Summary
Pour examiner la vision de la souris, nous avons mené un test imminent. Des souris ont été placées dans une grande arène carrée avec un moniteur sur son plafond. La stimulation visuelle imminente évoquaient systématiquement le gel ou les réactions de vol chez les souris.
Abstract
Le système visuel du système nerveux central traite divers signaux visuels. Bien que la structure globale ait été caractérisée de la rétine à travers le noyau géculate latéral vers le cortex visuel, le système est complexe. Des études cellulaires et moléculaires ont été menées pour élucider les mécanismes qui sous-tendent le traitement visuel et, par extension, les mécanismes de la maladie. Ces études peuvent contribuer au développement de systèmes visuels artificiels. Pour valider les résultats de ces études, des tests de vision comportementale sont nécessaires. Ici, nous montrons que l’expérience de stimulation imminente est un test de vision de la souris fiable qui nécessite une configuration relativement simple. L’expérience imminente a été menée dans une grande enceinte avec un abri dans un coin et un moniteur d’ordinateur situé sur le plafond. Une caméra CCD placée à côté du moniteur d’ordinateur a servi à observer le comportement de la souris. Une souris a été placée dans l’enceinte pendant 10 minutes et a permis d’acclimatent et d’explorer les environs. Ensuite, le moniteur a projeté une stimulation imminente du programme 10 fois. La souris a répondu aux stimuli soit par congélation, soit en fuyant vers la cachette. Le comportement de la souris avant et après les stimuli imminente a été enregistré, et la vidéo a été analysée en utilisant le logiciel de suivi de mouvement. La vitesse du mouvement de la souris a considérablement changé après les stimuli imminente. En revanche, aucune réaction n’a été observée chez les souris aveugles. Nos résultats démontrent que la simple expérience imminente est un test fiable de la vision de la souris.
Introduction
Le système visuel commence à la rétine, où les signaux visuels sont capturés par les photorécepteurs, canalisés aux cellules bipolaires (2 neurones d’ordreND), et finalement transmis aux cellules ganglionnaires (3 neurones d’ordre derd). Les neurones de l’ordre 2NDet 3 e de la rétine sont pensés pour former de multiples voies neuronales qui véhiculent des aspects particuliers de la signalisation visuelle comme la couleur, le mouvement ou la forme. Ces diverses caractéristiques visuelles sont relayées au noyau geniculaire latéral et au cortex visuel. En revanche, les signaux visuels menant au mouvement oculaire sont envoyés au colliculus supérieur. Classiquement, deux voies retino-corticales ont été identifiées: les voies magnocellulaires et parvocellulaires. Ces voies encodent des objets mobiles et stationnaires, respectivement, et leur existence incarne le concept de base du traitement parallèle1,2,3,4,5, le 6. Récemment, plus de 15 types de cellules bipolaires7,8,9,10,11 et cellules ganglionnaires12,13,14 ,15,16 ont été rapportés dans la rétine de nombreuses espèces, y compris la rétine du primate. Ces cellules sont distinguées non seulement par des aspects morphologiques, mais aussi par l’expression de marqueurs distincts et de gènes8,10,17,18, suggérant que diverses caractéristiques de les signaux visuels sont traités en parallèle, ce qui est plus compliqué que prévu à l’origine.
Les technologies cellulaires et moléculaires ont contribué à notre compréhension du traitement visuel et des mécanismes potentiels de la maladie qui peuvent résulter d’un traitement visuel aberrant. Une telle compréhension peut contribuer au développement des yeux artificiels. Bien que les examens et l’analyse cellulaires offrent des connaissances approfondies au niveau cellulaire, une combinaison d’expériences comportementales et d’expériences cellulaires augmenterait considérablement notre compréhension actuelle des processus visuels des minutes. Par exemple, Yoshida et coll.19 ont trouvé que les cellules amacrines de starburst sont les neurones clés pour la détection de mouvement dans la rétine de la souris. Après des expériences cellulaires, ils ont effectué l’expérience comportementale du nystagmus optocinétique (OKN) pour montrer que les souris mutantes dans lesquelles les cellules de l’amacrines de Starburst étaient dysfonctionnelles ne répondraient pas aux objets en mouvement, confirmant ainsi leur Enquêtes. De plus, Pearson et coll.20 ont mené une greffe de photorécepteurs dans la rétine de la souris pour rétablir la vision chez les souris malades. Ils ont effectué non seulement des expériences cellulaires, mais aussi mesuré le comportement de la souris grâce à l’utilisation d’enregistrements de réponse optomotor et des tâches de labyrinthe d’eau permettant ainsi Pearson et coll. de vérifier que les photorécepteurs transplantés ont restauré la vision dans l’ancien aveugle souris. Prises ensemble, les expériences comportementales sont des outils solides pour évaluer la vision de la souris.
Plusieurs méthodes sont disponibles pour mesurer la vision de la souris. Ces méthodes ont des avantages et des limitations. In vivo ERG fournit des informations sur la question de savoir si la rétine de la souris, en particulier les photorécepteurs et les cellules bipolaires, réagit adéquatement aux stimuli légers. ERG peut être testé soit sous scotopique ou photopique conditions21,22. Cependant, ERG nécessite une anesthésie, ce qui peut affecter la mesure de sortie23. Le réflexe optocinétique (OKR) ou la réponse d’optomotor (OMR) est une méthode robuste pour évaluer la sensibilité de contraste et la résolution spatiale, les deux composants fonctionnels de la vision de la souris. Cependant, l’OKR nécessite une intervention chirurgicale pour attacher un dispositif de fixation au crâne de la souris24. OMR ne nécessite ni chirurgie ni formation de souris; Cependant, il nécessite une formation pour permettre à un expérimentateur de détecter subjectivement les mouvements de la tête de souris subtiles en réponse à une grille mobile dans un tambour optique 25,26. Le réflexe lumineux élève mesure la constriction des pupilles en réponse à des stimuli légers, ce qui ne nécessite pas d’anesthésie et présente des réponses objectives et robustes 19. Bien que le réflexe de la pupille simule la réponse de la lumière rétinienne in vivo, le réflexe est principalement médiatisé par les cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGCs) 27. Étant donné que les ipRGCs représentent une petite minorité de RGCs et ne servent pas de cellules ganglionnaires conventionnelles formant des images, cette mesure ne fournit pas d’informations relatives à la majorité des cellules ganglionnaires.
L’expérience de la lumière imminente n’a pas été auparavant considérée comme un test majeur pour mesurer la vision de la souris. Cependant, il est également un test de vision robuste et fiable à travers diverses espèces, comme la souris28,29, poisson zèbre30, criquet31,32, et Human33,34, 35. fait important, l’expérience imminente est l’une des seules quelques méthodes pour tester la voie de formation d’images-ce n’est pas une voie réflexe-étant donné le visuel et les systèmes limbes dans le système nerveux central sont impliqués dans ce circuit36, 37,38. Nous avons établi un système de stimulation visuelle imminente et avons démontré sa capacité à susciter la détection de mouvement dans la souris, que nous utilisons comme un proxy pour évaluer l’intégrité du système visuel de la souris.
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Protocol
Toutes les expériences et les soins aux animaux ont été menés conformément au protocole approuvé par les comités institutionnels de soins et d’utilisation des animaux à l’Université Wayne State (protocole n ° 17-11-0399).
1. préparation de l’expérience
- Construisez une enceinte rectangulaire à couvercle ouvert pour loger la souris pendant la présentation des stimuli visuels imminente. Nous avons construit un boîtier de 40 cm x 50 cm x 33 cm à l’aide de cadres en aluminium et de panneaux en PVC (figure 1a, B). Poser une feuille de papier pour couvrir tout le plancher de l’enceinte pour assurer un nettoyage facile entre les essais. Ajouter un abri opaque dans un coin de l’enceinte avec une entrée donnant sur le centre de l’arène pour une entrée et une sortie faciles.
- Configurez une caméra avec un objectif grand angle pour capturer le comportement de la souris. Fixez l’appareil photo à un support monté sur table adjacent au boîtier. Pour une capture vidéo de meilleure qualité, utilisez une cadence de caméra de 60 FPS ou plus.
- Configurez un moniteur d’ordinateur au-dessus du boîtier. Étant donné que le moniteur n’a pas pu être vu de l’extérieur, un second moniteur a été préparé, qui duplique les images affichées sur le moniteur principal.
- Préparez un motif imminent pour la projection. Une façon de le faire est d’utiliser le PsychToolbox3 dans le logiciel MatLab pour coder un cercle noir en expansion (figure 1C). Réglez le stimulus pour commencer à un angle visuel de 2 ° et étendre à 50 ° sur 250 ms; ces paramètres déterminent la vitesse de stimulation (voir la figure 1D pour le calcul de l’angle visuel). Réglez le code pour répéter le stimulus 10 fois avec un intervalle de 1 s.
NOTE: le stimulus a commencé chaque répétition immédiatement après la fin de la présentation précédente. Pour plus d’informations sur la présentation des stimuli, veuillez vous reporter à la section 3. - Sélectionnez les souris d’intérêt pour les stimuli imminente. Ici, utilisez 32 souris aux yeux sains d’un fond C57, mâle et femelle, âgés de 4 à 14 semaines. En outre, utilisez 3 souris aveugles (cataractes sévères dans les deux yeux) pour évaluer si la réponse à la stimulation imminente était vraiment un comportement visuellement guidé. Ces souris aveugles n’avaient pas de réflexe de lumière pupillaire et aucune réponse d’optomoteur.
2. acclimatation de la souris
- Placez une souris dans l’enceinte et laissez-la explorer librement son environnement. Si possible, essayez de minimiser le stress pendant le transfert d’animaux en utilisant le dos de votre main libre comme un lieu de repos pour la souris au lieu de le laisser pendre sans support. La souris devrait trouver l’enceinte entière pour être sûr et devrait découvrir la cachette. Déposer quelques boulettes de nourriture dans le coin en face du refuge pour encourager la souris à rester à l’extérieur du refuge.
- Laissez la souris acclimater n’importe où de 7 à 15 min29,39. Nous avons permis 10 min d’acclimatation avant l’apparition du stimulus. En outre, 10 min d’acclimatation un jour avant l’expérience peut soulager les souris.
3. projection de stimuli visuels imminente
- Avant d’insérer la souris dans l’arène, assurez-vous que le code de stimulation est prêt à fonctionner pour faciliter le moins de changements d’éclairage possible pendant que la souris est dans l’enceinte. Une fois que le logiciel est prêt à fonctionner, placez doucement la souris dans le boîtier.
- 10 secondes avant la stimulation, démarrez la capture vidéo.
- Démarrez les stimuli visuels imminente lorsque la souris est loin de l’abri et se déplace librement dans l’arène ouverte. Attendez 10 secondes après la dernière présentation de stimulus pour terminer l’enregistrement.
- Commencez la présentation de stimulus lorsque la souris est dans le coin le plus éloigné du refuge. Cependant, quand les souris semblent réticentes à explorer le coin lointain, présentez le stimulus quand la souris est dans un coin différent de l’arène. Cela ne semble pas faire une différence dans la réponse comportementale des animaux.
- Retransférez la souris vers sa cage d’origine. Nettoyez le boîtier pour la souris suivante en pulvérisant les parois et le refuge avec 70% d’éthanol et en l’essuyant. Remplacez la doublure de plancher de papier si sale et repositionnez le refuge au même emplacement initial si déplacé pendant le transfert d’animal et le nettoyage de coffret.
4. analyse vidéo
- Enregistrez le clip vidéo pour chaque souris au format. avi sans compression de fichiers afin de ne pas perdre de données pendant le transfert vers le logiciel d’analyse.
Remarque: le manque de compression entraînera une plus grande taille de fichier; par conséquent, utilisez le disque dur externe pour le stockage. - Utilisez le logiciel d’analyse pour suivre le mouvement de l’animal autour de l’arène avant, pendant et après la présentation de stimulus. Utilisez le logiciel disponible dans le commerce (voir le tableau des matériaux) avec une capacité de suivi manuel pour suivre la position de la tête de la souris dans chaque trame vidéo, qui a généré la coordination X et Y tous les 1/60 ms. les autres logiciels de suivi des mouvements incluent Fiji (NIH )40 et éthovision (noldus).
- Calculez la vélocité et la distance de la souris à partir du refuge. Si l’image de l’arène est déformée en raison de l’angle de la vidéo, corrigez la coordination X et Y avant le calcul (figure 2).
- Comparez les paramètres avant et après l’apparition imminente du stimulus afin de déterminer comment la souris a réagi aux stimuli, que ce soit par congélation, fuite ou démonstration d’aucun changement de comportement29. Définir la congélation comme des épisodes où la vitesse était inférieure à 20 mm/s pendant 0,5 s ou plus. Définir le vol comme des épisodes où la vitesse a augmenté à 400 mm/s ou plus et s’est terminée avec la souris dans le refuge. Les définitions relatives au gel et au vol étaient fondées sur celles fixées par Franceschi et al.29
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Representative Results
Une souris avec des yeux sains a été placée dans l’enceinte et a permis d’acclimater pendant 10 min. L’arène avec le moniteur sur le plafond a été maintenue sous des conditions de lumière mésopique (7 x 105 photons/μm2/s). Pendant la période d’acclimatation, la souris explore l’espace et trouve le dôme opaque comme refuge. Lorsque la souris s’éloigna du refuge, la capture vidéo commença, suivie par l’initiation du stimulus visuel. En réponse à la stimulation imminente, la plupart des souris ont couru dans le dôme (réponse de vol), qui a été observée chez 30 souris sur 31 (97%). Certaines des souris présentaient des réponses gelées avant de fuir (19/31 souris, 61%). La stimulation imminente a réduit l’état de lumière 1 log (6 x 105 photons/μm2/s).
Les clips vidéo capturés ont été analysés à l’aide d’un logiciel d’analyse commerciale avec une fonction de suivi manuel (image Pro plus) ou FIJI (NIH). En utilisant la fonction de suivi, la position de la souris a été identifiée dans chaque trame de la vidéo (60 images/s) avant, pendant et après les stimuli imminente. Nous avons analysé les changements de vitesse au fil du temps ainsi que la distance jusqu’à l’abri (figure 3). Lorsque le vol s’est produit, la vitesse a brusquement augmenté et la distance à l’abri a diminué en conséquence. En revanche, la vitesse était proche de 0 mm/s lorsque les souris ont gelé. La latence de l’apparition des stimuli à l’envol a varié de 0,1 à 6,0 secondes (moyenne 2,2 s, 30 souris). La plage de vitesse maximale pour la réponse en vol était de 500-3000 mm/s (30 souris).
Figure 1 : Système expérimental. (A) schéma de l’enceinte de stimulation imminente. Un moniteur d’ordinateur (21 ") couvre le plafond. Il y a un dôme opaque dans un coin de l’enclos dans lequel une souris peut se réfugier. Un moniteur vidéo avec un objectif grand angle capture le comportement de la souris. (B) vue d’ensemble de l’ensemble de la configuration. Le moniteur secondaire duplique l’image affichée sur l’écran de stimulation. C) schéma du stimulus imminent. Le stimulus imminent commence à 2 ° (1,15 cm) et se maintient à cette taille pour 250 ms. il se développe ensuite à 50 ° (30,8 cm) au cours de 250 ms et reste 50 ° pour un 500 ms supplémentaire. cette séquence 1s répète 9 fois avant de se terminer. (D) diagramme des calculs de stimulus. La hauteur de la cage dicte la taille de début et de fin nécessaire (en centimètres) du stimulus afin de produire un stimulus qui se développe de 2 ° à 50 ° quand directement au-dessus de la souris. S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
La figure 2 : Calculs d’analyse. Calculs pour corriger l’inclinaison de l’objectif grand angle. En raison de l’emplacement de la caméra, le sol de l’arène apparaît comme un trapèze au lieu d’un rectangle (à gauche). Par conséquent, les coordonnées X et Y de la souris doivent être corrigées pour analyser avec précision la position de la souris (Mid). En utilisant la géométrie des Triangles congruents, il est possible de trouver combien la coordonnée x doit décaler afin de représenter correctement le mouvement de la souris dans l’espace tridimensionnel (à droite). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 : Réponses représentatives aux stimuli imminente. (A) un exemple de mouvement de la souris suivi dans l’arène. Un cercle rouge montre le dôme où la souris s’enfuit et resta jusqu’à ce que la menace disparaisse. 1 = point de départ de la position de la souris lorsque la capture vidéo a démarré. 2 = mouvement avant l’apparition du stimulus lorsque la souris explore l’arène. 3 = stimulus imminent commencé. La souris se précipita vers le dôme (représenté par une ligne pointillée rouge). 4 = la souris est restée dans le dôme jusqu’à la fin de la stimulation. (B) la vitesse change en fonction du temps pour cette souris. La ligne pointillée indique quand la stimulation imminente a commencé. La durée de stimulus est indiquée par le fond jaune. Le cycle complet de 10 secondes n’est pas montré ici puisque les souris sont restées stationnaires dans le refuge pendant toute la durée du stimulus. (C) distance du dôme au fil du temps pour la même souris en (A) et (B). (D) et (E) la vitesse et la distance au dôme pour une souris qui présentait la réaction de gel (durée de congélation indiquée par la flèche double face rouge) avant le vol. La vitesse a été réduite par rapport à la commande (avant la menace). La distance au dôme n’a pas changé pendant cette période. S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
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Discussion
Avec le système de stimuli visuels imminente, une majorité (97%) des souris oculaires saines a montré une réponse en vol. Une des 29 souris n’a pas montré une réponse de vol évidente. Cependant, la souris marchait vers le dôme et est restée près d’elle jusqu’à ce que imminente disparu, indiquant que la souris était au moins prudent lorsque les stimuli imminente se sont produites. Par conséquent, les stimuli imminente ont systématiquement suscité des réactions de peur innée chez des souris à l’œil sain. D’autre part, trois souris aveugles n’ont pas montré de réponses à l’imminente (résultats préliminaires). Prises ensemble, nous démontrons que les expériences imminente sont un test de vision utile et cohérent pour les souris.
Nous avons réglé la vitesse des stimuli à 192 degrés/s. Franceschi et coll.29 ont examiné les réponses imminente à des vitesses variables, de 5 à 84 degrés/s et les réponses de congélation observées préférentiellement à des niveaux de vitesse inférieurs. Yilmaz et Meister28 ont observé des réponses de vol à 35 à 350 degrés/s; Cependant, la latence du vol était plus longue à des vitesses plus élevées. Par conséquent, pour évoquer des réponses de vol cohérentes, imminente devrait être à une vitesse de 50 degrés/s ou plus. Les stimuli qui se profile peuvent être générés facilement même avec un logiciel de présentation standard. Cependant, un tel logiciel ne peut pas créer des vitesses plus élevées de stimuli imminente. Nous avons plutôt utilisé MatLab et PsychToolbox3 pour créer les stimuli visuels à 192 degrés/s.
Nous avons acclimaté les souris pendant 10-15 min avant les stimuli imminente, qui est le temps d’acclimatation que les chercheurs précédents ont décrit 28,29,39. Nous avons également testé si l’acclimatation de la veille a changé le comportement imminente. Nous avons placé les souris dans l’enceinte pendant 10 min sans stimuli imminente la veille des stimuli imminente. Cette acclimatation raccourcit significativement la latence du vol (p < 0,01, n = 7 souris, données non affichées). Bien que 10 min d’acclimatation le jour de la menace a systématiquement provoqué des réponses de vol, 1 jour avant l’acclimatation a diminué la latence des réponses de vol.
Il existe certaines limitations pour l’utilisation des stimuli imminente comme un test de vision. Premièrement, il est difficile de tester un œil à la fois. À moins de suturer le seul œil, les deux yeux sont testés ensemble. Deuxièmement, les mécanismes de la réponse comportementale imminente n’ont pas été pleinement établis. Dans la rétine, Yilmaz et Meister 28 suggèrent que les cellules VENTRALES OFF-dsgcs (cellule ganglionnaires sélectives de direction), mais pas sur-dsgcs, transmettent les signaux qui se profile pour provoquer des réponses. Cette conclusion découle de leurs résultats que les souris ont réagi aux stimuli sombres qui se profile, mais pas au blanc qui se profile. Dans le cerveau, Wei et coll.36 et Shang et coll.37 ont démontré que les voies du colliculus supérieur par l’amygdale et le gris périaqueductal sont responsables de l’imminente. Cependant, d’autres études devraient être menées pour confirmer ces investigations.
Même si certaines limitations existent en ce qui concerne l’expérience imminente, le stimulus visuel imminente génère une réponse de peur cohérente et robuste chez les souris et devrait être un test utile de la vision de la souris qui nécessite une formation minimale de l’expérimentat.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Ces travaux ont été soutenus par les subventions NIH R01 EY028915 (TI) et RPB.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10.1" monitor (2° display) | Elecrow | Elecrow 10.1 Inch Raspberry Pi 1920x1080p Resolution Display | |
| 14" Business Class Laptop 5490 | Dell | 84 / rcrc961481-4860836 | |
| 20" x 50" Absorbant Liners | Fisher Scientific | AL2050 | works well to protect floor of arena, could use any type of liner |
| 21.5" monitor (1° display) | Acer | Acer R221Q bid 21.5-inch IPS Full HD Display | |
| CCD Camera | Lumenera Corporation | Infiniyy3S-1UR | excellent for behavioral studies due to high fps rate (60 fps) |
| Enclosure (alminum frames and PVC panels) | 80/20 Inc. | 4x cat.#9010, 4x cat.#9005, 1x cat.#9000, 5x cat.#65-2616 | excellent, used quick build tab to find PVC, joints, and frame |
| Ethanol | Fisher Scientific | 22-032-601 | |
| Excel Spreadsheet Software | Microsoft Office | user friendly and widespread knowledge of Microsoft Office software | |
| Freearm | Amazon | used to mount camera to the table, could use any mountable extendable arm | |
| ImagePro Premiere 3D | Media Cybernetics | version 9.3 | good program, could use some updating with the automated tracking feature |
| Matlab software (Psychotoolbox 3) | MathWorks | Matlab R2018b 64-bit (9.5.0.944444) | excellent software to generate pattern stimuli of any conditions |
| SteamPix sorftware | Norpix | StreamPix 7 64-bit Single Camera | works well, a few problems with frame dropping but good customer service |
| WD My Book External Hard Drive | Western Digital | WDBBGB0080HBK hard drive 8 TB USB 3.0 | necessary if using .avi files with no compression codec due to large size of files |
| Wide angle lens | Navitar | NMV-5M23 | excellent and necessary to capture entire arena |
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