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• Bedingte Calcineurin-Knockout-Mäuse Weisen Mehrere Abnormen Verhaltensweisen Im Zusammenhang Mit Schizophrenie Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2003  |   Pubmed ID: 12851457 Calcineurin (CN), a calcium- and calmodulin-dependent protein phosphatase, plays a significant role in the central nervous system. Previously, we reported that forebrain-specific CN knockout mice (CN mutant mice) have impaired working memory. To further analyze the behavioral effects of CN deficiency, we subjected CN mutant mice to a comprehensive behavioral test battery. Mutant mice showed increased locomotor activity, decreased social interaction, and impairments in prepulse inhibition and latent inhibition. In addition, CN mutant mice displayed an increased response to the locomotor stimulating effects of MK-801. Collectively, the abnormalities of CN mutant mice are strikingly similar to those described for schizophrenia. We propose that alterations affecting CN signaling could comprise a contributing factor in schizophrenia pathogenesis.
• Der Nachweis Für Die Assoziation Von Schizophrenie Mit Genetischer Variation in Dem Gen, 8p21.3, PPP3CC, Codieren Der Calcineurin-gamma-Untereinheit Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2003  |   Pubmed ID: 12851458 Schizophrenia is a severe psychiatric disorder characterized by a complex mode of inheritance. Forebrain-specific CNB knockout mice display a spectrum of behavioral abnormalities related to altered behaviors observed in schizophrenia patients. To examine whether calcineurin dysfunction is involved in schizophrenia etiology, we undertook studies of an initial subset of calcineurin-related genes, prioritizing ones that map to loci previously implicated in schizophrenia by linkage studies. Transmission disequilibrium studies in a large sample of affected families detected association of the PPP3CC gene, which encodes the calcineurin gamma catalytic subunit, with disease. Our results identify PPP3CC, located at 8p21.3, as a potential schizophrenia susceptibility gene and support the proposal that alterations in calcineurin signaling contribute to schizophrenia pathogenesis.
• Beschleunigung Der Visuell Cued Konditionierter Furcht Durch Die Hörbahn Nature Neuroscience. Sep, 2004  |   Pubmed ID: 15322551 Defensive responses elicited by sensory experiences are critical for survival. Mice acquire a conditioned fear response rapidly to an auditory cue but slowly to a visual cue, a difference in learned behavior that is likely to be mediated by direct projections to the lateral amygdala from the auditory thalamus but mainly indirect ones from the visual thalamus. Here, we show that acquisition of visually cued conditioned fear is accelerated in 'rewired' mice that have retinal projections routed to the auditory thalamus. Visual stimuli induce expression of the immediate early gene Fos (also known as c-fos) in the auditory thalamus and the lateral amygdala in rewired mice, similar to the way auditory stimuli do in control mice. Thus, the rewired auditory pathway conveys visual information and mediates rapid activity-dependent plasticity in central structures that influence learned behavior.
• The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Nov, 2004  |   Pubmed ID: 15537882
• Verbesserte Reaktionsfähigkeit Und Kokain Eingeschränkte Motorische Koordination in Metabotropen Glutamat-Rezeptor-Subtyp 2-Knockout-Mäusen Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2005  |   Pubmed ID: 15753323 Extensive pharmacological studies have recently emerged indicating that group 2 metabotropic glutamate receptors (mGluRs) comprising mGluR2 and mGluR3 subtypes are associated with several neurological and psychiatric disorders. mGluR2 is widely distributed both presynaptically and postsynaptically in a variety of neuronal cells, but the physiological role of mGluR2 in brain function is poorly understood. This investigation involves a comprehensive behavioral analysis of mGluR2-/- knockout (KO) mice to explore the physiological role of mGluR2 in brain function. Although, under general observation, mGluR2-/- KO mice appeared to have no behavioral abnormalities, they exhibited several lines of behavioral alterations in the enforcing and defined behavioral tests. They showed a significant increase in locomotor sensitization and conditioned place preference in association with repeated cocaine administration, indicating that mGluR2 contributes to behavioral responses implicated in reinforcement and addiction of cocaine. Upon in vivo microdialysis analysis after cocaine administration, not only did extracellular levels of dopamine increase but also the response pattern of glutamate release markedly changed in the nucleus accumbens of mGluR2-/- KO mice. The mGluR2-/- KO mice also showed significant impairment in motor coordination in the accelerating rota-rod test and exhibited hyperlocomotion in novel environmental and stressful conditions, when assessed by the open-field and forced-swim tests. These results indicate that the inhibitory mGluR2 plays a pivotal role in synaptic regulation of glutamatergic transmission in the neural network.
• Tight Junctions in Schwann-Zellen Des Peripheren Myelinisierten Axone: Eine Lehre Aus Der Claudin-19-defizienten Mäusen The Journal of Cell Biology. May, 2005  |   Pubmed ID: 15883201 Tight junction (TJ)-like structures have been reported in Schwann cells, but their molecular composition and physiological function remain elusive. We found that claudin-19, a novel member of the claudin family (TJ adhesion molecules in epithelia), constituted these structures. Claudin-19-deficient mice were generated, and they exhibited behavioral abnormalities that could be attributed to peripheral nervous system deficits. Electrophysiological analyses showed that the claudin-19 deficiency affected the nerve conduction of peripheral myelinated fibers. Interestingly, the overall morphology of Schwann cells lacking claudin-19 expression appeared to be normal not only in the internodal region but also at the node of Ranvier, except that TJs completely disappeared, at least from the outer/inner mesaxons. These findings have indicated that, similar to epithelial cells, Schwann cells also bear claudin-based TJs, and they have also suggested that these TJs are not involved in the polarized morphogenesis but are involved in the electrophysiological "sealing" function of Schwann cells.
• [Stress Und Tier Model Psychiatrische Krankheit] Nihon Yakurigaku Zasshi. Folia Pharmacologica Japonica. Sep, 2005  |   Pubmed ID: 16272762
• NFAT Dysregulation Von Erhöhter Dosierung DSCR1 Und DYRK1A Auf Chromosom 21 Nature. Jun, 2006  |   Pubmed ID: 16554754 Trisomie 21 führt zu Down-Syndrom, aber über wie eine 1.5-fold Zunahme der Gen-Dosierung, die pleiotropen Phänotypen von Down-Syndrom produziert ist wenig bekannt. Hier berichten wir, dass zwei Gene DSCR1 und DYRK1A, innerhalb der kritische Bereich des menschlichen Chromosoms 21 liegen und synergistisch handeln, um nukleare Belegung des NFATc Transkriptionsfaktoren, zu verhindern, die Regler der vertebrate Entwicklung sind. Wir verwenden mathematische Modellierung um vorherzusagen, dass Selbstregelung innerhalb der Stoffwechselweg akzentuiert die Auswirkungen der Trisomie DSCR1 und DYRK1A, zu Fehler NFATc Zielgene unter bestimmten Bedingungen aktivieren. Unsere Beobachtungen von Calcineurin- und Nfatc-defizienten Mäusen, Dscr1 und Dyrk1a-überexprimierenden Mäusen, Mausmodelle von Down-Syndrom und menschlichen Trisomie 21 stehen im Einklang mit dieser Vorhersagen. Wir empfehlen die 1.5-fold Zunahme der Dosierung von DSCR1 und DYRK1A kooperativ eine regulatorische Schaltung, destabilisiert zu reduzierten NFATc-Aktivität, und viele der Features des Down-Syndroms führt. Diese Beobachtungen zufolge ganz allgemein die Destabilisierung der regulatorischen Schaltungen menschlichen Erkrankungen zugrunde liegen kann.
• Die Schizophrenie-Verhaltens-Untersuchungen in Nagetier-Modelle: Eine Eindeutig Menschliche Störung? Biological Psychiatry. Jun, 2006  |   Pubmed ID: 16797265 Tiermodelle sind sehr nützliche Werkzeuge definieren, Pathogenese und Behandlung von Erkrankungen des Menschen. Schaffung angemessene Tiermodellen für komplexe neuropsychiatrische Störungen wie Schizophrenie, stellt eine besonders schwierige Herausforderung dar. Im Falle der Schizophrenie ist wenig sicher Hinblick auf die Ätiologie und Pathophysiologie der menschlichen Krankheit. Darüber hinaus sind viele Symptome der Erkrankung nur schwer direkt bei Nagern zu messen. Diese Herausforderungen haben Neurowissenschaftler, die auf sogar subtile Überschneidungen zwischen diesen eindeutig menschliche Störung und Nagetier Verhalten Großschreibung sind, nicht eingeschüchtert. In dieser Perspektive, die wir ausführlich die Features der ideale Tiermodellen der Schizophrenie, die potenzielle Nützlichkeit solcher Modelle und das Nagetier Verhalten verwendet, um bestimmte Aspekte der Schizophrenie zu modellieren. Die Entwicklung solcher Modelle liefern wichtige Werkzeuge um die Pathogenese der Schizophrenie und neuartige Einblicke in therapeutische Ansätze für diese komplexe Erkrankung zu verstehen.
• Untersuchung Von Gen-Verhalten-Bahnen in Psychiatrischen Störungen: Eine Umfassende Verhaltens-Test-Akku Auf Gentechnisch Veränderte Mäuse Annals of the New York Academy of Sciences. Nov, 2006  |   Pubmed ID: 17185513 Wir haben untersucht die Beziehungen zwischen Genen und Verhaltensweisen durch die Durchführung einer systematisch und klar definierte Verhaltens Testbatterie mit Mäusen, die eine Mutation auf einem gen des Interesses zu haben. Die verhaltensbasierte Testbatterie umfasst eine relativ breite Palette von verschiedenen Verhaltens-Domains wie lernen und Gedächtnis, sensorisch-motorischen Funktionen, Emotion, Motivation und Drogen Empfindlichkeit/Preference. Vor kurzem, unterzogen wir Mäusen fehlt Calcineurin (CN), ein Calcium/Calmodulin-Protein-Phosphatase, zur umfassenden Verhaltens Testbatterie. Die Mutante Mäuse hatte einen schwere Arbeitsspeicher Retardierung, erhöhte lokomotorische Aktivität, soziale Interaktion und Beeinträchtigungen in der prepulse und Latente Hemmung zurückgegangen. Die Anomalien der CN Mutante Mäuse waren auffallend ähnlich denen für schizophrene Patienten beschrieben. Im Einklang mit diesen Feststellungen, menschliche genetische Studien in einer großen Stichprobe von betroffenen Familien entdeckt einen signifikanten Zusammenhang im PPP3CC-gen, das die CN Gamma katalytische Untereinheit mit Schizophrenie codiert. Die Idee, dass Anomalien CN Signalisierung Stoffwechselweg in der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind steht im Einklang mit den traditionellen Theorien der Schizophrenie und mit vielen Fakten über Schizophrenie bekannt. Eine enorme Menge an Wissen über CN angesammelt hat, und durch die Verwendung dieser Informationen, werden die Untersuchungen über die Pathogenese/Pathophysiologie von Schizophrenie und seine Verwandten psychischen Erkrankungen möglicherweise beschleunigt werden. Wir besprechen die mögliche Auswirkungen eines groß angelegten Maus pathologies Projekts zur Studie der psychiatrischen Störungen.
• Sept4, Eine Komponente Der Präsynaptischen Gerüst Und Lewy-Körper, Ist Für Die Unterdrückung Von Alpha-Synuclein Neurotoxizität Erforderlich Neuron. Feb, 2007  |   Pubmed ID: 17296554 Parkinson-Krankheit (PD), Alpha-Synuclein-Aggregaten, die Lewy-Körper oft genannt beinhalten und absondern Septin4 (Sept4), ein Polymerisations-Protein einrüsten. Die pathophysiologische Bedeutung dieses Phänomens ist jedoch unklar. Hier zeigen wir die physiologische Assoziation der Sept4 mit Alpha-Synuclein, die Dopamin-Transporter und andere präsynaptischen Proteine in dopaminergen Neuronen; Mäusen fehlt Sept4 Ausstellung verminderte dopaminerge Neurotransmission aufgrund der Knappheit dieser präsynaptischen Proteine. Diese Daten demonstrieren für Septin-Gerüste im Gehirn eine wichtige Rolle. Bei transgenen Mäusen, die menschlichen alpha-synuclein(A53T) (ein mutant Protein verantwortlich für familiäre PD) Ausdrücken, verbessert Verlust von Sept4 erheblich, Neuropathologie und Bewegungsapparat Verschlechterung. In diesem Modell PD sind unlösliche Ablagerungen von Ser129 phosphoryliert alpha-synuclein(A53T) negativ mit der Dosierung des Sept4 korreliert. In-vitro, direkte Verbindung mit Sept4 schützt Alpha-Synuclein gegen Self-aggregation und Ser129 Phosphorylierung. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Sept4 PD als dual Anfälligkeit Faktor beteiligt sein kann seine Insuffizienz kann dopaminergen Neurotransmission zu verringern und erhöhen Alpha-Synuclein Neurotoxizität.
• Maus Verbindungsbeamten Für Integrative Hirnforschung Neuroscience Research. Jun, 2007  |   Pubmed ID: 17382419
• Angereicherte Umgebungen Beeinflussen Depressionsbedingten Verhalten in Erwachsenen Mäusen Und Das Überleben Des Neugeborenen Zellen in Ihrer Hippokamp Behavioural Brain Research. Jun, 2007  |   Pubmed ID: 17397941 Schweren Depressionen ist eine sehr weit verbreitete psychische Störung und Umweltfaktoren haben stark in seiner Pathophysiologie verwickelt worden. Klinische Studien haben gezeigt, dass Stress oder Depressionen zu Atrophie und Zelle Verlust im Hippocampus. Studien von Tiermodellen für Depressionen haben vorgeschlagen, dass reduzierte Neurogenese im Erwachsenen Hippocampus könnte zu solchen strukturellen Veränderungen und das Verhalten dieser Tiere beitragen. Auf der anderen Seite kann erhöhte hippocampale Neurogenese induziert werden, durch die Gabe von Antidepressiva oder Elektrokrampftherapie Pfändung, was darauf hindeutet, dass erhöhte Neurogenese zur Behandlung der Depression Zusammenhang stehen könnten. Daher dürfte eine bereicherte Umgebung (EE), die auch die Neurogenese verbessert, therapeutische Wirkung auf depressionsbedingten Verhalten haben. Um die Auswirkungen der ein EE im Erwachsenenalter auf diese Verhaltensweisen zu untersuchen, unterzogen wir Erwachsene Mäusen, untergebracht in einem EE für fünf Wochen zum Verhalten von Tests. In einem offenen Feld-Test ausgestellt EE Mäuse einen Rückgang der Laufstrecke und eine Zunahme der Zeit, in der Mitte. Die Startle-Reaktion war kleiner EE Mäusen als Steuerelement Mäusen. EE Mäuse zeigte auch reduzierte Unbeweglichkeit Zeit in einem erzwungenen Schwimmen-Test. Die Immobilität EE Mäuse lag ungefähr die Hälfte, die bei Mäusen mit einem trizyklischen Antidepressivum Imipramin behandelt. In unserer experimentellen Zustand, erhöhte Überleben der Neugeborenen Zellen wurde EE Mäusen beobachtet, von 5-Bromo-2'-Deoxyuridine (BrdU)-Immunohistochemistry beschriftet. Doppel-Färbung von BrdU und eine ausgereifte Neuron-Markierung, NeuN, ergab, dass die Mehrheit der Überlebenden Zellen Neuronen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass EE, welches das Überleben des neugeborenen Neuronen erweitert, positive Wirkung auf die verhaltensbasierte Verzweiflung und Gewöhnung an eine neue Umgebung zeigt.
• Auswirkungen Der Gehirn-Verhalten Phenotypying Gentechnisch Mäuse Auf Forschung Von Neuropsychiatrische Störungen Neuroscience Research. Jun, 2007  |   Pubmed ID: 17524507 Trotz massiven Forschungsanstrengungen, die genaue Pathogenese und Pathophysiologie der psychiatrischen Störungen, wie Schizophrenie und bipolare Störungen bleiben Sie weitgehend unbekannt. Tiermodelle dient als wichtige Instrumente für die Ätiologie und Behandlung solcher Erkrankungen untersuchen. Seit der Einführung der Gene targeting Techniken wurden die Funktionen von mehr als 10 % aller bekannten Maus-Gene untersucht, durch ihre Mutante Mäuse. Einige von diesen Belastungen mutant Maus fanden sich erinnert an menschlichen psychiatrischen Störungen Verhaltens Anomalien aufweisen. In diesem Bericht diskutieren wir die allgemeinen Anforderungen an Tiermodellen für psychiatrische Störungen des Menschen. Auch beschreiben wir unser einzigartige Konzept extrapolierende Befunde bei Mäusen und Menschen und vorliegenden Studien Stirnhirn-spezifische Calcineurin Knock-out-Mäuse als Beispiel. Wir diskutieren auch die Auswirkungen der eine groß angelegte Maus pathologies auf Studien von psychiatrischen Störungen und der potenzielle Nutzen ein "Tier-Modell-Array" psychiatrischer Störungen für die Entwicklung von Therapeutika geeignet.
• Selektive Beeinträchtigung Der Arbeitsspeicher in Einem Mausmodell Der Chronischen Zerebrales Hypoperfusion Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Oct, 2007  |   Pubmed ID: 17761909 Wir haben vor kurzem ein Mausmodell der chronischen zerebrales Hypoperfusion, in dem die zerebrale weiße Angelegenheit ohne signifikanten graue Substanz Läsionen beschädigt ist. Die Verhaltensmerkmale von diesen Mäusen wurden untersucht, eine Testbatterie für neurologische und kognitive Funktionen zu verwenden.
• Empfindlichkeiten Zu Morphin Und Kokain in Leska Protein Tamalin Knockout Mäuse Verändert Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2007  |   Pubmed ID: 17766434 Tamalin ist ein Gerüst-Protein, das mit Metabotropic Glutamat-Rezeptoren und der Kinase-Mangel Neurotrophin TrkCT1-Rezeptor interagiert und bildet ein Protein Komplex mit mehreren Protein-Menschenhandel und intrazelluläre signalisierende Moleküle. In der Kultur Tamalin fördert die intrazelluläre Menschenhandel Gruppe 1 Metabotropic Glutamat-Rezeptoren durch seine Interaktion mit Guanin-Nukleotid Exchange Faktor Cytohesins und verursacht Aktin Reorganisation und Membran ruffling über die TrkCT1/Cytohesin-2 Signalisierung Mechanismus. Jedoch ist wie Tamalin seine physiologische Funktion in-vivo dient schwer fassbaren geblieben. In dieser Studie wir generiert Tamalin ko (Tam(-/-) KO) Mäuse und Verhaltens Veränderungen infolge ihrer Mangel in funktionale Tamalin untersucht. Gezielte Löschung von funktionalen Tamalin verändert weder die Gesamtarchitektur des Gehirns als auch das allgemeine Verhalten der Mäuse unter normalen Bedingungen. Jedoch zeigte Tam(-/-) KO Mäusen eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber akuten Morphin-induzierte Hyperlocomotion und Morphin analgetischen Effekte in der Heizplatte-Test. Darüber hinaus beeinträchtigt Tamalin Mangel die Fähigkeit der Tiere, klimatisierten Ort Präferenz nach wiederholten Morphin Verwaltung zeigen und Bewegungsapparat Sensibilisierung durch chronische Kokain Behandlung angezeigt. Bei der in-vivo Microdialysis Analyse der Nucleus Accumbens zeigte Tam(-/-) KO und Wildtyp Mäusen keine genotypische Unterschiede in ihrer Antwort-Muster der extrazelluläre Dopamin und Glutamat vor oder nach der Verabreichung von Morphin. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Tamalin Gerüst Protein eine besondere Rolle in akuten und adaptiven Verhaltens Antworten zu Morphin und Kokain spielt und gemeinsame neuronale Substrate in Drogen Missbrauch verwickelt regulieren könnte.
• Genetische Ablation Der NMDA-Rezeptor-Untereinheit NR3B Maus Zeigt Motoneuronal Und Nonmotoneuronal-Phänotypen The European Journal of Neuroscience. Sep, 2007  |   Pubmed ID: 17880385 NR3B ist eine modulierende Untereinheit des NMDA-Rezeptor, in sowohl kranialen und spinalen somatische Motoneurons und auf niedrigeren Ebenen in anderen Regionen des Gehirns sowie reichlich ausgedrückt. Vor kurzem fanden wir die menschliche NR3B gen (GRIN3B) hoch genetisch heterogen sein und, dass etwa 10 % der normalen europäisch-amerikanische Bevölkerung ermangelt NR3B durch homozygote Vorkommen von einem null-Allel des Gens. Daher ist es besonders wichtig zu verstehen, die phänotypischen Folgen der genetischen Verlust NR3B bei Mensch und Tier-Modelle. Wir stellen hier Ergebnisse der Verhaltensanalyse von Mäusen genetisch NR3B, die ideale Tiermodell durch Homogenität in genetische und umweltbedingte Hintergrund fehlt. Die NR3B(-/-)-Mäuse sind lebensfähig und fruchtbar. In Übereinstimmung mit den Ausdruck der NR3B in somatische Motoneurons, die NR3B(-/-) Mäuse zeigte eine moderate, aber erhebliche Beeinträchtigung in motorischen Lernens oder Koordination und verringerte Aktivität in ihren Hause Käfigen. Bemerkenswert ist, die NR3B(-/-) Mäuse zeigten eine stark erhöhte soziale Interaktion mit ihren vertrauten Käfig-Kollegen in ihrer Käfigs aber mäßig erhöhte Angst-wie Verhalten und verringerte sozialen Interaktion in eine neue Umgebung, konsistent mit der hemmenden Rolle der NR3B über die Funktionen der NMDA-Rezeptoren. Diese Arbeit ist die erste Berichterstattung über die funktionale Bedeutung der NR3B in-vivo und möglicherweise geben Einblick in den Beitrag der genetischen Variabilität der NR3B in der phänotypischen Heterogenität in menschliche Bevölkerung.
• Sozialen Interaktion in Mäusen Mangelhaft Von Der Striatale Mittlere Stachelige Neuronen-spezifische Phosphodiesterase 10A2 Erhöht Journal of Neurochemistry. Apr, 2008  |   Pubmed ID: 18088367 Zyklische Nukleotid-Phosphodiesterase 10A (PDE10A) ist ein Mitglied der Phosphodiesterase-Familien, die Lager und/oder cGMP in unterschiedlichen intrazellulären Websites beeinträchtigen. PDE10A verfügt über eine duale-Aktivität zum Abbau von cAMP und cGMP und drückt sich prominent in Striatum und den Hoden. Frühere Studien vorgeschlagen, dass die PDE10A Regelung der lokomotorischen Tätigkeit beteiligt und möglicherweise verwandt mit Psychose, sondern konkrete physiologische Rollen des PDE10A bleibt noch. In dieser Studie wir genetisch inaktiviert PDE10A2, einem prominenten Isoform des PDE10A im Gehirn, in den Mäusen, und zeigen, dass PDE10A2 Mangel erhöhte soziale Interaktion ohne großen Einfluss auf verschiedene andere Verhalten, zusammen mit umfassendere Striatale Lager führt. Wir zeigen auch, dass PDE10A2 in mittlere stachelige Neuronen, aber nicht Interneuronen, der die komplexe Striatale selektiv verteilt wird. Daher unsere Ergebnisse richten Sie eine physiologische Rolle für PDE10A2 bei der Regulierung von cAMP Signalweg und Sozialinteraktion und vorschlagen, dass Lager Signalisierung Kaskade Striatale mittlere stachelige Neuronen beteiligt sein könnte, bei der Regulierung der sozialen Interaktion Verhalten bei Mäusen.
• Kleinere Dendritische Dornen, Schwächere Synaptische Übertragung, Aber Verbesserte Räumliche Lernen in Mäusen Fehlt Shank1 The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Feb, 2008  |   Pubmed ID: 18272690 Erfahrung-abhängige Änderungen in der Struktur der dendritische Dornen können zu lernen und Gedächtnis beitragen. Durch drei Genen kodiert, sind die Schaft-Familie postsynaptisches Gerüst Proteine, reichlich und bereichert die postsynaptisches Dichte (PSD) zentralen erregenden Synapsen. Wenn in kultivierten Neuronen ausgedrückt, fördert Schaft, die Reifung und Erweiterung dendritische Dornen. Vor kurzem hat ein Shank3 in menschlichen Autismus, genetisch verwickelt war, schlägt eine wichtige Rolle für Schaft-Proteine in normale kognitive Entwicklung. Hier berichten wir über den Phänotyp der Shank1 Knock-out-Mäuse. Shank1-Mutanten, die veränderte Zusammensetzung der PSD-Protein zeigte; reduzierte Größe der dendritische Dornen; kleiner, dünner PSDs; und schwächeren basale synaptischen Übertragung. Maß für synaptische Plastizität waren normal. Sie hatten Verhalten, erhöhte Angst bezogenes Verhalten und kontextuellen Angst Gedächtnis beeinträchtigt. Bemerkenswert ist, Shank1-defizienten Mäusen angezeigt Verbesserte Leistung in einer räumlichen Lernens Aufgabe; Ihre langfristige Aufbewahrung von Speicher in dieser Aufgabe war jedoch beeinträchtigt. Diese Ergebnisse bestätigen die Bedeutung der Shank1 für Synapse-Struktur und Funktion in-vivo, und sie markieren eine differenzielle Rolle für Shank1 in spezifischen kognitiven Prozesse, ein Feature, das für menschliche Autismus-Spektrum-Störungen relevant sein könnten.
• Angst-ähnliches Verhalten in Neuropsin (Kallikrein-bezogene Peptidase 8) Gen-defizienten Mäusen Erhöht Behavioral Neuroscience. Jun, 2008  |   Pubmed ID: 18513120 Neuropsin (Kallikrein-bezogene Peptidase 8) konzentriert sich auf den Hippocampus, Amygdala, Riechkolben und präfrontalen Kortex. Frühere Studien zeigten, dass Protease-Mangel eine erhebliche Beeinträchtigung der Frühphase langfristige Ermöglichung in der Schaffer Sicherheiten Weg und Hippocampus-abhängige Speicher in der Y-Irrgarten und Morris Wasser-Labyrinth (Z. Chen Et Al., 1995 verursacht; A. Hirata Et Al., 2001; H. Tamura Et Al., 2006). Neben Neuropsin die Teilnahme an der hippocampal Speicher schlägt amygdalar und kortikale Lokalisierung des Gens, extrahippocampal Verhaltens-Funktion und die Autoren daher geprüft Neuropsin-defizienten Mäusen, einschließlich Tests von sensorischen motor Reflex, Field, hell-dunkel-Übergang, Rota-Rod erhöhten Plus-Labyrinth, heiße Platte, Startle-Reaktion-Prepulse-Hemmung, Porsolt gezwungen Schwimmen, Barnes Labyrinth, acht-Arm radial Labyrinth und kontextuellen und Stichnoten Angst Klimaanlage Prüfungen zu öffnen. Hier die Autoren erhöhten Angst gefunden, bei Neuropsin-defizienten Mäusen, schlägt die Einbeziehung dieser Protease in emotionalen Reaktionen.
• [Untersuchung Der Gene-Verhalten-Wege in Psychiatrischen Krankheiten: Ein Ansatz Mit Eine Umfassenden Verhaltens Test-Batterie Auf Genetisch Engineered Mäuse] Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology. Jun, 2008  |   Pubmed ID: 18646600 Wir haben untersucht die Beziehungen zwischen Genen und Verhaltensweisen durch die Durchführung einer systematisch und klar definierte Verhaltens Testbatterie mit Mäusen, die eine Mutation auf einem gen des Interesses zu haben. Die verhaltensbasierte Testbatterie umfasst eine relativ breite Palette von verschiedenen Verhaltens-Domains wie lernen und Gedächtnis, sensorisch-motorischen Funktionen, Emotion, Motivation und Drogen Empfindlichkeit/Preference. Vor kurzem, unterzogen wir Mäusen fehlt Calcineurin (CN), ein Calcium/Calmodulin-Protein-Phosphatase, zur umfassenden Verhaltens Testbatterie. Die Mutante Mäuse hatte einen schwere Arbeitsspeicher Retardierung, erhöhte lokomotorische Aktivität, soziale Interaktion und Beeinträchtigungen in der prepulse und Latente Hemmung zurückgegangen. Die Anomalien der CN Mutante Mäuse waren auffallend ähnlich denen für schizophrene Patienten beschrieben. Im Einklang mit diesen Feststellungen, menschliche genetische Studien in einer großen Stichprobe von betroffenen Familien entdeckt einen signifikanten Zusammenhang im PPP3CC-gen, das die CN Gamma katalytische Untereinheit mit Schizophrenie codiert. Die Idee, dass Anomalien CN Signalisierung Stoffwechselweg in der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind steht im Einklang mit den traditionellen Theorien der Schizophrenie und mit vielen Fakten über Schizophrenie bekannt. Eine enorme Menge an Wissen über CN angesammelt hat, und durch die Verwendung dieser Informationen, werden die Untersuchungen über die Pathogenese/Pathophysiologie von Schizophrenie und seine Verwandten psychischen Erkrankungen möglicherweise beschleunigt werden. Wir besprechen die mögliche Auswirkungen eines groß angelegten Maus pathologies Projekts zur Studie der psychiatrischen Störungen.
• Mäusen Fehlt Das Schizophrenie-assoziierte Protein FEZ1 Manifestieren, Hyperaktivität Und Verbesserte Reaktionsfähigkeit Auf Psychostimulanzien Human Molecular Genetics. Oct, 2008  |   Pubmed ID: 18647754 FEZ1 (Faszikulation und Dehnung Protein Zeta 1), ein Säugetier-Ortholog Caenorhabditis elegans UNC-76, interagiert mit DISC1 (in Schizophrenie 1 gestört), ein Genprodukt des Schizophrenie-Anfälligkeit und Polymorphismen des menschlichen FEZ1 wurden mit Schizophrenie. Wir haben nun die Rolle des FEZ1 in der Entwicklung des Gehirns und die Pathogenese der Schizophrenie untersucht, durch die Generierung von Mäusen, die Fez1 fehlen. Immunfluoreszenz-Färbung ergab FEZ1 überwiegend in Gamma - Aminobuttersäure-haltigen Interneuronen befinden. Die Fez1(-/-)-Mäuse zeigte deutliche Hyperaktivität in einer Vielzahl von Verhaltens-Tests sowie verstärkte Verhaltens-Antworten zu den Psychostimulanzien MK-801 und Methamphetamin. In-vivo Microdialysis ergab, dass die Methamphetamin-induzierte Freisetzung von Dopamin in den Nucleus Accumbens, in der Mutanten Mäuse, die darauf hindeutet aufgebauscht wurde, dass verbesserte mesolimbisches dopaminergen Übertragung ihrer Hyperaktivität-Phänotyp beiträgt. Diese Beobachtungen implizieren Beeinträchtigung FEZ1 Funktion in der Pathogenese der Schizophrenie.
• Ermittlung Von YWHAE, Ein Gen 14-3-3epsilon, Als Gen Möglich Anfälligkeit Für Schizophrenie Human Molecular Genetics. Oct, 2008  |   Pubmed ID: 18658164 Schizophrenie ist eine komplexe psychische Störung mit einer relativ hohen Erblichkeit. Obwohl die Ursachen der Schizophrenie unklar bleiben, ist es, dass es sich um eine Erkrankung des Nervensystems und Neurodegenerative Menschenrechtsverletzung und Störung der Synapsen ist jetzt weithin anerkannt. Unterbrochen-Schizophrenie-1 (DISC1) ist ein vielversprechender Kandidat Anfälligkeit gen Hirnentwicklung, einschließlich der Reifung der Großhirnrinde beteiligt. Zum anderen veränderten Gene für Schizophrenie bezeichnen wir auf DISC1-Interaktion Moleküle untersucht [nackt-wie (NUDEL), Lissenzephalie-1 (LIS1), 14-3-3epsilon (YWHAE), Wachstumsfaktor-Rezeptor gebunden Protein 2 (GRB2) und Kinesin Familie 5A des Kinesen1 (KIF5A)], Bewertung insgesamt 25 kennzeichnen von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der japanischen Bevölkerung. Wir bestimmt ein YWHAE SNP (rs28365859), die einen hoch signifikanten Unterschied zwischen Fall und Kontrolle Proben, mit geringfügigen Allel-Frequenzen in Steuerelementen zeigte (P(allele) = 1.01 x 10(-5) und P(genotype) = 4,08 x 10(-5) in 1429 Fälle und 1728-Steuerelemente). Boten-RNA-Transkription und Proteinexpression von 14-3-3epsilon wurden ebenfalls in den Lymphozyten von gesunden Kontrollpersonen beherbergen heterozygot und homozygot kleinere Allele, die im Vergleich zu großen Allel homozygot Themen erhöht. Um eine mögliche Rolle für YWHAE weiter in Schizophrenie zu untersuchen, studierte wir Ywhae(+/-) Mäuse, in denen die 14-3-3epsilon-Protein, 50 % davon in Wildtyp Wurfgeschwister verringert wird. Diese Mäuse schwach Mängel im Arbeitsgedächtnis im acht-Arm radial Labyrinth angezeigt und moderat hervorgehoben Angst-ähnliches Verhalten in der erhöhten Plus-Labyrinth. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass YWHAE eine mögliche Anfälligkeit-gen ist, die schützend in Schizophrenie funktioniert.
• Rollen Der Kontinuierlichen Neurogenese in Die Strukturelle Und Funktionelle Integrität Der Erwachsenen Stirnhirns Nature Neuroscience. Oct, 2008  |   Pubmed ID: 18758458 Neurogenese tritt kontinuierlich in das Stirnhirn Erwachsene Säugetiere, sondern die funktionelle Bedeutung der adulten Neurogenese ist noch unklar. Hier fanden eine genetische Kennzeichnung Methode in Erwachsene Mäuse verwenden, wir, dass kontinuierliche Neurogenese die Ersetzung der Mehrheit der Untermodul Neuronen im Riechkolben und eine wesentliche Ergänzung der Untermodul Neuronen an der hippocampalen Gyrus dentatus bringt. Genetische Ablation des neu gebildeten Nervenzellen im Erwachsenen Mäusen führten zu eine allmähliche Abnahme der Zahl Untermodul Zellen in den Riechkolben, Hemmung der Anstieg der Zellpopulation Granulat in den Gyrus dentatus und Wertminderung von Verhaltensweisen im kontextuellen und räumliche Speicher, die bekanntermaßen von Hippokampus abhängen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die kontinuierliche Neurogenese für die Wartung und die Reorganisation des gesamten Interneuron Systems in den Riechkolben, Modulation und Verfeinerung der vorhandenen neuronale Schaltkreise in den Gyrus dentatus und die normalen Verhaltensweisen, die in hippocampal-abhängige Speicher erforderlich ist.
• Alpha-CaMKII Mangel Verursacht Unreifen Gyrus Dentatus, Eine Neuartige Kandidat Endophenotype Der Psychiatrischen Störungen Molecular Brain. 2008  |   Pubmed ID: 18803808 Die neuronalen und genetischen Faktoren wird die zugrunde liegende psychiatrische Erkrankung durch aktuelle Methoden der klinischen Diagnose behindert. Die Ermittlung und Untersuchung der klinischen Endophenotypes kann eine Lösung sein, sondern stellt eine große Herausforderung in menschlichen Probanden. Hier berichten wir, dass Mäuse heterozygote für null Mutation des Alpha-Isoform der Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (Alpha-CaMKII +/-) zutiefst defekten Verhaltensweisen und Wertminderung neuronalen Entwicklung in den Gyrus dentatus (DG) haben. Die Verhalten-Anomalien gehören eine schwere Arbeitsspeicher Retardierung und eine übertriebene Infradian Rhythmus, die Symptome gesehen in Schizophrenie, Bipolare affektive Störung und andere psychiatrischen Erkrankungen ähnlich sind. Transkriptom-Analyse des Hippocampus diese Mutanten ergab, dass die Stufen von mehr als 2000 Genen erheblich verändert wurden. Auffällig ist, unter den 20 die meisten Downregulated Gene, 5 hatte hochselektive Ausdruck der DG. BrdU Zellen in die mutierte Maus übernommen, DG um mehr als 50 Prozent erhöht wurde, wurde die Zahl der Reife Neuronen in der DG dramatisch abgenommen. Morphologische und physiologische Merkmale der DG Neuronen in Mutanten waren auffallend ähnlich denen der unreifen DG-Neuronen im normalen Nagetiere. Darüber hinaus wurde c-Fos Ausdruck in der DG nach elektrischen Footshock fast vollständig und selektiv die Mutanten abgeschafft. Statistische clustering von Post-Mortem-menschliche Gehirne mit 10 Gene, die differentiell-ausgedrückt in den Mutanten, die Mäuse verwendet wurden, um Einzelpersonen in zwei Cluster zu klassifizieren, von denen 16 der 18 schizophrenen Patienten enthalten. Fast die Hälfte der differenziell ausgedrückt Sonden im Cluster Schizophrenie angereicherten kodiert Gene, die Neurogenese oder in neuronalen Migration/Reifung, einschließlich Calbindin, Marker für Reife DG Neuronen beteiligt sind. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlagen wir vor, dass eine "Unreife DG" im Erwachsenenalter möglicherweise Veränderungen im Verhalten induzieren und als ein vielversprechender Kandidat Endophenotype von Schizophrenie und anderen menschlichen psychiatrischen Erkrankungen dienen.
• Umfassende Verhaltens-pathologies Calpastatin-Knockout-Mäuse Molecular Brain. 2008  |   Pubmed ID: 18803809 Calpastatin ist ein endogener Calpain, intrazelluläre Kalzium aktivierten Protease-Hemmer. Es wurde vermutet, molekulare Mechanismen der langfristige Plastizität und excitotoxischem Bahnen beteiligt werden. Funktionen des Calpastatin in-vivo sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Um die physiologische Rolle des Calpastatin zu untersuchen, unterzogen wir Calpastatin-Knockout-Mäuse eine umfassende Verhaltens-Testbatterie.
• Beeinträchtigt Gedächtnis Langzeitaufbewahrung Und Arbeitsgedächtnis Sdy Mutanten Mäusen Mit Einer Löschung in Dtnbp1, Ein Gen Anfälligkeit Für Schizophrenie Molecular Brain. 2008  |   Pubmed ID: 18945333 Schizophrenie ist eine komplexe genetische Störung, die durch mehrere genetische und umweltbedingte Faktoren verursacht. Die Dystrobrevin-verbindliches Protein 1 (DTNBP1: Dysbindin-1) Gen ist ein Gen größere Anfälligkeit für Schizophrenie. Genetische Variationen in DTNBP1 sind mit kognitiven Funktionen, allgemeine kognitive Fähigkeit und Memory-Funktion und Klinische Merkmale der Patienten verbunden mit Schizophrenie, einschließlich der negativen Symptome und kognitive Abnahme. Da reduzierte Expression von Dysbindin-1 in Post-mortem Gehirn von Patienten mit Schizophrenie beobachtet wurde, könnte die sandig (Sdy)-Maus, die eine Deletion des Gens Dtnbp1 und drückt keine Dysbindin-1-Protein, einem Tiermodell der Schizophrenie. Um dieses Problem zu beheben, haben wir eine umfassende Verhaltensanalyse der Sdy Maus in dieser Studie durchgeführt.
• Mäusen Fehlt Das Kf-1-Gen Weisen Erhöhte Angst-aber Nicht Verzweiflung-ähnliches Verhalten Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2008  |   Pubmed ID: 18958194 KF-1 wurde ursprünglich als ein Protein kodiert durch menschliche Gen mit erhöhte Expression in der Hirnrinde eines Patienten mit Alzheimer-Krankheit identifiziert. Im Gehirn der Maus Kf-1 mRNA wird überwiegend in den Hippocampus und dem Kleinhirn erkannt und Kf-1 Genexpression ist auch im frontalen Kortex von Ratten nach chronischer Antidepressivum Behandlungen erhöht. KF-1 E2-abhängige Ubiquitination vermittelt und kann zelluläre Protein-Ebene als ein E3 Ubiquitin Ligase, modulieren, obwohl seine Zielproteinen noch nicht identifiziert sind. Um die Rolle der Kf-1 in das zentrale Nervensystem zu erhellen, haben wir von Gene targeting, mithilfe von Cre-loxP-Kf-1 Knockout-Mäuse generiert. Die resultierende kf-1(-/-)-Mäuse waren normal und gesund aussehen. Verhaltens-Analysen ergaben, dass kf-1(-/-) Mäusen deutlich erhöhte Angst-ähnliches Verhalten gegenüber kf-1(+/+) Wurfgeschwister in den hell-dunkel-Übergang und erhöhten mit Labyrinth-Prüfungen zeigten; jedoch keine signifikanten Unterschiede in explorativen Fortbewegung mit dem offenen Feldtest beobachtet wurden oder Verhaltens verzweifelt mit der erzwungenen Schwimmen und Schwanz Aussetzung Prüfungen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass der KF-1 selektiv Angst unter physiologischen Bedingungen wahrscheinlich durch die Modulation der Protein-Ebene von seiner unbekannten Ziel(en) unterdrückt. Interessanterweise stellte kf-1(-/-) Mäuse signifikant erhöhten prepulse Hemmung, die normalerweise im menschlichen schizophrenen Patienten reduziert ist. So die kf-1(-/-) Mäuse bieten eine neuartige Tiermodell für elucidating der Molekulare Mechanismen von psychiatrischen Krankheiten wie Angst/Depression und können für das screening von Roman Anxiolytic/Antidepressivum Verbindungen nützlich sein.
• Herunterregulation Protocadherin-Alpha Eine Isoformen in Mäusen Änderungen Kontextuellen Befürchten Klimaanlage Und Räumlichen Arbeitsgedächtnis The European Journal of Neuroscience. Oct, 2008  |   Pubmed ID: 18973563 Diverse Protocadherins (Pcdhs), die als große Cluster (komponiert von Alpha-, Beta- und Gamma-Clustern) im Genom kodiert sind, werden Axonen und Synapsen lokalisiert. Die Pcdhs wurden zu der Generation anspruchsvoller neuronaler Netze beitragen und regulieren die Funktion des Gehirns vorgeschlagen. Auf die molekularen Rollen von Pcdhs bei der Regulierung des individuellen Verhaltens, hier wir generiert Niederschlag Mäuse Pcdh-Alpha-Proteine und ihre Verhaltens-Auffälligkeiten untersucht. Es gibt zwei alternative Spleißen Varianten der Konstanten Region Pcdh-Alpha Pcdh-Alpha A und B-Isoformen mit verschiedenen zytoplasmatischen Schwänze. Pcdh-Alpha(DeltaBneo/DeltaBneo) Mäuse, in dem das Pcdh-Alpha B Spleißen Variante war abwesend und die Pcdh-Alpha A-Isoformen waren unten-geregelt auf etwa 20 % der Wildtyp-Ebene, stellte verbesserte kontextuellen Furcht-Konditionierung und Disparitäten in einem acht-Arm-radial-Labyrinth. Ähnliche Anomalien wurden bei Pcdh-alpha(DeltaAneo/DeltaAneo) Mäusen gefunden, die 57 Aminosäuren der Pcdh-Alpha A zytoplasmatischen Schwanz fehlte. Diese lernen-Anomalien wurden, jedoch nicht gesehen bei Pcdh-alpha(DeltaB/DeltaB) Mäusen [in der Kassette gen Neomycin-Widerstand (Neo) aus der Pcdh-alpha(DeltaBneo/DeltaBneo)-Allele entfernt war], in denen Ausdrucksebene der Pcdh-Alpha A-Isoformen wiederhergestellt wurde, obwohl die Pcdh-Alpha B-Isoformen im Gehirn noch komplett fehlen waren. Darüber hinaus erhöht die Menge an 5-Hydroxytryptamin im Hippocampus der hypomorphen Pcdh-Alpha A mutant Mäuse aber nicht im Recovery Pcdh-alpha(DeltaB/DeltaB). Diese Ergebnisse vorgeschlagen, dass das Niveau der Pcdh-Alpha A-Isoformen im Gehirn eine wichtige Rolle bei der Regulierung von lernen und Gedächtnis-Funktionen und die Höhe der 5-Hydroxytryptamin im Hippocampus hat.
• Normale Mitochondriale Atmung Unbedingt Räumlich Entfernten Speicher in Den Mäusen Molecular Brain. 2008  |   Pubmed ID: 19087269 Mitochondriales DNA (MtDNA) mit pathogenen Mutationen wurde bei Patienten mit kognitiven Störungen gefunden. Jedoch ist wenig bekannt über ob pathogene MtDNA-Mutationen und die daraus resultierenden mitochondriale Atmung Mängel auf den Ausdruck der kognitiven Veränderungen, z. B. Beeinträchtigungen von lernen und Gedächtnis beitragen. Um diesen Punkt zu begegnen, haben wir zwei Gruppen von Trans-mitochondriale Mäuse (Mito-Mäuse) mit Heteroplasmie für Wildtyp und pathogenically gelöschten (Δ) MtDNA verwendet; die "niedrige" Gruppe durchgeführt, 50 % oder weniger ΔmtDNA und die "hohe" Gruppe trug mehr als 50 % ΔmtDNA.
• [Gene, Verhaltensweisen Und Psychiatrischen Störungen] Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme. Mar, 2008  |   Pubmed ID: 21089339
• Umfassende Verhaltens-pathologies Ryanodin-Rezeptor Typ 3 (RyR3)-Knockout-Mäuse: Verringerte Sich Um Soziale Kontakt Dauer in Zwei Tests, Die Soziale Interaktion Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2009  |   Pubmed ID: 19503748 Dynamische Rechtsetzung der intrazellulären Ca2 +-Konzentration ist entscheidend für verschiedene neuronale Funktionen wie synaptische Übertragung und Plastizität und Genexpression. Ryanodin-Rezeptoren (RyRs) sind eine Familie der intrazelluläre Kalzium-Freigabe-Kanäle, die Kalzium Kalzium-induzierte Freisetzung aus dem Endoplasmatischen Retikulum zu vermitteln. Unter den drei Isoformen RyR wird RyR3 bevorzugt im Gehirn vor allem in den Hippocampus und Striatum ausgedrückt. Um die behavioral Auswirkungen des RyR3 Mangels zu untersuchen, unterzogen wir RyR3-ko (RyR3-/-) Mäuse zu einer Testbatterie Verhaltens. RyR3-/-Mäuse zeigte deutlich verminderte soziale Kontakt Dauer in zwei verschiedenen soziale Interaktion-Tests, wo zwei Mäuse können frei bewegen und Kontakte untereinander. Sie stellte auch Hyperaktivität und milde prepulse Hemmung und Latente Hemmung beeinträchtigt, während sie nicht signifikante Anomalien in Motorik und Arbeiten zeigen und Speichertests zu verweisen. Diese Ergebnisse zeigen, dass RyR3 eine wichtige Rolle bei lokomotorische Aktivität und Sozialverhalten hat.
• Soziale Verhaltensauffälligkeiten, Hyperaktivität, Entfernte Räumliches Gedächtnis Beeinträchtigt Und Erhöhte D1-vermittelte Dopaminergen Signalisieren in Neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-k.o.-Mäuse Molecular Brain. 2009  |   Pubmed ID: 19538708 Neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) ist in der Verordnung eine verschiedene Bevölkerung der intrazellulären Kurier Systeme im Gehirn beteiligt. Beim Menschen wird Abnormale NOS/Salpetersäure Oxid-Stoffwechsel empfohlen zur Pathogenese und Pathophysiologie der einige neuropsychiatrischen Störungen wie Schizophrenie und bipolare Störungen beitragen. Mäuse mit gezielter Unterbrechung der nNOS-gen zeigen abnorme Verhaltensweisen. Hier, unterzogen wir nNOS Knockout (KO) Mäuse eine Testbatterie Verhaltens, die Rolle der nNOS in neuropsychiatrische Funktionen weiter zu untersuchen. Wir prüfen auch die Rolle der nNOS in Dopamin/DARPP-32 signalisieren in Striatale Scheiben aus nNOS KO Mäusen und die Auswirkungen der Verwaltung ein Dopamin-D1-Rezeptor-Agonisten auf Verhalten bei nNOS KO Mäusen.
• Verhaltensauffälligkeiten in Einem Chromosom Entwickelte Mausmodell Für Menschliche 15q11-13-Vervielfältigung in Autismus Gesehen Cell. Jun, 2009  |   Pubmed ID: 19563756 Erhebliche Anhaltspunkte dafür, dass Chromosomenanomalien auf das Risiko des Autismus beitragen. Die Vervielfältigung des menschlichen Chromosom 15q11-13 ist bekanntermaßen die häufigste zytogenetische Anomalie bei Autismus. Wir haben diese genetische Veränderung bei Mäusen mit Chromosom Ingenieur eine 6,3 Mb-Vervielfältigung der konservierten Linkage-Gruppe auf Maus-Chromosom 7 generieren modelliert. Mäuse mit einem väterlichen Vervielfältigung zeigen schlechte Sozialinteraktion, verhaltensbasierte Inflexibilität, abnormale Ultraschall-Laute und korreliert der Angst. Eine erhöhte MBII52 SnoRNA innerhalb der duplizierten Region beeinflussen den 2C Serotonin-Rezeptor (5-HT2cR), korreliert mit veränderten intrazelluläre Ca(2+) Reaktionen hervorgerufen durch ein 5-HT2cR-Agonist in Neuronen von Mäusen mit einem väterlichen Vervielfältigung. Dieses Chromosom entwickelte Mausmodell für Autismus scheint zu verschiedenen Aspekten der menschlichen autistischen Phänotypen zu replizieren und validiert die Relevanz der menschlichen Chromosomen-Anomalie. Dieses Modell erleichtert forward Genetik Entwicklungsbiologie Gehirn-Erkrankungen und als ein wertvolles Instrument für die therapeutische Entwicklung dienen.
• Mäuse Mit Geänderte Myelin Proteolipid-Protein-Gen Ausdruck Display Kognitive Defizite Begleitet Von Abnormen Neuron-Glia Interaktionen Und Verringerte Wärmeleitung Geschwindigkeiten The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jul, 2009  |   Pubmed ID: 19571127 Leitgeschwindigkeit (CV) der Markhaltige Axone hat sich gezeigt, von Oligodendrozyten reguliert werden, sogar nach der Myelinisierung abgeschlossen. Jedoch Regeln wie Myelin Oligodendrozyten, Lebenslauf, und was ist die Bedeutung dieser Verordnung, für normale Hirnfunktion bleiben unbekannt. Um diese Fragen zu lösen, haben wir eine transgene Maus-Linie beherbergen zusätzliche Kopien der Myelin-Proteolipid-Protein 1 (plp1) analysiert gen (plp1(tg/-) Mäuse) 2 Monate alt. In dieser Phase die plp1(tg/-) Mäuse haben eine unberührt Myelin-Struktur mit einer normal erscheinenden Ionen-Kanal-Verteilung, sondern die CV in allen axonale Traktate getestet im ZNS ist stark reduziert. Wir fanden auch, dass verminderte axonale Durchmessern und leicht abnorme paranodalen Strukturen, die eine Ursache für die reduzierte CV interessant sein können, die plp1(tg/-) Mäuse zeigte, Angst-ähnliche Verhaltensweisen, reduzierte prepulse Hemmungen, räumliche Defizite und Arbeitsspeicher Retardierung, verändert die Schizophrenie-ähnliche Verhaltensweisen sind. Unsere Ergebnisse implizieren, dass Anomalien in der Neuron-Glia Interaktionen an der paranodalen Kreuzungen reduzierte CV im ZNS, führen können, die dann Verhaltens Anomalien mit Bezug zu Schizophrenie induziert.
• Intrauterine Umwelt-Genom-Interaktion Und Die Entwicklung Von Kindern (4): Gehirn-Verhalten Phenotypying Gentechnisch-Mäuse, Die Eine Umfassende Verhaltens-Test-Batterie Auf Forschung Von Neuropsychiatrische Störungen Zu Verwenden The Journal of Toxicological Sciences. 2009  |   Pubmed ID: 19571483 Trotz massiven Forschungsanstrengungen, die genaue Pathogenese und Pathophysiologie der psychiatrischen Störungen, wie Schizophrenie und bipolare Störungen bleiben Sie weitgehend unbekannt. Tiermodelle dient als wichtige Instrumente für die Ätiologie und Behandlung solcher Erkrankungen untersuchen. Einige mutierte Maus-Stämme wurden gefunden, erinnert an menschlichen psychiatrischen Störungen Verhaltens Anomalien aufweisen. Hier beschreiben wir unser einzigartige Konzept einer Extrapolation der Ergebnisse bei Mäusen und Menschen und vorliegenden Studien zu Alpha-CaMKII heterozygote k.o. (Alpha-CaMKII +/-) Mäuse als Beispiele. Alpha-CaMKII +/-Mäuse haben zutiefst defekten Verhalten und Wertminderung neuronalen Entwicklung in den Gyrus dentatus (DG). Die Verhalten-Anomalien gehören eine schwere Arbeitsspeicher Retardierung und eine übertriebene Infradian Rhythmus, die Symptome gesehen in Schizophrenie, Bipolare affektive Störung und andere psychiatrischen Erkrankungen ähnlich sind. Durch die Durchführung einer Reihe von Experimenten, entdeckten wir, dass fast alle Neuronen in der Mutant DG den unreifen DG-Neuronen des normalen Nagern sehr ähnlich waren. Mit anderen Worten, haben Alpha-CaMKII +/-Mäuse eine "Unreife DG". Wir vorgeschlagen, einen "unreifen DG" im Erwachsenenalter möglicherweise Veränderungen im Verhalten induzieren und als ein vielversprechender Kandidat Endophenotype von Schizophrenie und anderen menschlichen psychiatrischen Erkrankungen dienen. Die Auswirkungen einer groß angelegten Maus pathologies auf Studien von psychiatrischen Störungen und der potenzielle Nutzen ein "Tier-Modell-Array" psychiatrischer Störungen für die Entwicklung von geeigneten Therapeutika wird auch diskutiert.
• Hemmung Der Calpain LIS1 Ausdruck Erhöht Und Teilweise In-vivo Phänotypen in Einem Mausmodell Der Lissenzephalie Rettet Nature Medicine. Oct, 2009  |   Pubmed ID: 19734909 Lissenzephalie ist eine verheerende neurologische Erkrankung, die durch Defekte der neuronalen Migration verursacht. LIS1 (offizielles Symbol PAFAH1B1, Aktivierung von Thrombozyten Faktor Acetylhydrolase, Isoform 1b, Untereinheit 1) wurde festgestellt, wie das Gen bei Personen mit Lissenzephalie mutiert, und es festgestellt wurde, um cytoplasmatische Dynein-Funktion und Lokalisierung zu regulieren. Hier zeigen wir, dass Hemmung oder Niederschlag von Calpains LIS1 schützt vor Proteolyse, wodurch die Vermehrung des LIS1 Beträge in Lis1(+/-) Maus embryonalen L929 und Rettung der abweichenden Verteilung der cytoplasmatische Dynein, Mitochondrien und Beta-COP-Positive Bläschen. Wir zeigen auch, dass Calpain-Inhibitoren der neuronalen Migration Lis1(+/-) zerebelläre granulare Neuronen verbessern. Intraperitoneale Injektion von der Calpain-Hemmer ALLN, schwanger Lis1(+/-) Dämme rettete Apoptotic neuronalen Zelltod und der neuronalen Migration Defekte in Lis1(+/-) Nachkommen. Darüber hinaus gerettet in der Gebärmutter Niederschlag von Calpain von kurzen Hairpin RNA defekte kortikalen Schichten bei Lis1(+/-) Mäusen. Calpain-Hemmung ist daher eine mögliche therapeutische Interventionen bei Lissenzephalie.
• Neuronale Aktivität ändert Zugrunde Liegenden Arbeitsspeicher Defizit Im Alpha-CaMKII Heterozygote Knock-out-Mäuse Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2009  |   Pubmed ID: 19750198 Die Alpha-Isoform der Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (Alpha-CaMKII) wird in das Stirnhirn überdeutlich ausgedrückt und wird als eine wesentliche Rolle in synaptische Plastizität und kognitive Funktion haben. Zuvor berichteten wir, dass Mäuse heterozygote für null Mutation des Alpha-CaMKII (Alpha-CaMKII +/-) haben zutiefst defekten Verhalten einschließlich einer schweren Arbeiten-Speicher-Defizit, das ein Endophenotype von Schizophrenie und anderen psychiatrischen Erkrankungen ist. Darüber hinaus fanden wir, dass fast alle Neuronen in den Gyrus dentatus (DG) der Mutante Mäuse gegen ältere auf molekularer, morphologische und elektrophysiologische Ebenen. In der vorliegenden Studie untersucht, um die Gehirn-Substrate der Arbeitsspeicher Defizits in der Mutante Mäuse, identifizieren wir den Ausdruck der unmittelbaren frühen Gene (IEGs), c-Fos und Arc, im Gehirn nach eine Arbeitsversion der Speicher der acht-Arm-radial-Labyrinth-test. c-Fos Ausdruck wurde fast vollständig in der DG abgeschafft und in Neuronen in den Bereichen CA1 und CA3 der Hippokampus, zentrale Amygdala und medialen präfrontalen Kortex (mPFC) erheblich reduziert. C-Fos-Ausdruck war jedoch intakt im entorhinalen und visuelle Cortices. Immunhistochemische Untersuchungen mit Bogen Projektträger getrieben dVenus transgene Mäuse zeigte dieses Bogens Genaktivierung, nachdem die Arbeitsspeicher Aufgabe in Reife, aber nicht unreife Neuronen in der DG von Wildtyp Mäusen aufgetreten. Diese Ergebnisse entscheidende Erkenntnisse für die neuronale Schaltkreise, die zugrunde liegenden räumliche mnemonische Verarbeitung während einer Arbeitsspeicher Aufgabe vorschlagen und empfehlen die Einbeziehung der Alpha-CaMKII in die richtige Reifung und Integration der DG Neuronen in dieser Schaltungen.
• KF-1 Ubiquitin Ligase: Ein Angst-Suppressor Frontiers in Neuroscience. May, 2009  |   Pubmed ID: 19753093 Angst ist ein Instinkt, der möglicherweise entwickelt haben, um die adaptive überleben zu fördern, indem Sie unnötige Gefahr auszuweichen. Jedoch kann übermäßige Angst ist störend und eine grundlegende Störung von anderen psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen. Der KF-1, ein Ubiquitin Ligase befindet sich auf dem Endoplasmatischen Retikulum (ER), kann übermäßige Angst verhindern. KF-1(-/-) Mäuse zeigen selektiv erhöhte Angst-wie Verhalten gegen Licht oder Höhen. Es wird vermutet, dass die KF-1 einige Zielproteinen, verantwortlich für die Förderung von Angst, durch die ER-assoziierte Erniedrigung-Pathway, ähnlich Parkin bei Parkinson-Krankheit (PD) degradiert. Parkin, eine andere ER-Ubiquitin Ligase, verhindert die Degeneration der dopaminergen Neuronen durch erniedrigende die Zielproteinen verantwortlich für PD-Molekulare phylogenetische Studien ergeben haben, dass der Prototyp des Kf-1 in der sehr frühen Phase der tierischen Evolution erschien aber war verloren, im Gegensatz zu Parkin, in der Linie, die im Vorfeld Drosophila. Daher können kf-1(-/-) Mäuse ein leistungsfähiges Werkzeug für elucidating die molekularen Mechanismen, die emotionale Regulation beteiligt und für das screening von Roman Anxiolytic/Antidepressivum Verbindungen sein.
• Anomalien Im Gehirnstruktur Und Verhalten Bei GSK-3alpha Mutanten Mäusen Molecular Brain. 2009  |   Pubmed ID: 19925672 Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist ein weithin ausgedrückt und stark konservierten Serin/Threonin-Proteinkinase codiert durch zwei Gene, die zwei verwandte Proteine zu generieren: GSK-3alpha und GSK-3beta. Mäusen fehlt ein funktionaler GSK-3alpha-gen wurden in unserem Labor entwickelt; Sie sind lebensfähig und Insulinempfindlichkeit anzuzeigen. In dieser Studie haben wir Hirnfunktionen von GSK-3alpha KO-Mäusen mit einem etablierten Testbatterie Verhaltens zusammen mit neurochemischen und neuroanatomischen Analyse charakterisiert.
• Nardilysin Regelt Axonale Reifung Und Myelinisierung Im Zentralen Und Peripheren Nervensystems Nature Neuroscience. Dec, 2009  |   Pubmed ID: 19935654 Axonale Reifung und Myelinisierung sind wesentliche Prozesse für die Schaffung eines effizienten neuronalen Signalling-Netzes. Wir fanden, dass Nardilysin (N-Arginin Diabas-Konvertase, auch bekannt als Nrd1 und NRDc), ein Metalloendopeptidase-Enhancer von Protein APPsα vergießen, ist ein wichtiger Regulator dieser Prozesse. Nrd1-/-Mäuse hatte kleinere Gehirne und eine dünne Großhirnrinde, in dem gab es weniger Markhaltige Fasern mit dünner Myelin-scheiden und kleineren Durchmessern der Axon. Wir fanden auch Hypomyelinisierung in das periphere Nervensystem (PNS) des Nrd1-/-Mäuse. Neuron-spezifische Überexpression des NRDc induzierte regelmäßiges, darauf hinweist, dass das Niveau der neuronalen NRDc Myelin Dicke regelt. Im Einklang mit diesen Erkenntnissen, Nrd1-/-Mäuse hatte motorische Aktivitäten und kognitive Defizite beeinträchtigt. Darüber hinaus NRDc verbessert APPsα Vergießen des neuregulin1 (NRG1), das ist ein master Regulator der Myelinisierung in der PNS. Auf der Grundlage dieser Daten schlagen wir vor, NRDc axonale Reifung und Myelinisierung in das ZNS und PNS, teilweise durch die Modulation von NRG1 vergießen regelt.
• Ischämie-induzierte Neurogenese Von Progenitorzellen Neokortikalen Schicht 1 Nature Neuroscience. Feb, 2010  |   Pubmed ID: 20037576 Adulten Säugetieren Neurogenese tritt im Hippocampus und den Riechkolben, während neokortikalen adulten Neurogenese umstritten bleibt. Mehrere Vorkommen von neokortikalen adulten Neurogenese im verletzten Neokortex wurden vor kurzem gemeldet, darauf hindeutet, dass neuronale Stammzellen (NSCs) oder neuronalen Vorläuferzellen (NPCs), die durch Verletzungen aktiviert werden können sind im erwachsenen Gehirn unterhalten. Allerdings ist es nicht klar, ob oder wo neokortikalen NSCs/NPCs im Gehirn vorhanden sind. Wir fanden NPCs in der neokortikalen Schicht 1 des Erwachsenen Ratten und beobachtet, dass ihre Verbreitung stark durch globale Stirnhirn Ischemia aktiviert wurde. Mit Retroviren-vermittelte Kennzeichnung von Schicht 1 proliferierenden Zellen mit Membran-bezogene grün fluoreszierendes Protein, fanden wir, dass die neu generierten Neuronen GABAergic waren und die Neuronen in den neuronalen Schaltkreisen funktional integriert waren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Schicht 1-NPCs sind eine Quelle der adulten Neurogenese ischämischen Bedingungen.
• SDOP-DB: Eine Vergleichende Standardisiert-Protokoll-Datenbank Für Maus Phänotypische Analysen Bioinformatics (Oxford, England). Apr, 2010  |   Pubmed ID: 20194625 Dieser Artikel berichtet über die Entwicklung der SDOP-DB, die konkrete, detaillierte und einfach Vergleich der experimentelle Protokolle verwendet Maus phänotypische Analysen unter Institute oder Labors liefern können. Da SDOP-DB mit internationalen Standards voll kompatibel ist, können sie als eine praktische Grundlage für den internationalen Austausch und Integration der Maus phänotypische Informationen handeln. Verfügbarkeit: SDOP-DB (http://www.brc.riken.jp/lab/bpmp/SDOP/).
• Umfassende Verhaltensanalyse Calcium/Calmodulin-abhängige Protein Kinase IV Knock-out-Mäuse PloS One. 2010  |   Pubmed ID: 20209163 Calcium-Calmodulin-abhängige Protein-Kinase-IV (CaMKIV) ist ein Proteinkinase, die den Transkriptionsfaktor CREB, die zyklischem AMP / Antwort-Element verbindliches Protein aktiviert. CREB ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor in synaptische Plastizität und Speicher-Konsolidierung. Um die behavioral Auswirkungen des CaMKIV Mangels zu erhellen, unterzogen wir eine Testbatterie verhaltensbasierten CaMKIV-ko (CaMKIV KO) Mäuse. CaMKIV KO, hatte keine wesentlichen Auswirkungen auf lokomotorische Aktivität, feinmotorische Koordination, soziale Interaktion, Schmerzempfindlichkeit, prepulse Hemmung, Aufmerksamkeit oder Depression-ähnliches Verhalten. In Übereinstimmung mit früheren Berichten, ausgestellt CaMKIV KO Mäusen gestörter Aufbewahrung in einer Angst, die Klimaanlage Test 28 Tage nach dem Training. Im Gegensatz dazu jedoch CaMKIV KO Mäusen zeigten keine Tests Leistung Defizite in passive Vermeidung, einer der wichtigsten verbreitet Angst Speicher Paradigmen, 28 Tage nach dem Training darauf hindeutet, dass entfernte Angst Speicher intakt ist. CaMKIV KO Mäusen ausgestellt intakt Raumbezug Speicher lernen im Barnes kreisförmige Labyrinth und normalen räumlichen Arbeitsgedächtnis in einem acht-Arm-radial-Labyrinth. CaMKIV KO Mäusen zeigte auch milde verminderte Angst-ähnliches Verhalten, was darauf hindeutet, dass CaMKIV bei der Regulierung emotionalen Verhaltens beteiligt ist. Diese Befunde zeigen, dass CaMKIV möglicherweise nicht notwendig für Angst-Speicher bzw. räumliches Gedächtnis, obwohl es möglich ist, dass die Aktivitäten der neuronalen Mechanismen oder andere Signalwege der CaMKIV Mangel auszugleichen.
• Umkehrung Der Hippocampal Neuronalen Reifung Von Serotonergen Antidepressiva Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2010  |   Pubmed ID: 20404165 Serotonergen Antidepressiva, die Drogen häufig verwendet wurden, um die Stimmung und Angststörungen und zunehmend Hinweise behandeln schlägt mögliche Verwendung dieser Medikamente über aktuelle Antidepressivum-Therapeutika. Erleichterung der adulten Neurogenese im Gyrus dentatus des erhöhten Cortisolspiegels immer ein Kandidat Wirkmechanismus von Antidepressiva werden vorgeschlagen worden kann, aber dieser Mechanismus nur einer der breiten Effekte von Antidepressiva. Hier zeigen wir eine unterschiedliche einzigartige Aktion von der serotonergen Antidepressivum Fluoxetin bei der Umwandlung der Phänotyp Reife Gyrus Untermodul Zellen. Chronische Behandlungen von Erwachsenen Mäusen mit Fluoxetin reduziert stark Ausdruck der Reife Untermodul Zelle Markierung Calbindin. Die Fluoxetin-Behandlung hervorgerufene aktive somatische Membrane Eigenschaften ähnlich unreif Untermodul Zellen und stark vermindert synaptische Erleichterungen, die die Reife Gyrus CA3-Signalübertragung charakterisiert. Diese Änderungen können nicht einfach durch eine Zunahme der neu generierten unreifen Neuronen erklärt, aber am besten als "Dematuration" Reifen Untermodul Zellen charakterisiert. Dieses Untermodul Zelle Dematuration entwickelt zusammen mit Anstieg die Wirksamkeit von Serotonin im 5-HT(4) Rezeptor-abhängige Neuromodulation und wurde in Mäusen fehlt den 5-HT(4)-Rezeptor abgeschwächt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass serotonergen Antidepressiva können den etablierten Stand der neuronalen Reifung im Erwachsenen Hippocampus umkehren, und oben-Verordnung 5-HT(4) Rezeptor-vermittelte signalisieren eine entscheidende Rolle in diesem verschiedene Antidepressiva spielen kann. Solcher Umschwung der neuronalen Reifung beeinträchtigen die Funktionsfähigkeit der Reifen hippocampal Schaltung, aber verursachen auch einige positiven Auswirkungen durch wiedereinsetzen neuronale Funktionen, die während der Entwicklung verloren gehen.
• Ein Mausmodell Charakterisierung Features Von Vaskuläre Demenz Mit Hippocampale Atrophie Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Jun, 2010  |   Pubmed ID: 20448204 Wir haben die Auswirkungen der chronischen zerebrales Hypoperfusion bei Mäusen bei bilateraler gemeinsame Halsschlagader (BCAS) mit Microcoils für 30 Tage zuvor beschrieben. Diese Mäuse zeigen speziell arbeiten Gedächtnislücken auf frontalen subkortikalen Schaltung Schaden ohne offensichtliche grauen Substanz Änderungen angibt, Ähnlichkeiten mit subkortikale ischämische vaskuläre Demenz zurückzuführen. Allerdings sind die längerfristigen Effekte, die das Maus-Modell zu charakterisieren subkortikale ischämische vaskuläre Demenz Verlauf im Laufe der Zeit nicht bekannt.
• Fall Berichten: Schmerzhafte Gliedmaßen/Verschieben Von Extremitäten: Bericht über Zwei Fälle Clinical Orthopaedics and Related Research. Dec, 2010  |   Pubmed ID: 20585912 Hintergrund: Schmerzhafte Gliedmaßen/Verschieben von Extremitäten relativ seltene ist gekennzeichnet durch Schmerzen in einem Bein und unfreiwillige Bewegung in den betroffenen Fingern oder Zehen. Seine Pathomechanism ist unbekannt. Wir berichten zwei Patienten mit schmerzhaften Gliedmaßen/Verschieben von Extremitäten. Ein Patient mit einem schmerzhaften Arm und beweglichen Fingern waren die Symptome nach der Operation gelöst. Fall Beschreibungen: Patient 1 war ein 36 Jahre alten Mann mit einem schmerzhaften Arm und beweglichen Fingern. Behandlung mit Verabreichung von Analgetika war nicht wirksam. Postmyelographic-CT zeigte Stenose der rechten C5/C6 offenes Foramen zervikale Spondylose zuzurechnen und Mangel der das Kontrastmaterial an das Foramen. Er wurde mit zervikalen Foraminotomy behandelt. Patient 2 war eine 26-jà ¤ hrige Frau mit einer schmerzhaften Bein und beweglichen Zehen. Den Schmerz und die unfreiwillige Bewegung erschien 2 Wochen nach Diskektomie bei L5/S1. Lenden MRI und Myelographie zeigte keine Anzeichen von Nerv Wurzel Kompression. Sie wurde mit einem lumbalen Nerv Wurzel-Block behandelt. Den Schmerz und die unfreiwillige Bewegung verschwunden vollständig bei beiden Patienten nach der Behandlung. LITERATURE REVIEW: Zahlreiche Studien Berichten Behandlungen für schmerzhafte Gliedmaßen/bewegliche Extremitäten, aber einige Bericht erfolgreiche Behandlung. Vor kurzem, Botulinum-Toxin-A-Injektion und Rückenmarks epidurale Stimulation verwendet wurden und werden gedacht, um diese Bedingung zu profitieren. Erfolgreicher chirurgischer Behandlung wurde zuvor für nur einen Patienten berichtet. Zwecke und klinische Relevanz: Ergibt Bildgebung Kompression von Nervengewebe, wir glauben chirurgische Dekompression gezogen werden, für Patienten mit schmerzhaften Gliedmaßen/beweglichen Extremitäten, die nicht auf nonoperative Behandlung reagieren.
• [Unreifen Gyrus Dentatus Als Ein Kandidat Endophenotype Psychiatrischer Störungen] Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology. Jun, 2010  |   Pubmed ID: 20666142 Trotz massiven Forschungsanstrengungen, die genaue Pathogenese und Pathophysiologie der psychiatrischen Störungen, wie Schizophrenie und bipolare Störungen bleiben Sie weitgehend unbekannt. Tiermodelle dient als wichtige Instrumente für die Ätiologie und Behandlung solcher Erkrankungen untersuchen. Einige mutierte Maus-Stämme wurden gefunden, erinnert an menschlichen psychiatrischen Störungen Verhaltens Anomalien aufweisen. Hier beschreiben wir unser einzigartige Konzept einer Extrapolation der Ergebnisse bei Mäusen und Menschen und vorliegenden Studien zu Alpha-CaMKII heterozygote k.o. (Alpha-CaMKII HKO) Mäuse als Beispiele. Alpha-CaMKII HKO Mäuse haben zutiefst defekten Verhalten und Wertminderung neuronalen Entwicklung in den Gyrus dentatus (DG). Die Verhalten-Anomalien gehören eine schwere Arbeitsspeicher Retardierung und eine übertriebene Infradian Rhythmus, die Symptome gesehen in Schizophrenie, Bipolare affektive Störung und andere psychiatrischen Erkrankungen ähnlich sind. Durch die Durchführung einer Reihe von Experimenten, entdeckten wir, dass fast alle Neuronen in der Mutant DG den unreifen DG-Neuronen des normalen Nagern sehr ähnlich waren. Mit anderen Worten, haben Alpha-CaMKII HKO Mäuse eine "Unreife DG". Wir vorgeschlagen, einen "unreifen DG" im Erwachsenenalter möglicherweise Veränderungen im Verhalten induzieren und als ein vielversprechender Kandidat Endophenotype von Schizophrenie und anderen menschlichen psychiatrischen Erkrankungen dienen.
• Verhaltens-Portraits Von Drei C57BL/6 Substrains Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2010  |   Pubmed ID: 20676234 C57BL/6 Inzucht Belastungen der Mäuse sind in k.o. und transgenen Forschung verbreitet. Um die Verlust der Funktion und Gain of Function Auswirkungen der das Gen des Interesses zu bewerten, werden Tierverhalten oft untersucht. Allerdings ist ein Problem der C57BL/6 Substrains, die nicht immer willkommen ist, dass Verhalten bekannt ist, dass durch genetische Hintergrund stark beeinflusst werden. Um die Verhaltensmerkmale der C57BL/6 Substrains untersuchen, unterzogen wir eine Testbatterie Verhalten C57BL/6J, C57BL/6N und C57BL/6 C-Mäusen. Wir spielten sowohl eine regelmäßige Maßstab, in dem experimentelle Bedingungen streng kontrolliert wurden, und groß angelegte Analyse von großen Zahl von Verhaltensdaten, dass wir durch die umfassende Verhaltens-Testbatterie angewandt auf 700-2.200 Mäuse insgesamt bisher gesammelt haben. Erhebliche Unterschiede zwischen den Substrains fanden sich in die Ergebnisse der verschiedenen Verhaltens-Tests, einschließlich die Freiland, Drehstabapparatur, erhöhten plus Labyrinth, prepulse Hemmung, Porsolt gezwungen Schwimmen und räumliche Gedächtnis Arbeitsversion des acht-Arm radial Irrgartens. Unsere Ergebnisse zeigen eine Divergenz der verhaltensbasierte Leistung in C57BL/6 Substrains, die darauf hindeuten, dass kleine genetische Unterschiede einen großen Einfluss auf verhaltensbasierte Phänotypen haben können. So sollte der genetische Hintergrund der verschiedenen Substrains sorgfältig ausgewählt, gleichgesetzt und berücksichtigt bei der Interpretation der mutant Verhaltens Phänotypen.
• Spannung Hervorgerufen Tyrosin-Phosphorylierung Von Signal Regelndes Protein α Regelt Verhaltens Unbeweglichkeit in Der Erzwungenen Schwimmen-Test The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Aug, 2010  |   Pubmed ID: 20685990 Starken Stress induziert Änderungen der neuronalen Funktion, die bei stressbedingten Störungen wie Depressionen verwickelt sind. Die molekularen Mechanismen der Antwort des Gehirns zu betonen, bleiben jedoch in erster Linie unbekannt. Signal regelndes Protein Alpha (SIRPalpha) ist ein Ig-Superfamilie-Protein, das erfährt Tyrosin-Phosphorylierung und bindet das Protein-Tyrosin-Phosphatase Shp2. Hier zeigen wir, dass Mäuse, die Ausdruck einer Form der SIRPalpha, der Großteil der zytoplasmatischen Region fehlt längere Immobilität (Depression-ähnliches Verhalten) manifestieren in der erzwungenen Schwimmen (FS)-Test. FS Spannung induziert deutliche Tyrosin-Phosphorylierung von SIRPalpha im Gehirn von Wildtyp Mäusen durch Aktivierung von Src Familie Kinasen. SIRPalpha Liganden CD47 war wichtig, dass solche SIRPalpha-Phosphorylierung und CD47-defizienten Mäusen manifestiert auch längere Unbeweglichkeit in der FS-Test. Darüber hinaus FS Stress-induced Tyrosin Phosphorylierung von sowohl der NR2B-Untereinheit von den NMDA Subtyp des Glutamat-Rezeptors und der K +-Kanal-Untereinheit Kvbeta2 wurde durch SIRPalpha geregelt. Tyrosin-Phosphorylierung des SIRPalpha ist wichtig für die Regulierung der Depression-ähnliches Verhalten in der Antwort des Gehirns zu betonen.
• Ausdruck Von Tryptophan 2, 3-Dioxygenase in Reife Untermodul Zellen Der Adulten Maus Gyrus Dentatus Molecular Brain. 2010  |   Pubmed ID: 20815922 Neue Untermodul Zellen werden kontinuierlich in den Gyrus dentatus des Erwachsenen Hippocampus generiert. Während Untermodul Zelle Reifung die Mechanismen, die neue Zellen unterscheiden nicht nur beschreiben den Grad der Zelldifferenzierung, sondern auch entscheidend das Fortschreiten der Zelldifferenzierung zu regulieren. Hier beschreiben wir ein Gen, Tryptophan 2, 3-Dioxygenase (TDO), deren Ausdruck Stammzellen von mehr unterscheidet differenzierte Zellen unter den Granulat-Zellen von den adulten Maus Gyrus dentatus. Die Verwendung von Markern für Verbreitung, neuronalen Vorläuferzellen und unreifen und Reifen Untermodul Zellen darauf hingewiesen, dass TDO in reifen Zellen und in einigen unreifen Zellen zum Ausdruck kam. Bei Mäusen heterozygote für die Alpha-Isoform der Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II, bei dem Gyrus dentatus Untermodul Zellen nicht normalerweise ältere war TDO Immunoreactivity wesentlich Downregulated in den Zellen des Gyrus dentatus-Granulat. Darüber hinaus ergab eine Kennzeichnung 5-Bromo-2'-Deoxyuridine-Experiment, dass neue Neuronen, TDO auszudrücken, zwischen 2 und 4 wk nachdem die Neuronen generiert wurden, als die Axone und Dendriten der Untermodul Zellen entwickelt und Synaptogenese auftrat, begann. Diese Befunde zeigen, dass TDO möglicherweise in einem späten Stadium des Moduls benötigt Handy-Entwicklung, wie z. B. während der axonalen und dendritischen Wachstums, Synaptogenese und seine Reifung.
• Verminderte Explorative Aktivität in Einem Mausmodell 15q Vervielfältigung Syndrome; Auswirkungen Auf Die Störung Serotonin Zu Signalisieren PloS One. 2010  |   Pubmed ID: 21179543 Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) haben als eine wichtige Gruppierung von Entwicklungsstörungen Gehirn-Erkrankungen große Aufmerksamkeit erhielt. Neuere genomische Untersuchungen haben gezeigt, dass geerbt oder de Novo Copy Number Variationen (CNVs) deutlich an der Pathophysiologie der Erkrankung beteiligt sind. In einem früheren Bericht von unserem Labor generierten wir Mäuse mit CNVs als Modell für Autismus, mit einem duplizierten Maus Chromosom 7 C, die Orthologous zu menschlichen Chromosom 15q11-13 ist. Verhaltensbasierte Analyse offenbart väterlich duplizierten (PatDp / +) Mäuse angezeigt abnorme Verhaltensweisen ähneln die Symptome des Autismus. In der vorliegenden Studie, haben wir diese Ergebnisse durch die verschiedenen Verhaltens Prüfung mit C57BL/6J PatDp erweitert / + Mäuse und umfassend Mess Gehirn Monoamin Ebenen mit ex-Vivo-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie. Im Vergleich zu Wildtyp Steuerelemente, PatDp / + Mäuse ausgestellt abgenommen Bewegungsapparat und unsystematische Aktivitäten im offenen Feldtest, Y-Maze Test und Angst-Kreislauf-Test. Darüber hinaus überwand ihre verminderte Aktivitätsebenen gesteigerter Appetit von 24 Stunden nach dem Essen Entbehrung in der Neuheit unterdrückte Fütterung Test induziert. Serotonin-Level in verschiedenen Hirnregionen von Erwachsenen PatDp / + Mäuse waren niedriger als die der Wildtyp-Steuerelement, ohne gleichzeitige Änderungen im Gehirn Niveaus von Dopamin oder Noradrenalin. Darüber hinaus belegt die Analyse der Monoamine in postnatale Entwicklungsstadien reduzierte Gehirn Niveaus von Serotonin in jungen PatDp / + Mäuse. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass eine gestörte Gehirn serotonergen System, vor allem während der postnatalen Entwicklung die Phänotypen von PatDp generieren kann / + Mäuse.
• Inaktivierung Von Fibroblasten-Wachstumsfaktor-verbindliches Protein 3 Verursacht Angst-bezogene Verhaltensweisen Molecular and Cellular Neurosciences. Jan, 2011  |   Pubmed ID: 20851768 Die neurobiologischen Mechanismen der emotionalen Modulation und die Molekulare Pathophysiologie der Angststörungen sind weitgehend unbekannt. Die Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-Familie hat in der Verordnung vieler physiologischer und pathologischer Prozesse, verwickelt, die die Kontrolle über emotionale Verhaltensweisen umfassen. Die vorliegende Studie untersuchten Mäuse mit einer gezielte Löschung der Fgf-bp3-Gens, das ein neuartiges FGF-verbindliches Protein, in Tiermodellen für Angst codiert. Zum Definieren des Verhalten Folgen der FGF-BP3-Mangel ausgewertet wir Fgf-bp3-defizienten Mäusen mit Angst-bezogenen Verhaltens Paradigmen, die einen Konflikt zwischen dem Wunsch, eine unbekannte Gegend zu erkunden bieten oder Objekte und Abneigung gegenüber einem hell erleuchteten Freifläche. Die Fgf-bp3-defizienten Mäusen Veränderungen in der Zeit im zentralen Bereich der Arena öffnen-Feld ausgestellt, wurden in den beleuchteten Bereichen ein hell-dunkel Übergangstest weniger aktiv und hatte eine längere Wartezeit während eines Tests Neuheit-induzierte Hypophagia ernähren. Diese Änderungen wurden mit Veränderungen im Licht-induzierten orbitofrontalen Kortex (OFC) Aktivierung extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (ERK) Weg-abhängigen Weise. Diese Ergebnisse zeigen, dass FGF-BP3 ist ein potenter Mediator Angst-bezogene Verhaltensweisen bei Mäusen und suggerieren, dass unterschiedliche Wege emotionale Verhalten regulieren. Daher FGF-BP3 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des emotionalen Zuständen und bei der Entwicklung von Angststörungen und sollten untersucht werden, als ein therapeutisches Ziel für Angst-Krankheit beim Menschen.
• Der Einfluss Des Chronischen Zerebrales Hypoperfusion Auf Kognitive Funktionen Und Amyloid-β-Stoffwechsel Im APP überexprimierenden Mäusen PloS One. 2011  |   Pubmed ID: 21305033 Kognitiver Beeinträchtigung infolge zerebrovaskuläre Insuffizienz hat vaskuläre kognitive Beeinträchtigungen bezeichnet worden, und ist allgemein anerkannt von der Alzheimer-Krankheit infolge eines neurodegenerativen Prozesses. Es ist jedoch klar, dass diese einfache Dichotomie Überarbeitung im Hinblick auf das scheinbare vorkommen mehrerer freigegebene Funktionen zwischen Alzheimer und vaskuläre kognitive Beeinträchtigungen brauchen kann. Dennoch bleibt es immer noch weitgehend unbekannt, ob die Belastung von Kreislauf und Alzheimer-Typ Neuropathologie sind unabhängig oder voneinander abhängig. Daher untersucht wir, ob chronisches zerebrales Hypoperfusion kognitive Fähigkeiten oder Amyloid β Ablagerung Amyloid Vorläufer-Protein (APP) überexprimierenden transgene Mäusen beeinflusst.
• Chronische Behandlung Mit Fluoxetin Für Mehr Als 6 Wochen Verringert Neurogenese in Der Subventrikuläre Zone Des Erwachsenen Mäusen Molecular Brain. 2011  |   Pubmed ID: 21385396 Jüngste Studien zeigen, dass chronische Behandlung mit serotonergen Antidepressiva Upregulates adulten Neurogenese von der Gyrus dentatus (DG). Demgegenüber behauptete einige Studien gab es sehr wenig Veränderung der Neurogenese in der subventrikuläre Zone (SVZ) durch die Antidepressiva. Da fast alle derartigen Studien Tiere mit Medikamenten für 2 bis 4 Wochen als chronische Behandlung Modelle von Antidepressiva behandelt, ist es möglich, dass Antidepressiva Behandlungen über längere Zeiträume adulten Neurogenese in der SVZ beeinträchtigen würde.
• Synaptische E3 Ligase SCRAPPER in Kontextuelle Furcht-Konditionierung: Umfangreiche Verhaltens-pathologies Scrapper Heterozygote Und überexprimierenden Mutante Mäuse PloS One. 2011  |   Pubmed ID: 21390313 RAUFBOLD, eine F-Box-Protein kodiert von FBXL20, ist eine Untereinheit des SCF Typ E3 Ubiquitin Ligase. RAUFBOLD Synapsen lokalisiert und bindet direkt an Rab3-Interaktion Molekül 1 (RIM1), ein wesentlicher Faktor für die synaptische Vesikel Freigabe, damit es reguliert neuronale Übertragung über RIM1 Abbau. Defekt des SCRAPPER führt zu Neurotransmission Abnormitäten, die anschließend Neurodegenerative Phänotypen führen könnten. Da es wahrscheinlich ist, dass die Veränderung der neuronalen Übermittlung Scrapper Mutanten Mäusen ihrer systemischen Zustand beeinflussen, haben wir analysiert die verhaltensbasierten Phänotypen von Mäusen mit sank oder den SCRAPPER erhöht. Wir haben eine Reihe von verhaltensbasierten Testbatterien für Scrapper Mutante Mäuse durchgeführt. Raufbold transgene Mäuse overexpressing SCRAPPER im Hippocampus nicht zeigen keinen signifikanten Unterschied in jedem Test argumentierte in diesem Manuskript im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Auf der anderen Seite befürchten heterozygot von Scrapper k.o. [SCR (+/-)] Mäuse zeigten signifikanten Unterschied in der kontextuellen aber nicht vorgespult Klimaanlage Test. Darüber hinaus SCR (+/-) Mäuse in einige Tests spiegelt Angst, was den Verlust der Funktionen der RAUFBOLD im Hippocampus bedeutet verändert. Die verhaltensbasierten Phänotypen Scrapper Mutante Mäuse dieser molekularen Abbau durch SCRAPPER verliehenen schlagen spielen wichtige Rollen in hippocampal-abhängige Angst Gedächtnisbildung.
• Stirnhirn-spezifische Konstitutiv Aktive CaMKKα Transgene Mäusen Zeigen Defizite Im Hippokampus-abhängige Langzeitgedächtnis Neurobiology of Learning and Memory. Sep, 2011  |   Pubmed ID: 21558011 Die Ca(2+)/Calmodulin (CaM)-Kinase-Kaskade wird durch Ca(2+) Zustrom durch den Spannung-abhängigen Ca(2+) Kanäle und den NMDA-Rezeptor aktiviert. CaM-Kinase-Kinase (CaMKK), die meisten upstream Kinase die CaM-Kinase-Kaskade, phosphorylates und beide CaM-Kinase aktiviert, ich (CaMKI) und CaMKIV, was zu Aktivierung von zyklischem AMP-responsive Element Binding Protein (CREB)-abhängigen gen-Transkription. Mit Transgene Techniken haben wir Mutante Mäuse, in denen eine konstitutiv aktive Form des CaMKK1, die Autoinhibitory abgeschnitten, Gebietsprotein, over-expressed speziell in das Stirnhirn ist. Bei diesen Mäusen obwohl Leistung normal, basale Aktivität und Kurzzeitgedächtnis war, wurden bestimmte Behinderungen im Hippokampus-abhängige Langzeitgedächtnis nach Ausbildung in räumliche Gedächtnis-Aufgaben und nach kontextuellen Furcht-Konditionierung gezeigt. In kultivierten Neuronen von diesen Mäusen wurde Phosphorylierung von CaMKI in basale Staaten, deutlich erhöht, während die Tätigkeit Spektrum von CaMKI Phosphorylierung von Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) und KCl Stimulation Mutanten Mäusen erheblich vermindert wurde. Unsere Ergebnisse definieren eine entscheidende Rolle für CaMKKα in synaptische Plastizität und die Beibehaltung des Hippokampus-abhängige Langzeitgedächtnis.
• P301S Mutierten Menschlichen Tau Transgene Mäuse Manifestieren Frühe Symptome Der Menschlichen Tauopathien Demenzkranken Und Veränderte Erregbarkeit Anspritzung PloS One. 2011  |   Pubmed ID: 21698260 Tauopathien sind Neurodegenerative Erkrankungen mit der Anhäufung von abnormen Tau-Protein führt zu kognitiven und/oder motorische Dysfunktion. Zum Verständnis des Verhältnisses zwischen Tau-Pathologie und verhaltensbasierte Wertminderungen bewertet wir umfassend Verhaltens Anomalien in einem Mausmodell Tauopathie Ausdruck des menschlichen P301S mutant Tau-Proteins im Frühstadium der Krankheit, seine erste neurologische Symptome zu erkennen. Verhaltens Anomalien, gezeigt von Feldanbau Test, erhöhten Plus-Labyrinth-Test, Heizplatte Test, Y-Maze Test, Barnes Labyrinth Test, Morris-Wasser-Labyrinth-Test bzw. kontextuellen Angst Klimaanlage Test, rekapituliert die neurologischen Defizite der menschlichen Tauopathien mit Demenz. Darüber hinaus entdeckten wir, dass prepulse Hemmung (PPI), eine Markierung der sensomotorischen Anspritzung, bei diesen Tieren begleitend mit ersten Neuropathologische Veränderungen in zugeordneten Hirnregionen gesteigert wurde. Diese Erkenntnis stellt unter Beweis, dass unsere Tauopathie-Maus-Modell neurofunktionalen Anomalien im prodromal Stadien der Krankheit, zeigt da Verstärkung der PPI ist charakteristisch für amnestische milde kognitive Beeinträchtigung, ein Übergangsstadium zwischen normalen Alterungsprozess und Demenz wie Alzheimer-Krankheit (AD), im Gegensatz zu abgeschwächte PPI bei AD-Patienten. Bewertung der sensomotorischen Anspritzung könnte daher verwendet werden, erkennen die frühesten Äusserungen der Tauopathien am Beispiel von prodromal AD, bei denen abnorme Tau Protein kritische Rollen bei der Entstehung von neuronalen Funktionsstörungen spielen kann.
• Relaxin-3-defizienten Mäusen Zeigten Leichte Veränderung Angst Bezogenes Verhalten Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2011  |   Pubmed ID: 21887138 Relaxin-3 ist ein Neuropeptid, gehören der Relaxin/Insulin-Superfamilie. Studien mit Nagetieren haben gezeigt, dass diese Relaxin-3 vorwiegend in Neuronen in den Zellkern Incertus (NI) von der Pons, die Axone von welchem Projekt Stirnhirn Regionen einschließlich des Hypothalamus ausgedrückt wird. Es gibt Beweise, dass Relaxin-3 verschiedene Funktionen, z. B. Essen-Aufnahme und Stress-Reaktionen beteiligt ist. In der vorliegenden Studie wir generiert Relaxin-3 Gen Knockout (KO) Mäuse und untersucht sie mit zahlreichen Verhaltens sensorisch/motorischen Funktionen und emotionsbezogene Verhaltensweisen. Die Ergebnisse ergaben, dass Relaxin-3 KO Mäusen, normalen wuchs und Aussehen ausgestellt und im Allgemeinen nicht von wilden Genotyp Wurfgeschwister waren. Es gab keinen Unterschied in Körpergewicht unter Genotypen bis mindestens 28 Wochen nach der Geburt. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Wildtyp und KO-Mäusen in lokomotorische Aktivität, soziale Interaktion, Heizplatte Testdurchführung, Furcht-Konditionierung, Depression-ähnliches Verhalten und Y-Maze Test Leistung. Jedoch in der erhöhten zuzüglich Labyrinth-Test, KO-Mäusen ausgestellt eine robuste Zunahme der Tendenz zur offene Armen, geben, obwohl sie normale Leistung in einem hell-dunkel Übergangstest ausgestellt und keinen Unterschied von Wildtyp Mäusen in den Zeitaufwand im zentralen Bereich im offenen Feldtest zeigte. Auf der anderen Seite war eine deutliche Zunahme der akustischen Startle-Reaktion in KO-Mäusen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass, dass Relaxin-3 etwas von der Angst bezogenes Verhalten beteiligt ist.
• Ausdruck Der AMPA-Rezeptor-Untereinheiten GluR1 Und GluR2 Zugeordnet Ist Granule Cell Reifung in Den Gyrus Dentatus Frontiers in Neuroscience. 2011  |   Pubmed ID: 21927594 Der Gyrus dentatus produziert neue Untermodul Neuronen ihr Leben bei Säugetieren von Nagetieren auf den Menschen. Während Untermodul Zelle Reifung sind definierte Marker in einem stark regulierten sequenziellen Prozess ausgedrückt, die für gezielte neuronale Differenzierung notwendig. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass α-amino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxazole propionat (AMPA)-Rezeptor-Untereinheiten, die GluR1 und GluR2 in differenzierten Untermodul Zellen, aber nicht in Stammzellen, im Neugeborenen und Erwachsenen Gyrus dentatus ausgedrückt werden. Mit Markern für neuronale Vorläuferzellen, Unreife und Reife Untermodul Zellen, fanden wir, dass GluR1 und GluR2 vor allem in reifen Zellen und einige unreifen Zellen ausgedrückt wurden. Eine Zeit-Kurs-Analyse der 5-Bromo-2'-Deoxyuridine Färbung ergab, dass Untermodul Zellen GluR1 ca. 3 Wochen nach generiert wird schnelles. Bei Mäusen heterozygote für die Alpha-Isoform der Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II, ein mutmaßliches Tiermodell der Schizophrenie und bipolare Störungen bei dem Gyrus dentatus Untermodul Zellen nicht normalerweise ältere waren GluR1 und GluR2 Immunoreactivities wesentlich Downregulated in den Zellen des Gyrus dentatus-Granulat. In den Zellen Untermodul Mutante Mäuse wurde der Ausdruck sowohl präsynaptischen und postsynaptisches Marker verringert, darauf hindeutet, dass GluR1 und GluR2 auch synaptische Reifung zugeordnet sind. Darüber hinaus wurden GluR1 und GluR2 auch in Reifen Untermodul Zellen des Gyrus dentatus des Neugeborenen immer ausgedrückt. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass GluR1 und GluR2 Ausdruck korreliert eng mit dem Zustand der neuronalen Reifung und GluR1 und GluR2 sind nützliche Marker für Reife Untermodul Zellen in den Gyrus dentatus.
• DIP/Wunsch-Mangel Erhöht Die Synaptische Funktion Und Leistung Im Barnes Labyrinth Molecular Brain. 2011  |   Pubmed ID: 22018352 DIP (durchsichtigen zusammenwirkendes Protein) / Wunsch (WASP zusammenwirkendes SH3 Protein) ist ein Protein im Zytoskelett signalisieren die Aktin-Zytoskelett Dynamik und/oder Mikrotubuli vor allem durch die Tätigkeit der Rho-ähnliche Proteine regelt. Obwohl es gut ist eingerichtet, das: 1) Wirbelsäule-Kopf Volumes dynamisch ändern und spiegeln die Stärke der Synapse begleitende langfristige funktionelle Plastizität von Glutamat synaptische Übertragung und 2) Actin-Organisation engagiert sich kritisch in Wirbelsäule-Formation, die Einbeziehung der DIP/Wunsch in diesen Prozessen ist unbekannt.
• Adenomatösen Polyposis Coli Heterozygote Knock-out-Mäuse Zeigen Hypoaktivität Und Altersbedingt Arbeiten Gedächtnislücken Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2011  |   Pubmed ID: 22347851 Ein Tumor-Suppressor-Gens, adenomatösen Polyposis coli (Apc), drückt sich im Nervensystem aus embryonalen Erwachsenenalter Stufen, und überträgt die Wnt Signalling Pathway in denen Schizophrenie veränderten Gene, einschließlich T-Zell-Faktor 4 (TCF4) und Calcineurin (CN), beteiligt sind. Die Funktionen von Apc im Nervensystem sind jedoch weitgehend unbekannt. In dieser Studie haben als die erste Evaluierung der Apc-Funktion im Nervensystem, wir die verhaltensbasierte Bedeutung des Apc-Gens, untersucht eine Testbatterie Verhaltens auf Apc heterozygote k.o. (Apc (+/-)) Mäuse anwenden. APC(+/-) Mäuse zeigten keine wesentlichen Beeinträchtigung neurologischer Reflexe oder sensorischen und motorischen Fähigkeiten. In verschiedenen Tests, einschließlich der hell-dunkel-Übergang, öffnen-Feld, soziale Interaktion, acht-Arm radial Labyrinth und Angst vor Prüfungen Klimaanlage, ausgestellt Apc(+/-) Mäuse Hypoaktivität. Das acht-Arm-radial-Labyrinth angezeigt Apc(+/-) Mäuse 6-7 Wochen alt fast normale Leistung, während die 11-12 Wochen alt schwere Leistung im Arbeitsgedächtnis defizitär, was darauf hindeutet, dass Apc beteiligt ist, die Speicherleistung altersbedingt Weise zu arbeiten. Dass die Anämie, die Apc(+/-) Mäuse von 17 Wochen alt zu entwickeln, arbeiten die Speicherleistung, beeinträchtigt werden nicht jedoch ausgeschlossen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Apc spielt eine Rolle bei der Regulierung der lokomotorischen Tätigkeit und vermutlich arbeiten die Speicherleistung.
• Rechts-hemisphärischen Dominanz Der Räumliche Gedächtnis Bei Split-Brain-Mäusen Hippocampus. Feb, 2012  |   Pubmed ID: 21069782 Links-rechts-Asymmetrie der Funktion des menschlichen Gehirns ist seit einem Jahrhundert bekannt, obwohl noch viel der molekularen und zellulären Grundlagen des Gehirns Lateralitäts zu schwer werden. Neuere Studien legen nahe, dass hippocampale CA3-CA1 exzitatorischen Synapsen sind asymmetrisch angeordnet, jedoch die funktionelle Implikation der asymmetrischen Schaltung wurde nicht untersucht auf Verhaltens-Ebene. Um die Links-rechts-Asymmetrie der hippocampal Funktion bei verhaltensgleiche Mäusen zu begegnen, analysierten wir die Leistung der "Split-Brain" Mäuse im Barnes Labyrinth. Die "Split-Brain" Mäuse erhielt ventralen hippocampal Commissura und Corpus Callosum Transection zusätzlich zur Benachteiligung von visuellen Input von einem Auge. Bei solchen Mäusen empfängt Hippocampus in der Seite von visuellen Deprivation sensorische-gesteuerte Eingabe. Bessere räumliche Aufgabeleistung wurde durch die Mäuse erreicht die rechten Hippocampus als diejenigen verwenden, die gezwungen waren, verwenden Sie die linken Hippocampus gezwungen wurden. In zwei-Wahl räumliche Labyrinth führte erzwungenen Verwendung des linken Hippocampus eine vergleichbare Leistung auf das richtige Gegenstück, beide Hemisphären hippocampalen Lage räumliche Lernen, sind die. Die Ergebnisse der Barnes Labyrinth empfehlen daher die Nutzung des rechten Hippocampus verbessert die Genauigkeit der räumliche Gedächtnis. Unräumlichen noch Hippokampus-abhängige Aufgaben (z.B. Klimaanlage fürchten) wurde von der Lateralitäts des Hippocampus nicht beeinflusst. © 2010 Wiley-Zeitschriften, Inc.
• Umfassende Verhaltensanalyse Der ENU-induzierten Disc1-Q31L Und -L100P Mutierte Mäuse BMC Research Notes. Feb, 2012  |   Pubmed ID: 22348257 ABSTRACT: BACKGROUND: gestört-in-Schizophrenie 1 (DISC1) gilt als ein Kandidat Anfälligkeit gen für psychiatrische Störungen, wie Schizophrenie, bipolare Störungen und Depressionen. Eine aktuelle Studie berichtet, dass N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoffe (ENU)-induzierte Mutationen im Exon 2 Maus Disc1 gen geführt in der Aminosäure-Austausch von Q31L und L100P, verursacht eine Zunahme der Depression-ähnliches Verhalten in 31 L Mutante Mäuse und Schizophrenie-ähnliche Verhalten 100P Mutanten Mäusen; Daher sind diese potentiellen Tiermodelle psychiatrischer Störungen. Nummer(n) heterozygote Mutationen, die möglicherweise in die flankierenden Gene als Disc1 auftreten könnte sich jedoch Verhaltens Anomalien in der Mutante Mäuse induzieren. Hier, um die Auswirkungen des Verhaltens Phänotypen Disc1-Q31L und Disc1-L100P Mutationen zu bestätigen und die Verhaltensweisen der Mutante Mäuse genauer zu untersuchen, wurden die Mutanten Linien zu C57BL/6JJcl durch eine zusätzliche zwei Generationen backcrossed und die Verhaltensweisen wurden analysiert, eine umfassende Verhaltens-Test-Batterie zu verwenden. Ergebnisse: Entgegen den Erwartungen 31 L Mutante Mäuse zeigten keine erhebliche Unterschiede im Vergleich zu Wildtyp-Steuerelement Mäuse in eines der Verhaltens-Tests, einschließlich die Porsolt gezwungen Schwimmen und Schwanz Aussetzung Prüfungen, häufig verwendete Versuche zur Depression-ähnliches Verhalten. 100P Mutante Mäuse stellte auch, keine Unterschiede in fast allen der Verhaltens-Tests, einschließlich des prepulse Hemmung-Tests zur Messung der sensomotorischen Anspritzung, der bekannt ist, dass bei Schizophrenie-Patienten beeinträchtigt werden; 100P Mutante Mäuse zeigten jedoch höhere lokomotorische Aktivität im Vergleich zu Wildtyp-Steuerelement Mäuse in der hell-dunkel Übergangstest. Fazit: Obwohl diese Ergebnisse mit der vorherigen Studie teilweise konsistent sind, insofern gab es Hyperaktivität 100P Mutanten Mäusen, sind die überwiegende Mehrheit der Ergebnisse inkonsistent mit denen der vorherigen Studie; Diese Diskrepanz kann durch Unterschiede in der genetischen Grundlagen die Mäuse, die Laborumgebung und experimentelle Protokolle erläutert. Weitere sind behavioral Studies unter verschiedenen experimentellen Bedingungen notwendig, um festzustellen, ob diese Disc1 mutant Maus Linien geeignet Tiermodellen für Schizophrenie und Depressionen sind.
• M4 Muscarinic Receptor Knockout Mice Display Abnormal Social Behavior and Decreased Prepulse Inhibition Molecular Brain. 2012  |   Pubmed ID: 22463818 In the central nervous system (CNS), the muscarinic system plays key roles in learning and memory, as well as in the regulation of many sensory, motor, and autonomic processes, and is thought to be involved in the pathophysiology of several major diseases of the CNS, such as Alzheimer's disease, depression, and schizophrenia. Previous studies reveal that M4 muscarinic receptor knockout (M4R KO) mice displayed an increase in basal locomotor activity, an increase in sensitivity to the prepulse inhibition (PPI)-disrupting effect of psychotomimetics, and normal basal PPI. However, other behaviorally significant roles of M4R remain unclear.
• α-Synuclein BAC Transgenic Mice As a Model for Parkinson's Disease Manifested Decreased Anxiety-like Behavior and Hyperlocomotion Neuroscience Research. Jun, 2012  |   Pubmed ID: 22475625 α-Synuclein (α-syn), the main component of Lewy bodies, was identified as a genetic risk factor for idiopathic Parkinson's disease (PD). As a model for PD, we generated human α-syn bacterial artificial chromosome transgenic mice (BAC tg mice) harboring the entire human α-syn gene and its gene expression regulatory regions. The α-syn BAC tg mice manifested decreased anxiety-like behaviors which may reflect non-motor symptoms of early PD, and they exhibited increased SERT expression that may be responsible for decreased anxiety-like behaviors. Our α-syn BAC tg mice could be a valuable tool to evaluate α-syn gene dosage effects in vivo.
• Comprehensive Behavioral Analysis of Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypeptide (PACAP) Knockout Mice Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2012  |   Pubmed ID: 23060763 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is a neuropeptide acting as a neurotransmitter, neuromodulator, or neurotrophic factor. PACAP is widely expressed throughout the brain and exerts its functions through the PACAP-specific receptor (PAC(1)). Recent studies reveal that genetic variants of the PACAP and PAC(1) genes are associated with mental disorders, and several behavioral abnormalities of PACAP knockout (KO) mice are reported. However, an insufficient number of backcrosses was made using PACAP KO mice on the C57BL/6J background due to their postnatal mortality. To elucidate the effects of PACAP on neuropsychiatric function, the PACAP gene was knocked out in F1 hybrid mice (C57BL/6J × 129SvEv) for appropriate control of the genetic background. The PACAP KO mice were then subjected to a behavioral test battery. PACAP deficiency had no significant effects on neurological screen. As shown previously, the mice exhibited significantly increased locomotor activity in a novel environment and abnormal anxiety-like behavior, while no obvious differences between genotypes were shown in home cage (HC) activity. In contrast to previous reports, the PACAP KO mice showed normal prepulse inhibition (PPI) and slightly decreased depression-like behavior. Previous study demonstrates that the social interaction (SI) in a resident-intruder test was decreased in PACAP KO mice. On the other hand, we showed that PACAP KO mice exhibited increased SI in Crawley's three-chamber social approach test, although PACAP KO had no significant impact on SI in a HC. PACAP KO mice also exhibited mild performance deficit in working memory in an eight-arm radial maze (RM) and the T-maze (TM), while they did not show any significant abnormalities in the left-right discrimination task in the TM. These results suggest that PACAP has an important role in the regulation of locomotor activity, social behavior, anxiety-like behavior and, potentially, working memory.
• Impaired Synaptic Clustering of Postsynaptic Density Proteins and Altered Signal Transmission in Hippocampal Neurons, and Disrupted Learning Behavior in PDZ1 and PDZ2 Ligand Binding-deficient PSD-95 Knockin Mice Molecular Brain. 2012  |   Pubmed ID: 23268962 Postsynaptic density (PSD)-95-like membrane-associated guanylate kinases (PSD-MAGUKs) are scaffold proteins in PSDs that cluster signaling molecules near NMDA receptors. PSD-MAGUKs share a common domain structure, including three PDZ (PDZ1/2/3) domains in their N-terminus. While multiple domains enable the PSD-MAGUKs to bind various ligands, the contribution of each PDZ domain to synaptic organization and function is not fully understood. Here, we focused on the PDZ1/2 domains of PSD-95 that bind NMDA-type receptors, and studied the specific roles of the ligand binding of these domains in the assembly of PSD proteins, synaptic properties of hippocampal neurons, and behavior, using ligand binding-deficient PSD-95 cDNA knockin (KI) mice.
• Behavioral Abnormalities Observed in Zfhx2-deficient Mice PloS One. 2012  |   Pubmed ID: 23300874 Zfhx2 (also known as zfh-5) encodes a transcription factor containing three homeobox domains and 18 Zn-finger motifs. We have reported that Zfhx2 mRNA is expressed mainly in differentiating neurons in the mouse brain and its expression level is negatively regulated by the antisense transcripts of Zfhx2. Although the expression profile of Zfhx2 suggests that ZFHX2 might have a role in a particular step of neuronal differentiation, the specific function of the gene has not been determined. We generated a Zfhx2-deficient mouse line and performed a comprehensive battery of behavioral tests to elucidate the function of ZFHX2. Homozygous Zfhx2-deficient mice showed several behavioral abnormalities, namely, hyperactivity, enhanced depression-like behaviors, and an aberrantly altered anxiety-like phenotype. These behavioral phenotypes suggest that ZFHX2 might play roles in controlling emotional aspects through the function of monoaminergic neurons where ZFHX2 is expressed. Moreover, considering their phenotypes, the Zfhx2-deficient mice may provide a novel model of human psychiatric disorders.
• Increased Astrocytic ATP Release Results in Enhanced Excitability of the Hippocampus Glia. Feb, 2013  |   Pubmed ID: 23018918 Astrocytes, a major subtype of glia, interact with neurons as a supportive partner supplying energy sources and growth factors. Astrocytes regulate the activity of neighboring neurons by releasing chemical transmitters (gliotransmitters). However, the precise role of gilotransmitters in regulating neuronal activity is still under debate. Here, we report that a subtle enhancement in the release of one gliotransmitter, ATP, affects synaptic potentiation from an analysis of mice containing an astrocyte-selective (GFAP) mutation. We found that, relative to normal mice, weaker stimulation induced long-term potentiation (LTP) in mutant mice, indicating that the threshold to induce LTP was lowered in the mutant. While excitatory transmission was normal in the mutant, inhibitory GABAergic transmission was suppressed. We found that a low concentration of adenosine selectively attenuated inhibitory neuronal activity and lowered the threshold to induce LTP in wild type mice. In comparison, adenosine A(1) receptor antagonism reversed the lowered LTP threshold back to normal in the mutant mouse. We verified that adenosine levels in the cerebrospinal fluid of mutant mice were slightly elevated compared to wild type mice. This was apparently caused by an increase in ATP release from mutant astrocytes that could provide a source of augmented adenosine levels in the mutant. ATP is thought to suppress the excitability of neuronal circuits; however, a small increase in ATP release can result in a suppressed inhibitory tone and enhanced excitability of neuronal circuitry. These findings demonstrate that ATP released from astrocytes acts in a bidirectional fashion to regulate neuronal excitability depending on concentration.
• Fluoxetine-induced Cortical Adult Neurogenesis Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. May, 2013  |   Pubmed ID: 23303069 Adult neurogenesis in the hippocampal subgranular zone (SGZ) and the anterior subventricular zone (SVZ) is regulated by multiple factors, including neurotransmitters, hormones, stress, aging, voluntary exercise, environmental enrichment, learning, and ischemia. Chronic treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) modulates adult neurogenesis in the SGZ, the neuronal area that is hypothesized to mediate the antidepressant effects of these substances. Layer 1 inhibitory neuron progenitor cells (L1-INP cells) were recently identified in the adult cortex, but it remains unclear what factors other than ischemia affect the neurogenesis of L1-INP cells. Here, we show that chronic treatment with an SSRI, fluoxetine (FLX), stimulated the neurogenesis of γ-aminobutyric acid (GABA)ergic interneurons from L1-INP cells in the cortex of adult mice. Immunofluorescence and genetic analyses revealed that FLX treatment increased the number of L1-INP cells in all examined cortical regions in a dose-dependent manner. Furthermore, enhanced Venus reporter expression driven by the synapsin I promoter demonstrated that GABAergic interneurons were derived from retrovirally labeled L1-INP cells. In order to assess if these new GABAergic interneurons possess physiological function, we examined their effect on apoptosis surrounding areas following ischemia. Intriguingly, the number of neurons expressing the apoptotic marker, active caspase-3, was significantly lower in adult mice pretreated with FLX. Our findings indicate that FLX stimulates the neurogenesis of cortical GABAergic interneurons, which might have, at least, some functions, including a suppressive effect on apoptosis induced by ischemia.
• Deficiency of Schnurri-2, an MHC Enhancer Binding Protein, Induces Mild Chronic Inflammation in the Brain and Confers Molecular, Neuronal, and Behavioral Phenotypes Related to Schizophrenia Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Jul, 2013  |   Pubmed ID: 23389689 Schnurri-2 (Shn-2), an nuclear factor-κB site-binding protein, tightly binds to the enhancers of major histocompatibility complex class I genes and inflammatory cytokines, which have been shown to harbor common variant single-nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia. Although genes related to immunity are implicated in schizophrenia, there has been no study showing that their mutation or knockout (KO) results in schizophrenia. Here, we show that Shn-2 KO mice have behavioral abnormalities that resemble those of schizophrenics. The mutant brain demonstrated multiple schizophrenia-related phenotypes, including transcriptome/proteome changes similar to those of postmortem schizophrenia patients, decreased parvalbumin and GAD67 levels, increased theta power on electroencephalograms, and a thinner cortex. Dentate gyrus granule cells failed to mature in mutants, a previously proposed endophenotype of schizophrenia. Shn-2 KO mice also exhibited mild chronic inflammation of the brain, as evidenced by increased inflammation markers (including GFAP and NADH/NADPH oxidase p22 phox), and genome-wide gene expression patterns similar to various inflammatory conditions. Chronic administration of anti-inflammatory drugs reduced hippocampal GFAP expression, and reversed deficits in working memory and nest-building behaviors in Shn-2 KO mice. These results suggest that genetically induced changes in immune system can be a predisposing factor in schizophrenia.
• Post-natal Treatment by a Blood-brain-barrier Permeable Calpain Inhibitor, SNJ1945 Rescued Defective Function in Lissencephaly Scientific Reports. 2013  |   Pubmed ID: 23390575 Toward a therapeutic intervention of lissencephaly, we applied a novel calpain inhibitor, SNJ1945. Peri-natal or post-natal treatment with SNJ1945 rescued defective neuronal migration in Lis1⁺/⁻ mice, impaired behavioral performance and improvement of ¹⁸F-FDG uptake. Furthermore, SNJ1945 improved the neural circuit formation and retrograde transport of NFG in Lis1⁺/⁻ mice. Thus, SNJ1945 is a potential drug for the treatment of human lissencephaly patients.
• Synaptosomal-associated Protein 25 Mutation Induces Immaturity of the Dentate Granule Cells of Adult Mice Molecular Brain. 2013  |   Pubmed ID: 23497716 Synaptosomal-associated protein, 25 kDa (SNAP-25) regulates the exocytosis of neurotransmitters. Growing evidence suggests that SNAP-25 is involved in neuropsychiatric disorders, such as schizophrenia, attention-deficit/hyperactivity disorder, and epilepsy. Recently, increases in anxiety-related behaviors and epilepsy have been observed in SNAP-25 knock-in (KI) mice, which have a single amino acid substitution of Ala for Ser187. However, the molecular and cellular mechanisms underlying the abnormalities in this mutant remain unknown.
• The Immature Dentate Gyrus Represents a Shared Phenotype of Mouse Models of Epilepsy and Psychiatric Disease Bipolar Disorders. Jun, 2013  |   Pubmed ID: 23560889 There is accumulating evidence to suggest psychiatric disorders, such as bipolar disorder and schizophrenia, share common etiologies, pathophysiologies, genetics, and drug responses with many of the epilepsies. Here, we explored overlaps in cellular/molecular, electrophysiological, and behavioral phenotypes between putative mouse models of bipolar disorder/schizophrenia and epilepsy. We tested the hypothesis that an immature dentate gyrus (iDG), whose association with psychosis in patients has recently been reported, represents a common phenotype of both diseases.
• ENU-mutagenesis Mice with a Non-synonymous Mutation in Grin1 Exhibit Abnormal Anxiety-like Behaviors, Impaired Fear Memory, and Decreased Acoustic Startle Response BMC Research Notes. 2013  |   Pubmed ID: 23688147 The Grin1 (glutamate receptor, ionotropic, NMDA1) gene expresses a subunit of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors that is considered to play an important role in excitatory neurotransmission, synaptic plasticity, and brain development. Grin1 is a candidate susceptibility gene for neuropsychiatric disorders, including schizophrenia, bipolar disorder, and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). In our previous study, we examined an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-generated mutant mouse strain (Grin1(Rgsc174)/Grin1+) that has a non-synonymous mutation in Grin1. These mutant mice showed hyperactivity, increased novelty-seeking to objects, and abnormal social interactions. Therefore, Grin1(Rgsc174)/Grin1+ mice may serve as a potential animal model of neuropsychiatric disorders. However, other behavioral characteristics related to these disorders, such as working memory function and sensorimotor gating, have not been fully explored in these mutant mice. In this study, to further investigate the behavioral phenotypes of Grin1(Rgsc174)/Grin1+ mice, we subjected them to a comprehensive battery of behavioral tests.
• Immature Dentate Gyrus: an Endophenotype of Neuropsychiatric Disorders Neural Plasticity. 2013  |   Pubmed ID: 23840971 Adequate maturation of neurons and their integration into the hippocampal circuit is crucial for normal cognitive function and emotional behavior, and disruption of this process could cause disturbances in mental health. Previous reports have shown that mice heterozygous for a null mutation in α -CaMKII, which encodes a key synaptic plasticity molecule, display abnormal behaviors related to schizophrenia and other psychiatric disorders. In these mutants, almost all neurons in the dentate gyrus are arrested at a pseudoimmature state at the molecular and electrophysiological levels, a phenomenon defined as "immature dentate gyrus (iDG)." To date, the iDG phenotype and shared behavioral abnormalities (including working memory deficit and hyperlocomotor activity) have been discovered in Schnurri-2 knockout, mutant SNAP-25 knock-in, and forebrain-specific calcineurin knockout mice. In addition, both chronic fluoxetine treatment and pilocarpine-induced seizures reverse the neuronal maturation, resulting in the iDG phenotype in wild-type mice. Importantly, an iDG-like phenomenon was observed in post-mortem analysis of brains from patients with schizophrenia/bipolar disorder. Based on these observations, we proposed that the iDG is a potential endophenotype shared by certain types of neuropsychiatric disorders. This review summarizes recent data describing this phenotype and discusses the data's potential implication in elucidating the pathophysiology of neuropsychiatric disorders.
• Chronic Overload of SEPT4, a Parkin Substrate That Aggregates in Parkinson's Disease, Causes Behavioral Alterations but Not Neurodegeneration in Mice Molecular Brain. 2013  |   Pubmed ID: 23938054 In autosomal recessive early-onset Parkinsonism (PARK2), the pathogenetic process from the loss of function of a ubiquitin ligase parkin to the death of dopamine neurons remains unclear. A dominant hypothesis attributes the neurotoxicity to accumulated substrates that are exempt from parkin-mediated degradation. Parkin substrates include two septins; SEPT4/CDCrel-2 which coaggregates with α-synuclein as Lewy bodies in Parkinson's disease, and its closest homolog SEPT5/CDCrel-1/PNUTL1 whose overload with viral vector can rapidly eliminate dopamine neurons in rats. However, chronic effects of pan-neural overload of septins have never been examined in mammals. To address this, we established a line of transgenic mice that express the largest gene product SEPT4(54kDa) via the prion promoter in the entire brain.
• Orexin Receptor-1 in the Locus Coeruleus Plays an Important Role in Cue-dependent Fear Memory Consolidation The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Sep, 2013  |   Pubmed ID: 24005305 The noradrenergic (NA) projections arising from the locus ceruleus (LC) to the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis have been implicated in the formation of emotional memory. Since NA neurons in the LC (LC-NA neurons) abundantly express orexin receptor-1 (OX1R) and receive prominent innervation by orexin-producing neurons, we hypothesized that an OX1R-mediated pathway is involved in the physiological fear learning process via regulation of LC-NA neurons. To evaluate this hypothesis, we examined the phenotype of Ox1r(-/-) mice in the classic cued and contextual fear-conditioning test. We found that Ox1r(-/-) mice showed impaired freezing responses in both cued and contextual fear-conditioning paradigms. In contrast, Ox2r(-/-) mice showed normal freezing behavior in the cued fear-conditioning test, while they exhibited shorter freezing time in the contextual fear-conditioning test. Double immunolabeling of Fos and tyrosine hydroxylase showed that double-positive LC-NA neurons after test sessions of both cued and contextual stimuli were significantly fewer in Ox1r(-/-) mice. AAV-mediated expression of OX1R in LC-NA neurons in Ox1r(-/-) mice restored the freezing behavior to the auditory cue to a comparable level to that in wild-type mice in the test session. Decreased freezing time during the contextual fear test was not affected by restoring OX1R expression in LC-NA neurons. These observations support the hypothesis that the orexin system modulates the formation and expression of fear memory via OX1R in multiple pathways. Especially, OX1R in LC-NA neurons plays an important role in cue-dependent fear memory formation and/or retrieval.
• Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short Term Plasticity The Journal of Biological Chemistry. Nov, 2013  |   Pubmed ID: 24136198 Syntaxin-1A is a t-SNARE that is involved in vesicle docking and vesicle fusion; it is important in presynaptic exocytosis in neurons because it interacts with many regulatory proteins. Previously, we found the following: 1) that autophosphorylated Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII), an important modulator of neural plasticity, interacts with syntaxin-1A to regulate exocytosis, and 2) that a syntaxin missense mutation (R151G) attenuated this interaction. To determine more precisely the physiological importance of this interaction between CaMKII and syntaxin, we generated mice with a knock-in (KI) syntaxin-1A (R151G) mutation. Complexin is a molecular clamp involved in exocytosis, and in the KI mice, recruitment of complexin to the SNARE complex was reduced because of an abnormal CaMKII/syntaxin interaction. Nevertheless, SNARE complex formation was not inhibited, and consequently, basal neurotransmission was normal. However, the KI mice did exhibit more enhanced presynaptic plasticity than wild-type littermates; this enhanced plasticity could be associated with synaptic response than did wild-type littermates; this pronounced response included several behavioral abnormalities. Notably, the R151G phenotypes were generally similar to previously reported CaMKII mutant phenotypes. Additionally, synaptic recycling in these KI mice was delayed, and the density of synaptic vesicles was reduced. Taken together, our results indicated that this single point mutation in syntaxin-1A causes abnormal regulation of neuronal plasticity and vesicle recycling and that the affected syntaxin-1A/CaMKII interaction is essential for normal brain and synaptic functions in vivo.
• Chronic Fluoxetine Treatment Reduces Parvalbumin Expression and Perineuronal Nets in Gamma-aminobutyric Acidergic Interneurons of the Frontal Cortex in Adult Mice Molecular Brain. 2013  |   Pubmed ID: 24228616 The selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine (FLX) is widely used to treat depression and anxiety disorders, but cellular mechanisms underlying the antidepressant effect of FLX remain largely unknown. The generally accepted effect of chronic FLX treatment is increased adult neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus. It was recently demonstrated that FLX treatments can reverse the established neuronal maturation of granule cells in the hippocampal dentate gyrus and of gamma-aminobutyric acidergic (GABAergic) interneurons in the basolateral amygdala. However, it is not clear whether this dematuration effect of FLX occurs in other brain regions. Thus, in this study, we used immunohistological analysis to assess the effect of FLX treatment on GABAergic interneurons in the medial frontal cortex (mFC) and reticular thalamic nucleus (RTN).
• In Vivo Evaluation of Cellular Activity in αCaMKII Heterozygous Knockout Mice Using Manganese-enhanced Magnetic Resonance Imaging (MEMRI) Frontiers in Integrative Neuroscience. 2013  |   Pubmed ID: 24273499 The alpha-calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (αCaMKII) is a serine/threonine protein kinase predominantly expressed in the forebrain, especially in the postsynaptic density, and plays a key role in synaptic plasticity, learning and memory. αCaMKII heterozygous knockout (HKO) mice exhibit abnormal emotional and aggressive behaviors and cognitive impairments and have been proposed as an animal model of psychiatric illness. Our previous studies have shown that the expression of immediate early genes (IEGs) after exposure to electric foot shock or after performing a working memory task is decreased in the hippocampus, central amygdala, and medial prefrontal cortex of mutant mice. These changes could be caused by disturbances in neuronal signal transduction; however, it is still unclear whether neuronal activity is reduced in these regions. In this study, we performed in vivo manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) to assess the regional cellular activity in the brains of αCaMKII HKO mice. The signal intensity of MEMRI 24 h after systemic MnCl2 administration reflects functional increases of Mn(2+) influx into neurons and glia via transport mechanisms, such as voltage-gated and/or ligand-gated Ca(2+) channels. αCaMKII HKO mice demonstrated a low signal intensity of MEMRI in the dentate gyrus (DG), in which almost all neurons were at immature status at the molecular, morphological, and electrophysiological levels. In contrast, analysis of the signal intensity in these mutant mice revealed increased activity in the CA1 area of the hippocampus, a region crucial for cognitive function. The signal intensity was also increased in the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), which is involved in anxiety. These changes in the mutant mice may be responsible for the observed dysregulated behaviors, such as cognitive deficit and abnormal anxiety-like behavior, which are similar to symptoms seen in human psychiatric disorders.
• PRICKLE1 Interaction with SYNAPSIN I Reveals a Role in Autism Spectrum Disorders PloS One. 2013  |   Pubmed ID: 24312498 The frequent comorbidity of Autism Spectrum Disorders (ASDs) with epilepsy suggests a shared underlying genetic susceptibility; several genes, when mutated, can contribute to both disorders. Recently, PRICKLE1 missense mutations were found to segregate with ASD. However, the mechanism by which mutations in this gene might contribute to ASD is unknown. To elucidate the role of PRICKLE1 in ASDs, we carried out studies in Prickle1(+/-) mice and Drosophila, yeast, and neuronal cell lines. We show that mice with Prickle1 mutations exhibit ASD-like behaviors. To find proteins that interact with PRICKLE1 in the central nervous system, we performed a yeast two-hybrid screen with a human brain cDNA library and isolated a peptide with homology to SYNAPSIN I (SYN1), a protein involved in synaptogenesis, synaptic vesicle formation, and regulation of neurotransmitter release. Endogenous Prickle1 and Syn1 co-localize in neurons and physically interact via the SYN1 region mutated in ASD and epilepsy. Finally, a mutation in PRICKLE1 disrupts its ability to increase the size of dense-core vesicles in PC12 cells. Taken together, these findings suggest PRICKLE1 mutations contribute to ASD by disrupting the interaction with SYN1 and regulation of synaptic vesicles.
• Mice Lacking Collapsin Response Mediator Protein 1 Manifest Hyperactivity, Impaired Learning and Memory, and Impaired Prepulse Inhibition Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2013  |   Pubmed ID: 24409129 Collapsin response mediator protein 1 (CRMP1) is one of the CRMP family members that are involved in various aspects of neuronal development such as axonal guidance and neuronal migration. Here we provide evidence that crmp1 (-/-) mice exhibited behavioral abnormalities related to schizophrenia. The crmp1 (-/-) mice exhibited hyperactivity and/or impaired emotional behavioral phenotype. These mice also exhibited impaired context-dependent memory and long-term memory retention. Furthermore, crmp1 (-/-) mice exhibited decreased prepulse inhibition, and this phenotype was rescued by administration of chlorpromazine, a typical antipsychotic drug. In addition, in vivo microdialysis revealed that the methamphetamine-induced release of dopamine in prefrontal cortex was exaggerated in crmp1 (-/-) mice, suggesting that enhanced mesocortical dopaminergic transmission contributes to their hyperactivity phenotype. These observations suggest that impairment of CRMP1 function may be involved in the pathogenesis of schizophrenia. We propose that crmp1 (-/-) mouse may model endophenotypes present in this neuropsychiatric disorder.
• Microendoscopy-assisted Muscle-preserving Interlaminar Decompression for Lumbar Spinal Stenosis: Clinical Results of Consecutive 105 Cases with More Than 3-year Follow-up Spine. Mar, 2014  |   Pubmed ID: 24365896 A retrospective review of data collected prospectively on patients who underwent microendoscopy-assisted muscle-preserving interlaminar decompression (MILD) for lumbar spinal stenosis.
• Absence of BRINP1 in Mice Causes Increase of Hippocampal Neurogenesis and Behavioral Alterations Relevant to Human Psychiatric Disorders Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 24528488 We have previously identified BRINP (BMP/RA-inducible neural-specific protein-1, 2, 3) family genes that possess the ability to suppress cell cycle progression in neural stem cells. Of the three family members, BRINP1 is the most highly expressed in various brain regions, including the hippocampus, in adult mice and its expression in dentate gyrus (DG) is markedly induced by neural activity. In the present study, we generated BRINP1-deficient (KO) mice to clarify the physiological functions of BRINP1 in the nervous system.
• Increased Behavioral and Neuronal Responses to a Hallucinogenic Drug in PACAP Heterozygous Mutant Mice PloS One. 2014  |   Pubmed ID: 24586556 Accumulating evidence from human genetic studies implicates the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) gene as a risk factor for psychiatric disorders, including schizophrenia and stress-related diseases. Mice with homozygous disruption of the PACAP gene display profound behavioral and neurological abnormalities that are ameliorated with the atypical antipsychotic and dopamine D2 and serotonin (5-HT)2 antagonist risperidone and the 5-HT2 receptor antagonist ritanserin; however, the underlying mechanisms remain unknown. Here, we investigated if PACAP heterozygous mutant (PACAP(+/-)) mice, which appear behaviorally normal, are vulnerable to aversive stimuli. PACAP(+/-) mice were administered a 5-HT2 receptor agonist, (±)-2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI), a hallucinogenic drug, and their responses were compared with the littermate wild-type mice. After DOI injection, PACAP(+/-) mice showed increased head-twitch responses, while their behavior was normal after saline. DOI induced deficits in sensorimotor gating, as determined by prepulse inhibition, specifically in PACAP(+/-) mice. However, other 5-HT2 receptor-dependent responses, such as corticosterone release and hypothermia, were similarly observed in PACAP(+/-) and wild-type mice. c-Fos expression analysis, performed in various brain regions, revealed that the DOI-induced increase in the number of c-Fos-positive cells was more pronounced in 5-HT2A receptor-negative cells in the somatosensory cortex in PACAP(+/-) mice compared with wild-type mice. These results indicate that PACAP(+/-) mice exhibit specific vulnerability to DOI-induced deficits in cortical sensory function, such as exaggerated head-twitch responses and sensorimotor gating deficits. Our findings provide insight into the neural mechanisms underlying impaired behavioral responses in which 5-HT2 receptors are implicated.
• Comprehensive Behavioral Analysis of Cluster of Differentiation 47 Knockout Mice PloS One. 2014  |   Pubmed ID: 24586890 Cluster of differentiation 47 (CD47) is a member of the immunoglobulin superfamily which functions as a ligand for the extracellular region of signal regulatory protein α (SIRPα), a protein which is abundantly expressed in the brain. Previous studies, including ours, have demonstrated that both CD47 and SIRPα fulfill various functions in the central nervous system (CNS), such as the modulation of synaptic transmission and neuronal cell survival. We previously reported that CD47 is involved in the regulation of depression-like behavior of mice in the forced swim test through its modulation of tyrosine phosphorylation of SIRPα. However, other potential behavioral functions of CD47 remain largely unknown. In this study, in an effort to further investigate functional roles of CD47 in the CNS, CD47 knockout (KO) mice and their wild-type littermates were subjected to a battery of behavioral tests. CD47 KO mice displayed decreased prepulse inhibition, while the startle response did not differ between genotypes. The mutants exhibited slightly but significantly decreased sociability and social novelty preference in Crawley's three-chamber social approach test, whereas in social interaction tests in which experimental and stimulus mice have direct contact with each other in a freely moving setting in a novel environment or home cage, there were no significant differences between the genotypes. While previous studies suggested that CD47 regulates fear memory in the inhibitory avoidance test in rodents, our CD47 KO mice exhibited normal fear and spatial memory in the fear conditioning and the Barnes maze tests, respectively. These findings suggest that CD47 is potentially involved in the regulation of sensorimotor gating and social behavior in mice.
• Targeted Deletion of the C-terminus of the Mouse Adenomatous Polyposis Coli Tumor Suppressor Results in Neurologic Phenotypes Related to Schizophrenia Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 24678719 Loss of adenomatous polyposis coli (APC) gene function results in constitutive activation of the canonical Wnt pathway and represents the main initiating and rate-limiting event in colorectal tumorigenesis. APC is likely to participate in a wide spectrum of biological functions via its different functional domains and is abundantly expressed in the brain as well as in peripheral tissues. However, the neuronal function of APC is poorly understood. To investigate the functional role of Apc in the central nervous system, we analyzed the neurological phenotypes of Apc1638T/1638T mice, which carry a targeted deletion of the 3' terminal third of Apc that does not affect Wnt signaling.
• Comprehensive Behavioral Study of MGluR3 Knockout Mice: Implication in Schizophrenia Related Endophenotypes Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 24758191 We previously performed systematic association studies of glutamate receptor gene family members with schizophrenia, and found positive associations of polymorphisms in the GRM3 (a gene of metabotropic glutamate receptor 3: mGluR3) with the disorder. Physiological roles of GRM3 in brain functions and its functional roles in the pathogenesis of schizophrenia remain to be resolved.
• Hippocampal Neurogenesis Regulates Forgetting During Adulthood and Infancy Science (New York, N.Y.). May, 2014  |   Pubmed ID: 24812394 Throughout life, new neurons are continuously added to the dentate gyrus. As this continuous addition remodels hippocampal circuits, computational models predict that neurogenesis leads to degradation or forgetting of established memories. Consistent with this, increasing neurogenesis after the formation of a memory was sufficient to induce forgetting in adult mice. By contrast, during infancy, when hippocampal neurogenesis levels are high and freshly generated memories tend to be rapidly forgotten (infantile amnesia), decreasing neurogenesis after memory formation mitigated forgetting. In precocial species, including guinea pigs and degus, most granule cells are generated prenatally. Consistent with reduced levels of postnatal hippocampal neurogenesis, infant guinea pigs and degus did not exhibit forgetting. However, increasing neurogenesis after memory formation induced infantile amnesia in these species.
• Transcriptomic Evidence for Immaturity of the Prefrontal Cortex in Patients with Schizophrenia Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 24886351 Schizophrenia, a severe psychiatric disorder, has a lifetime prevalence of 1%. The exact mechanisms underlying this disorder remain unknown, though theories abound. Recent studies suggest that particular cell types and biological processes in the schizophrenic cortex have a pseudo-immature status in which the molecular properties partially resemble those in the normal immature brain. However, genome-wide gene expression patterns in the brains of patients with schizophrenia and those of normal infants have not been directly compared. Here, we show that the gene expression patterns in the schizophrenic prefrontal cortex (PFC) resemble those in the juvenile PFC.
• Enhanced Stability of Hippocampal Place Representation Caused by Reduced Magnesium Block of NMDA Receptors in the Dentate Gyrus Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 24893573 Voltage-dependent block of the NMDA receptor by Mg2+ is thought to be central to the unique involvement of this receptor in higher brain functions. However, the in vivo role of the Mg2+ block in the mammalian brain has not yet been investigated, because brain-wide loss of the Mg2+ block causes perinatal lethality. In this study, we used a brain-region specific knock-in mouse expressing an NMDA receptor that is defective for the Mg2+ block in order to test its role in neural information processing.
• Mechanisms for Interferon-α-induced Depression and Neural Stem Cell Dysfunction Stem Cell Reports. Jul, 2014  |   Pubmed ID: 25068123 New neurons generated by the neural stem cells (NSCs) in the adult hippocampus play an important role in emotional regulation and respond to the action of antidepressants. Depression is a common and serious side effect of interferon-α (IFN-α), which limits its use as an antiviral and antitumor drug. However, the mechanism(s) underlying IFN-induced depression are largely unknown. Using a comprehensive battery of behavioral tests, we found that mice subjected to IFN-α treatment exhibited a depression-like phenotype. IFN-α directly suppressed NSC proliferation, resulting in the reduced generation of new neurons. Brain-specific mouse knockout of the IFN-α receptor prevented IFN-α-induced depressive behavioral phenotypes and the inhibition of neurogenesis, suggesting that IFN-α suppresses hippocampal neurogenesis and induces depression via its receptor in the brain. These findings provide insight for understanding the neuropathology underlying IFN-α-induced depression and for developing new strategies for the prevention and treatment of IFN-α-induced depressive effects.
• [Immaturity of Brain As an Endophenotype of Neuropsychiatric Disorders] Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology. Jun, 2014  |   Pubmed ID: 25076776 Schizophrenia and bipolar disorder are severe neuropsychiatric disorders, affecting about 1% of the population. Identifying endophenotypes in the brains of neuropsychiatric patients is now considered the way to understand the underlying mechanisms and to improve therapeutic outcomes. However, the endophenotypes and brain mechanisms of the disorders remain unknown. We have previously reported that alpha-CaMKII heterozygous knockout mice show abnormal behaviors related to neuropsychiatric disorders. In these mutant mice, almost all neurons in the hippocampal dentate gyrus stay at a pseudo-immature state, which we refer to as "immature dentate gyrus (iDG)." So far, the iDG phenotype and similar behavioral abnormalities have been found in Schnurri-2 knockout, SNAP-25 mutant, and forebrain-specific calcineurin knockout mice. In addition, we found that both chronic fluoxetine treatment and pilocarpine-induced seizures can reverse the maturation state of the mature neurons, resulting in the iDG phenotype in wild-type mice. Such an iDG-like phenomenon was observed in the post-mortem brains from patients with schizophrenia/bipolar disorder. Recent studies suggest that cortex and amygdala of schizophrenia patients are also at a pseudo-immature state. Based on the findings, we proposed that immaturity of certain types of cells in the brain is a potential endophenotype of neuropsychiatric disorders.
• SIRT1 Overexpression Ameliorates a Mouse Model of SOD1-linked Amyotrophic Lateral Sclerosis Via HSF1/HSP70i Chaperone System Molecular Brain. 2014  |   Pubmed ID: 25167838 Dominant mutations in superoxide dismutase 1 (SOD1) cause degeneration of motor neurons in a subset of inherited amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The pathogenetic process mediated by misfolded and/or aggregated mutant SOD1 polypeptides is hypothesized to be suppressed by protein refolding. This genetic study is aimed to test whether mutant SOD1-mediated ALS pathology recapitulated in mice could be alleviated by overexpressing a longevity-related deacetylase SIRT1 whose substrates include a transcription factor heat shock factor 1 (HSF1), the master regulator of the chaperone system.
• Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in Spinal Cord Dorsal Horn is Involved in Neuropathic Pain in Nerve Root Constriction Rats Molecular Pain. 2014  |   Pubmed ID: 25192906 Lumbar radicular pain is categorized as a type of neuropathic pain, but its pathophysiological mechanisms are not fully understood. The substantia gelatinosa (SG) in the spinal cord dorsal horn receives primary afferent inputs and is considered to be a therapeutic target for treating neuropathic pain. In vivo patch-clamp recording is a useful procedure for analyzing the functional properties of synaptic transmission in SG neurons. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) has been widely identified in the central and peripheral nervous systems, such as in the peripheral nociceptor, dorsal root ganglion, and spinal cord dorsal horn and is involved in synaptic transmission of pain. However, its functional role and mechanism of pain transmission in the spinal cord dorsal horn are not well understood. The purpose of this study was to use in vivo patch-clamp analysis to examine changes in the excitatory synaptic transmission of SG neurons treated with TRPA1 antagonist and to clarify the potential role of TRPA1 in the rat spinal cord dorsal horn.
• IL1RAPL1 Knockout Mice Show Spine Density Decrease, Learning Deficiency, Hyperactivity and Reduced Anxiety-like Behaviours Scientific Reports. 2014  |   Pubmed ID: 25312502 IL-1 receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1) is responsible for nonsyndromic intellectual disability and is associated with autism. IL1RAPL1 mediates excitatory synapse formation through trans-synaptic interaction with PTPδ. Here, we showed that the spine density of cortical neurons was significantly reduced in IL1RAPL1 knockout mice. The spatial reference and working memories and remote fear memory were mildly impaired in IL1RAPL1 knockout mice. Furthermore, the behavioural flexibility was slightly reduced in the T-maze test. Interestingly, the performance of IL1RAPL1 knockout mice in the rotarod test was significantly better than that of wild-type mice. Moreover, IL1RAPL1 knockout mice consistently exhibited high locomotor activity in all the tasks examined. In addition, open-space and height anxiety-like behaviours were decreased in IL1RAPL1 knockout mice. These results suggest that IL1RAPL1 ablation resulted in spine density decrease and affected not only learning but also behavioural flexibility, locomotor activity and anxiety.
• Genomic Responses in Mouse Models Greatly Mimic Human Inflammatory Diseases Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2015  |   Pubmed ID: 25092317 The use of mice as animal models has long been considered essential in modern biomedical research, but the role of mouse models in research was challenged by a recent report that genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases. Here we reevaluated the same gene expression datasets used in the previous study by focusing on genes whose expression levels were significantly changed in both humans and mice. Contrary to the previous findings, the gene expression levels in the mouse models showed extraordinarily significant correlations with those of the human conditions (Spearman's rank correlation coefficient: 0.43-0.68; genes changed in the same direction: 77-93%; P = 6.5 × 10(-11) to 1.2 × 10(-35)). Moreover, meta-analysis of those datasets revealed a number of pathways/biogroups commonly regulated by multiple conditions in humans and mice. These findings demonstrate that gene expression patterns in mouse models closely recapitulate those in human inflammatory conditions and strongly argue for the utility of mice as animal models of human disorders.
• Reply to Warren Et Al. and Shay Et Al.: Commonalities Across Species Do Exist and Are Potentially Important Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2015  |   Pubmed ID: 25540421