーから得られる測定された製造の高さはに記載されている3ハイツは、デバイス・デバイスへとウェハ間ばらつきを両方評価する、単一の流れウェハ内のすべてのデバイス間で各層ごとに10箇所で測定しました。すべての機能は、ウェハ全体<2%のCVを観察しました。 メーカーフォトレジストのデータシートは、典型的な高さを示唆しています多層機能を構築するときに、このプロトコルは、異なる設計のために調整されている場合は±5%のばらつきがあるため、この公差は考慮されるべきです。

このような回転速度や露光等の製造パラメータは、所望のパターンの高さおよび形状のために最適化されていない場合、任意の製造プロセスと同様に、誤差は各ステップで生じ得ます。多くのリソースは、私たちの施設は27を維持 、ウェブサイトを含む、適切な露光、現像時間をトラブルシューティングするために利用可能です。提案したソフトとハードベーク時間、温度、およびランプ速度からの逸脱は、クラック、気泡や不完全な機能を生成することができます。また、露光前にAZ50 XTポジ型フォトレジストの再水和は重要です。適切な再水和なしのウエハが割れたり、バルブエリア内の気泡を含んで表示されることがあります。これはwafeを収容する「湿ったボックス」(脱イオン水を含む皿で密閉箱)を使用して、発生した場合一晩再水和のためのRSは助けることができます。短い再水和時間(〜5-6時間)は、同様の結果で50μmの下AZ50 XT機能に使用することができますが、背の高い機能には、露光、現像時の機能の損失の可能性を減らすために一晩再水和を必要とします。新しい正は一晩再水和のための必要性を排除することができる代替手段( 例えば 、AZ40XT)に抵抗します。しかし、我々はこれらの製剤をテストしていません。

概念実証としては、PEGジアクリレートヒドロゲル液滴がビーズシンセサイザ装置( 図6A)から製造しました。バルブを加減圧時5Cおよび5Dは 、デバイス上のバルブ操作とクロージャの代表的な画像を示しています。バルブの加圧のための一般的なエラーモードは、次のとおりです。不十分な圧力(食用色素を流すことによって確認することができ、バルブます完全に閉じていない)の使用を、入口チューブ挿入(フローがあれば阻害されますチューブまたは金属ピンは(チャネルが閉塞され得るか、またはデバイスが剥離することができる)すぎ押下され、​​デバイスの層間剥離が生じ得る)、および製造プロセス中のダストまたは繊維を組み込みます。これらのエラーモードのトラブルシューティングを行うには、ユーザーが製造中にクリーンルーム条件を維持し、体系的にデバイスの実行に進む前に各バルブをテストする必要があります。デバイスの剥離が実験における共通の問題として提示した場合、これはより低い圧力(<15プサイ)のいずれかで実行しているデバイスによって改善またはシラン化時間の短縮することができます。

図6Aは、T接合液滴発生器の油エマルジョン中にヒドロゲル液滴を生成する操作でビーズシンセサイザ装置を示し、 図6Bは、オンチップ篩バルブによって捕捉ビーズを示しています。重合が成功しない場合、ビーズを篩バルブを通過します。このような場合、デバイスからのUV光源強度と高さMODできます重合を改善するためにified。ヒドロゲルビーズは直径重合領域5ミリ( 図6Cおよび6D)以上〜100ミリワット/ cm 2の電力を用いて10 PSI(油)及び9 PSI(試薬混合物)の流量で製造しました。得られたビーズは52.6±1.6μmで(STD平均±)を測定しました。サイズは、ハフ±3 STD(28外れ値、ビーズ0.94%)の課されたサイズのフィルタを用いて明視野像( 図6Cおよび6D)で(MATLAB)を形質転換を用いて2,992ビーズを分析しました。液滴の生成のための私達の全体のハードウェア構成は、図7に示されています。

表2: マルチステップフォトリソグラフィパラメータ 。スピン速度、ソフトベーク時間、露光エネルギー及びハードベーク時間を含む適用可能なパラメータを持つフォトリソグラフィ工程のすべての表形式。 2.xlsx "ターゲット=" _空白 ">この表をご覧になるにはこちらをクリックしてください。(ダウンロードするには、右クリックします。)

2 ">
フローレイヤ機能 機能の高さ
丸みを帯びたバルブ(フロー・ラウンド) 54.43ミクロン(1.05ミクロンのstd。、1.9%のCV)
フローチャンネル(フロー低) 84.22ミクロン(0.91ミクロンのstd。、1.1%のCV)
フローチャンネル(フローハイ) 54.10ミクロン(1.24ミクロンのstd。、2.3%のCV)
ヘリンボーン溝(ミキサー) 124.19マイクロメートル(1.89ミクロンのstd。、1.5%CV)

表3: プロフィルハイツ製造後 。多段階のフォトリソグラフィを経て製造された層のそれぞれの合計機能の高さ、製造後。

図2
図2:製造プロセスの概要。デバイスのテスト設計から多層デバイスの製造に含まれる工程を示す概略図。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

5276 / 55276fig3.jpg "/>
図3:マルチステップフォトリソグラフィの概略図。バルブ丸めと多層マイクロ流体デバイスを作成するためのフォトリソグラフィにおける高さ可変機能製造の概要。ビーズシンセサイザ装置の製造のための手順は、ここに含まれます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図4
図4:ビーズシンセサイザーのデバイス設計と画像 。異なる色で示される層を有するビーズシンセサイザーデバイスの(A)のCAD設計。 (B)PDMS多層ビーズシンセサイザーデバイスのイメージ。制御線がオレンジ色で表示され、フローチャネルは、青と緑で表示されます。JPG "ターゲット=" _空白 ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図5
図5:バルブプロファイルと画像。 (A)プロフィロメータによって評価される代表的な弁の高さプロファイル。 (B)バルブの代表的な画像とシリコンモールドマスタ流ウェハで周囲のチャネル。 (C、D)多層PDMSデバイスの最終的なバルブ操作の写真。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図6
図6:PEGジアクリレートヒドロゲル液滴の生産。 (A)ヒドロゲル液滴のprodの画像T字路の液滴発生器でuction。 (B)バルブが加圧されたときに後重合は篩バルブで捕捉されたビーズのイメージ。 (C)ビーズシンセサイザ(4X)で製造されるハイドロゲルビーズの明視野像。 (D)ヒドロゲルビーズのサイズ分布。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図7
図7:デバイス動作設定。デバイスの動作に必要なすべてのハードウェアの注釈付のイメージ。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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Discussion

この作品は、私たちのオンラインツール26と製造元の指示25に基づき、製造パラメータへの簡単な変更を加えて任意のアプリケーションのために調整することができ、バルブと高さが可変ジオメトリーを備えた多層マイクロ流体デバイスのための完全なマルチステップフォトリソグラフィプロトコルを示しています。このプロトコルは、単純なパッシブ1層の金型を超えてマイクロ流体デバイスを構築することを望む研究者多層フォトリソグラフィ法を分かりやすく説明することを意図しています。

多層マイクロ流体デバイスは、高スループット生化学アッセイ1に単一細胞分析に至るまでのアプリケーション「ラボオンチップ」のための単一のソフトポリマーデバイス内の高度な機能の追求を可能にします。ここで構築されたビーズシンセサイザ装置は、そのCヒドロゲル液滴を生成するために単一の流れ層との両方の完全密封可能とふるいバルブ形状を有する複数の高さを実証しますビーズをポリマーに重合すること。バルブの存在は、簡単に任意のスクリプト言語で実現することができるチップの機能の上に自動化され、プログラム可能な制御を可能にする( すなわち 、MATLAB、LabVIEWややPython)ラボのフロー制御モジュール( すなわち 、シリンジポンプおよび/または圧力調整器とのインタフェース)。このデモでは、カスタムMATLABソフトウェア(参照28内に設けられたコード)は、デバイス上の流体を加圧するために、カスタム空気圧セットアップ28とMFCSの流量制御システムでのModbus-制御電磁弁アレイと通信しますが、フロー制御のための多くの他のオプションは、商業的にされています利用可能。デザインと追加の提案は初めてのマイクロ流体技術者のための成功を最大限に活用するために含まれています。

ここに示した製造工程は、マイクロ流体デバイスのためのフォトリソグラフィパターニングの広い配列に一般的に適応可能なことを証明する必要があります。工程(フロー高)のいずれか、30でμmの特徴は、85ミクロンの複合高さを作成するために、下部のフォトレジスト層(フロー低、55ミクロン)に追加されました。このステップは、(で動作することがより困難である)より粘性フォトレジストを必要とせずに厚い機能を行うために使用することができます。別のステップ(ヘリンボーン)で、特徴は、レプリカがPDMSに成形したときに、マイクロチャネルの底部にパターン化された溝を作成し、以前に架橋されたチャンネルの上に製造されています。希望する場合は、このステップは、よく内のウェルのアーキテクチャを含む複雑な形状を作成することによって適合させることができます。

この製造プロセスの成功は、PEGジアクリレートの液滴からのポリマービーズを製造するために、ビーズ合成装置を用いて実証されます。異なる流れ圧力を探る異なるサイズのビーズを生成する液滴政権を調節することができます。さらに、添加剤は、ポリマー混合物の中に容易に含ませることができます。これらのヒドロゲルビーズを含む、様々な目的のために使用することができます表面機能を経由して分光蛍光または発光蛍光体の取り込みを通じてエンコーディング、薬物送達、または細胞アッセイ。

このプロトコルは、ここに提示ビーズ合成異なるマイクロ流体デバイスを構築するために採用されている場合は、特定のステップは第1の製造の試みの成功の高い可能性を達成するために重要であるに留意すべきです。我々と他の人は、速度をソフトベーク温度、時間を最適化するとランプが29(露光中にトラップされた窒素ガスのバブリングにつながることができます)地殻の形成を介してレジスト膜中の残留溶剤の滞留を防止することが重要であることを観察しました。加えて、一晩再水和ステップが厚いAZ50 XT層のために必要な露光時間の再現性を向上させ、ウェハ全体の発展の速度の空間的なばらつきを低減します。最後に、長い(14-15時間)スローランプで露光後ベークは、VAを形成するために、長方形のフォトレジストの機能を丸め試験されたフォトレジストの厚さの多種多様な弁の形状を変形させることなくLVES。

ネガ型フォトレジストからの層を製造するためにここに提示手順のいくつかは、製造元の説明書からの小さな違いがあります。私たちは、65℃、95℃、および65℃に設定したホットプレートの間にウェーハを移動させる3段階のソフトベークプロセスを示唆しています。我々は、ウエハの段階的な温暖化はソフトベーキング中に「クラスト」の形成を介してフォトレジスト内に捕捉された気泡の破裂に起因する露光時の欠陥の発生を減少させることを見出しました。逆に、ソフトベーク後のウェハの徐冷は、フォトレジスト割れを減らすことができます。最後に、フォトレジストの緩和時間を増加させること〜20分がウェハ全体の高さのレジストの小さな変動を低減することを見出しました。

これにより、製造プロトコルの柔軟性に、我々はそれがしつけ間で異なるデバイスのための広範な有用性を有することを期待しますエス。このような3Dプリント、ガラスエッチングやエンボス加工などの代替案はまた、マイクロ流体製造を達成することができますが、リソグラフィパターニングは、他の方法がまだスケールで達成していないこと、などの弁として、より複雑な機能を実現することができます。このプロトコルの主な制限は、(丸みを帯びたバルブを製造するために必要な手順が主な原因)〜3日かかる設計からテスト時間、です。

我々は、特に複雑なフォトリソグラフィ工程に関連するマイクロ流体におけるプロトコルのオープン普及は、フィールドで継続的な技術革新を奨励し、この概念実証デモは、ユーザーが製造上の問題のトラブルシューティングを行ううえで助けとなることをすることを願っています。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Materials
Mylar Transparency Masks, 5" FineLine Plotting
5" Quartz Plates United Silica  Custom
4" Silicon Wafers, Test Grade University Wafer 452
SU8 2005, 2025, 2050 photoresist Microchem Y111045, Y111069, Y111072
Az50XT  Integrated Micromaterials AZ50XT-Q
SU8 Developer Microchem Y020100
AZ400K 1:3 Developer Integrated Micromaterials AZ400K1:3-CS
Pyrex 150 mm glass dish Sigma-Aldrich CLS3140150-1EA
Wafer Petri Dishes, 150 mm VWR 25384-326
Wafer Tweezers  Electron Microscopy Sciences (EMS) 78410-2W
Trichloro(1H,1H,2H,2H-perfluorooctyl)silane (PFOTS) Sigma-Aldrich 448931-10G
2" x 3" glass slides Thomas Scientific  6686K20
RTV 615 elastomeric base and curing agent PDMS set Momentive  RTV615-1P
Tygon Tubing, 0.02" O.D.  Fischer Scientific  14-171-284
Capillary PEEK tubing, 510 μm OD, 125 μm ID Zeus Custom 360 μm PEEK is readily available by Idex (catalog number: 1571)
Cyro 4 ml tube Greiner Bio-One 127279
Epoxy, 30 min Permatex 84107
Metal Pins, 0.025" OD, .013" ID New England Small Tube NE-1310-02
Poly(ethylene glycol) diacrylate, Mn 700 Sigma-Aldrich 455008-100ML
Lithium Phenyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinate photoinitator  Tokyo Chemical Industry Co. L0290 We typically synthesize LAP in-house. 
HEPES Sigma-Aldrich H4034-25G
Light mineral oil Sigma-Aldrich 330779-1L
Span-80 Sigma-Aldrich 85548
ABIL EM 90 UPI Chem 420095  
 
Name  Company Catalog Number Comments
Equipment Equivalent equiptment or homebuilt setups will work equally as well
Mask Aligner Karl Suss MA6
Profilometer KLA-Tencor Alpha-Step D500
Spin Coater Laurell Technologies WS-650-23 Any spincoater can be used that accepts 100 mm wafers
Vacuum Dessicator, Bell-Jar Style Bel-Art 420100000
Oven Cole-Palmer WU-52120-02
UV Spot Curing System with 3 mm LLG option Dymax 41015 UV LEDs, Xenon Arc Lamps, or other UV sources of the same intensity work equally as well
MFCS Microfluidic Fluid Control System Fluidgent MFCS-EZ Syringe pumps, custom pneumatics or other control systems can also be used
Automated control scripting MATLAB
Hotplate Tory Pines Scientific HP30 Any hotplate with uniform heating (i.e., aluminum or ceramic plates) will suffice.

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References

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