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Medicine

Un modèle de lymphœdème de la queue murine

Published: February 10, 2021 doi: 10.3791/61848
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1, 1
1Department of Surgery, Indiana Center for Regenerative Medicine and Engineering, Indiana University School of Medicine
* These authors contributed equally

Summary

Le lymphœdème est un gonflement des extrémités causé par un dysfonctionnement lymphatique. Nous décrivons un modèle chronique de la queue murine du lymphœdème et la nouvelle utilisation de la technologie de nanotransfection tissulaire (TNT) pour l’administration de cargaisons génétiques à la queue.

Abstract

Le lymphœdème est un gonflement des extrémités causé par un dysfonctionnement lymphatique. Le membre affecté s’agrandit en raison de l’accumulation de liquide, d’adipeux et de fibrose. Il n’y a pas de remède pour cette maladie. Un modèle de queue de souris qui utilise une excision focale de la peau de pleine épaisseur près de la base de la queue, entraînant un gonflement de la queue, a été utilisé pour étudier le lymphœdème. Cependant, ce modèle peut entraîner une nécrose vasculaire de la queue et une résolution précoce de l’enflure de la queue, limitant sa traductibilité clinique. Le modèle de lymphœdème chronique murin de la queue induit un lymphœdème soutenu sur 15 semaines et une perfusion fiable à la queue. Les améliorations apportées au modèle traditionnel de lymphœdème murin de la queue comprennent 1) une excision précise de pleine épaisseur et une coupure lymphatique à l’aide d’un microscope chirurgical, 2) la confirmation de la perfusion artérielle et veineuse postopératoire à l’aide de mouchetures laser à haute résolution et 3) une évaluation fonctionnelle à l’aide d’une lymphangiographie laser proche infrarouge vert indocyanine. Nous utilisons également la technologie de nanotransfection tissulaire (TNT) pour une nouvelle livraison focale non virale, transcutanée et focale de cargaison génétique au système vasculaire de la queue de souris.

Introduction

Le lymphœdème est un gonflement des extrémités causé par un dysfonctionnement lymphatique. Le membre affecté s’agrandit en raison de l’accumulation de liquide, d’adipeux et de fibrose1. Le lymphœdème touche 250 millions de personnes dans le monde2,3,4. On estime que 20 à 40% des patientes qui subissent un traitement pour des tumeurs malignes solides, telles que le cancer du sein, le mélanome, les tumeurs gynécologiques / urologiques ou les sarcomes, développent un lymphœdème2,4,5. La morbidité causée par le lymphœdème comprend les infections récurrentes, la douleur et la déformation6. Il n’y a pas de remède pour cette maladie progressive qui dure toute la vie. Lesthérapies actuelles sont variabyefficaces 7 et comprennent la compression, la thérapie décongestionnante complète par les physiothérapeutes, les procédures excisionnelles et les opérations microchirurgicales, y compris le transfert de ganglions lymphatiques vascularisés et le pontage lymphoveneux7,8,9,10 , 11,12,13,14. Le traitement idéal pour le lymphœdème n’a pas encore été découvert.

L’étude du mécanisme et du traitement du lymphœdème a été limitée. Il y a un début retardé moyen d’un an après la lésion lymphatique15,16 et la plupart des personnes qui subissent une insulte iatrogène avec radiothérapie et chirurgie ne développent pas de lymphœdème4,6,17. Bien que de grands modèles animaux, y compris canins, moutons et porcins aient étédécrits18,19,20, le modèle de queue de souris a été le plus largement appliqué en raison de sa facilité, de son coût et de sa reproductibilité. Les modèles murins pour l’étude du lymphœdème comprennent un modèle de queue, une ablation lymphatique médiée par la diphtérie et un curage ganglionnaire axillaire ou poplitéal21,22,23,24,25,26. La plupart des modèles de queue utilisent une excision focale de la peau de pleine épaisseur avec coupure du canal lymphatique qui est effectuée près de la base de la queue22, entraînant un gonflement de la queue et des caractéristiques histologiques similaires au lymphœdème humain24,27,28,29. Cependant, le modèle standard de la queue murine se résout généralement en aussi peu que 20 jours et s’accompagne d’une nécrose périodique de la queue30. Le modèle de la queue de souris lymphœdème prolonge un lymphœdème soutenu au-delà de 15 semaines, démontre une perméabilité artérielle et veineuse confirmée et permet une évaluation du dysfonctionnement lymphatique fonctionnel.

Un modèle de lymphœdème à queue murine permet d’évaluer de nouveaux traitements pour traiter le lymphœdème. Des stratégies basées sur les gènes ont été utilisées dans le modèle murin médié par des vecteurs viraux31,32. Nous utilisons également une nouvelle technologie de nanotransfection tissulaire (TNT) pour l’administration de cargaisons génétiques à la queue de souris lymphœdémateuse. TNT facilite l’administration directe et transcutanée de gènes à l’aide d’une puce avec des nanocanaux dans un champ électrique focalé rapide33,34,35,36. Le modèle comprend l’utilisation de TNT2.0 pour permettre l’administration de gènes focaux de thérapies potentielles à base de gènes au site de lésion lymphatique de la queue de souris35.

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Protocol

Le protocole suit les lignes directrices du comité d’éthique de la recherche animale de l’établissement. Toutes les expériences sur les animaux ont été approuvées par le comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux de l’École de médecine de l’Indiana. Les animaux étaient logés sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures avec de la nourriture et de l’eau ad libitum.

1. Perturbation chirurgicale des lymphatiques de la queue de souris

  1. Utilisez des souris C57BL/6 âgées de huit semaines de répartition égale entre les sexes.
  2. Placer une souris sous anesthésie générale dans une chambre d’induction avec 3-4% d’isoflurane dans 100% d’oxygène suivie d’une sédation d’entretien à 1-3% pendant la procédure.
  3. Administrer 0,5 mg/kg de buprénorphine à libération prolongée (SR) par voie sous-cutanée pour le contrôle de la douleur.
    REMARQUE: Médicaments analgésiques supplémentaires administrés après l’opération: Carprofène une fois toutes les 24 h pendant au moins 48 h et Bupivacaïne une fois après l’incision ou avant de fermer l’incision, appliqué en dégoulinant sur les bords de la peau (dure jusqu’à 4 – 6 h).
  4. Positionnez la souris dorsalement et préparez la queue avec de l’alcool isopropylique à 70%.
  5. Mesurez le diamètre de la queue avant la procédure par incréments de 5 mm à partir de 20 mm de la base de la queue à l’aide d’un étrier. Ces mesures seront utilisées pour calculer le volume à l’aide de l’équation du cône tronqué37.
  6. Marquez une excision circonférentielle de 3 mm sur la queue à 20 mm de la base.
  7. Effectuez une excision méticuleuse de la peau de 3 mm sur toute l’épaisseur avec une lame chirurgicale stérile (taille 15), en laissant toute la vascularisation sous-jacente intacte sous un grossissement microscopique chirurgical. Inciser la marque circonférentielle supérieure (20 mm de la base de la queue) d’abord à travers le derme, suivie d’une incision circonférentielle de pleine épaisseur de 3 mm distlal à la première incision.
    1. Faites une incision verticale perpendiculaire de pleine épaisseur pour relier les deux incisions. Utilisez un micro fin denté pour saisir un bord d’attaque et utilisez des microcisseurs pour disséquer soigneusement profondément dans le plan avasculaire jusqu’au derme et superficiel à l’adventitie veineuse.
  8. Injecter 0,1 mL de bleu d’isosulfan (1 %) par voie sous-cutanée proximale jusqu’au bout de la queue.
  9. Identifier les deux canaux lymphatiques adjacents aux veines latérales de la queue au microscope chirurgical. Les lymphatiques apparaîtront bleus à cause de l’injection d’isosulfan. Transectez les lymphatiques à l’aide de ciseaux microchirurgicaux droits. Utilisez les ciseaux pour disséquer soigneusement un plan entre la veine latérale et le lymphatique. Ensuite, passez la pointe d’une lame de ciseaux entre le vaisseau lymphatique et la veine latérale et fermez les lames pour transecter le vaisseau lymphatique.
  10. Habillez la plaie de la queue avec un pansement transparent adhérent stérile. Vérifiez quotidiennement les incisions postopéroïdes pour vous assurer qu’elles ne sont pas infectées ou ne saignent pas et fournissez des soins aux plaies pendant 2 semaines.
  11. Hébergez les animaux individuellement pour éviter toute autre blessure à la queue et pour empêcher les animaux de se mordre les uns les autres, ce qui entraînerait des complications chirurgicales.

2. Évaluation vasculaire de la queue avec imagerie de contraste de moucheture laser

  1. Anesthésiez la souris comme à l’étape 1.2.
  2. Pour utiliser l’imagerie de contraste de moucheture laser pour visualiser la vascularité de la queue, réglez la largeur sur 0,8 cm, la hauteur sur 1,8 cm, la densité de points sur élevée, la fréquence d’images sur 44 images/ seconde, le temps sur 30 secondes et la photo couleur sur 1 par 10 secondes.
  3. Évaluer la perfusion veineuse et artérielle pour la perméabilité. Qualitativement, la continuité du flux doit être visualisée.

3. Évaluation lymphatique fonctionnelle avec angiographie laser proche infrarouge

  1. Anesthésier l’animal comme à l’étape 1.2
  2. Reconstituer l’indocyanine verte (ICG) (25 mg/10 mL) et administrer 0,1 mL par voie sous-cutanée dans la queue distale de la souris près de la pointe.
  3. Éteignez les lumières de la pièce. Placez l’angiographie laser proche infrarouge dans un réglage tampon suivi d’une capture en direct.

4. Livraison focale de la cargaison d’acide nucléique à la queue de souris à l’aide de TNT

  1. Anesthésier l’animal comme à l’étape 1.2.
  2. Exfoliez la queue de souris à l’aide d’une crème topique d’exfoliation de la peau.
  3. Immerger la queue de souris dans une solution de collagénase (10 mg/mL) à 37 °C pendant 5 minutes.
  4. Charger l’ADN dans le réservoir de puce TNT2.0 35.
  5. Placez le dispositif à puce en silicone TNT2.0 sur le site focal de livraison souhaité sur la queue avec des nano-besoins en contact avec la queue.
  6. Placez une sonde électrique positive dans le réservoir. Fixez la sonde négative à une aiguille de 30 G et insérez l’aiguille par voie sous-cutanée dans la queue jusqu’au site d’accouchement.
  7. Appliquer une stimulation électrique à impulsions carrées (impulsions de 10 x 10 ms, 250 V, 10 mA).

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Representative Results

La technique du modèle de queue de souris pour le lymphœdème soutenu est illustrée à la figure 1. La figure montre l’anatomie pertinente du modèle de queue de souris. La figure 2 montre l’enflure progressive et le lymphœdème persistant soutenu dans la queue de la souris après l’induction du lymphœdème. Le volume de la queue de souris, tel que calculé par l’équation du cône tronqué, culmine à la semaine 4 et plafonne à la semaine 6, suivi d’une amélioration progressive qui se maintient jusqu’à la semaine 15. Le volume de la queue peut être utilisé comme variable de résultat pour évaluer l’effet des interventions thérapeutiques sur le lymphœdème dans le modèle. Dans la figure 3,on peut observer des mouchetures laser à haute résolution pour l’évaluation de la perméabilité du système vasculaire de la queue. Cela ajoute de la rigueur au modèle pour s’assurer que le bien-être est secondaire à un dysfonctionnement lymphatique plutôt qu’à une lésion veineuse. L’effet des interventions peut alors potentiellement se traduire par un traitement du lymphœdème avec une plus grande confiance. La figure 4 montre une évaluation lymphatique fonctionnelle réalisée par lymphangiographie laser proche infrarouge. Cette variable de résultat supplémentaire permet un effet lymphatique fonctionnel des interventions. La figure 5 illustre l’administration focale de cargaison génétique par voie transcutanée au site chirurgical à l’aide de la technologie de nanotransfection tissulaire (TNT2.0). TNT2.0 facilite la livraison au point de service de thérapies potentielles à base de gènes candidats dans ce modèle de lymphœdème.

Figure 1
Figure 1: Modèle de queue de souris pour le lymphœdème soutenu. (A) Une excision cutanée pleine épaisseur de 3 mm de large est effectuée sur une queue murine à 20 mm de la base sous le micrscope chirurgical. Des précautions sont prises pour préserver le système vasculaire. (B) Schéma de la section transversale de la queue de la souris. DV = veine dorsale, LV = veines latérales, A = artère caudale ventrale, CV = vertèbre caudale, T = tendon et muscle, les flèches jaunes montrent les lymphatiques. (C) Après l’administration de bleu isosulfan dans l’extrémité de la queue pour localiser les lymphatiques, les lymphatiques (flèche jaune) présentent une couleur bleue. Les lymphatiques sont perturbés tout en préservant les veines latérales adjacentes (flèche blanche). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2: Gonflement progressif du modèle de lymphœdème de la queue de la souris. (A) Après une excision cutanée de pleine épaisseur et une transsection lymphatique, la queue de la souris présente un gonflement progressif qui se maintient pendant 15 semaines. Le support indique 20 mm de la base de la queue au début de l’excision chirurgicale de la peau de pleine épaisseur. (B-C) Quantification de la variation du volume de la queue sur 15 semaines représentée sous forme de graphiques à barres (B), chaque point représentant un animal, n = 15, ou sous forme de graphique linéaire (C). Données représentées sous forme ± SEM. Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3: Imagerie de contraste de moucheture laser haute résolution pour confirmer la perfusion de la queue de souris dans le modèle de queue de souris lymphœdème. La moucheture laser est utilisée pour évaluer le système vasculaire de la queue de souris après l’opération afin de valider l’enflure de l’étiologie lymphatique et de minimiser la nécrose de la queue. (A) Une queue de souris avec des veines latérales blessées (flèche noire) détectée par moucheture laser. (B) Veine caudale latérale intacte (flèche noire) chirurgie post-lymphœdème détectée par moucheture laser. (n = 5) résolution 0,02 mm; La barre codée par couleur indique la perfusion (bleu: bas, rouge: élevé) mesurée en unités relatives arbitraires. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4: Évaluation de la fonction lymphatique à l’aide de la lymphangioraphy laser proche infrarouge dans le modèle de queue de souris. Le vert d’indocyanine (ICG) injecté dans le bout de la queue de la souris se localise dans les lymphatiques. Avant l’opération, les lymphatiques sont intacts le long de la queue de la souris. Après l’opération, il n’y a pas de transit ICG au-delà du site chirurgical, ce qui confirme que l’enflure est causée par un dysfonctionnement lymphatique. La flèche jaune indique la base de la queue. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5: Livraison focale de cargaisons génétiques à l’aide de la technologie de nanotransfection tissulaire (TNT). (A) Illustration de la livraison TNT. (B) Les plasmides sont chargés dans le réservoir TNT2.0. Les sondes électriques positives et négatives sont fixées et une brève stimulation électrique à ondes carrées est délivrée (impulsions de 10 x 10 ms, 250 V, 10 mA), facilitant la transfection focale, non virale et transcutanée. (C) Efficacité de l’administration de cargaisons génétiques à l’aide de TNT2.0, telle qu’observée par l’administration d’ADN marqué à la queue murine par la fluorescéine amidite (FAM). Les queues de souris ont été sectionnés deux jours après le traitement par TNT et évalués par microscopie à fluorescence. Des lignes pointillées blanches indiquent l’épithélium de la peau de la queue murine. Des flèches blanches indiquent l’ADN marqué FAM. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Discussion

Le lymphœdème est classé comme une lésion primaire (congénitale) ou secondaire (lymphatique iatrogène)38,39. Le lymphœdème secondaire représente 99% des cas39. Le lymphœdème secondaire est le plus souvent causé par une infection (filariose) ou un traitement post-oncologique par lymphadénectomie ou radiothérapie4,39. Un modèle animal translationnel est difficile pour le lymphœdème secondaire, car 70% des animaux traités par lymphadectomie et radiothérapie n’acquièrent pas de lymphœdème2,16. De plus, le lymphœdème phénotypique présente une lésion post-lymphatique retardée (un an). Le modèle de lymphœdème de la queue de souris surmonte ces obstacles, car toutes les souris subissant une excision lymphatique caudale focale présentent un lymphœdème dans les jours suivant la procédure21,23. L’excision sous-cutanée focale pleine épaisseur est réalisée sous visualisation avec le microscope chirurgical permettant l’identification définitive du plan tissulaire entre les veines caudales et les tissus sous-cutanés et facilitant la préservation des vaisseaux. Nous avons déjà ligaturé le canal lymphatique avec une suture en nylon, mais comme le lymphœdème persistant peut être induit par transsection du canal lymphatique uniquement, la ligature doit être jugée inutile. Les deux canaux lymphatiques latéraux de la queue de la souris sont à proximité des veines latérales de la queue. Histologiquement, la queue enflée présente une inflammation, une rétention d’eau intersitielle, un dépôt adipeux et une fibrose, similaire au lymphœdème clinique24,27,28,40.

Un piège de ce modèle est le risque de blessure aux veines latérales et au système vasculaire. Effectuer la procédure sur l’excision de la peau de pleine épaisseur en utilisant le grossissement de la loupe peut entraîner un saignement veineux accidentel pendant la dissection. Une excision soigneuse sous un grossissement stéréoscopique élevé facilite une plus grande précision pour rester dans le plan vasculaire entre l’adventitie du vaisseau et la couche sous-dedermique. Une autre difficulté est que la nécrose de la queue se produit avec une fréquence aussi élevée que 30%30, car les blessures aux vaisseaux augmentent considérablement le risque de nécrose de la queue. Le modèle marginalise la nécrose de la queue avec (1) l’utilisation d’un microscope chirurgical pour une dissection méticuleuse et (2) la confirmation de la perméabilité des vaisseaux par imagerie laser des mouchetures41. Si une lésion vasculaire est identifiée, l’animal doit être retiré de l’étude. D’autres chercheurs ont utilisé l’injection intracardiaque de microsphère pour évaluer la perfusion artérielle22. L’imagerie laser des mouchetures permet de quantifier la cinétique du flux sanguin des veines en plus des artères41. Cette technique mini-invasive peut fournir des données précises sur la microperfusion. 41

Le volume de la queue est utilisé comme variable de résultat phénotypique du modèle. L’évaluation de la fonction lymphatique de la queue dans le modèle est également utilisée pour évaluer l’effet expérimental. Nous utilisons la lymphangiographie laser proche infrarouge pour évaluer la fonction lymphatique dans la queue de la souris. Cela permet de visualiser directement le flux lymphatique en temps réel chez l’animal vivant. La lymphangiographie au laser ICG est également couramment utilisée cliniquement lors de procédures thréapeutiques microchirurgicales lymphatiques telles que l’anastomose lymphovenoueuse, elle se traduit donc bien10. Cliniquement, cela facilite la cartographie lymphatique intropérative et l’identification des vaisseaux lymphatiques cibles pour les relier dans les veines de l’anatomose lymphovéneuse pour traiter le lymphœdème7,10. L’un des pièges de l’utilisation de la lymphangiographie au laser ICG est la facilité avec laquelle la queue de souris et d’autres matériaux peuvent être recouverts d’ICG, ce qui entraîne une fluoresence non spéciique et entrave la visualisation correcte des lymphatiques. Par conséquent, nous changeons de gants immédiatement après la manipulation et l’administration de l’ICG afin de minimiser ce risque.

TNT a été développé initialement pour la reprogrammation tissulaire in vivo33. Il est utilisé comme plate-forme de transfert de gènes, y compris plus largement le sauvetage de la neuropathie périphérique diabétique et la réparation des nerfs broyés34,36 et utilise trois composants essentiels: (1) une nanopuce en silicone pour le transfert de gènes à base de nano-besoins; 2° une cargaison d’acide nucléique (plasmides avec ORF ou siARN); et (3) une alimentation électrique standard. La TNT facilite l’administration directe, transcutanée et non virale de gènes avec un champ électrique focalisation rapide. Il a été utilisé pour diminuer l’ischémie des membres en augmentant la néovascularisation dans un modèlemurin 33. Plus récemment, TNT2.0 a été utilisé pour étiqueter les exosomes du site de la plaie35. L’utilisation de TNT dans le modèle de lymphœdème de la queue de souris offre un avenir passionnant pour la prestation de thérapies géniques.

Une limitation translationnelle du modèle de lymphœdème de la queue de souris a été la résolution spontanée du lymphœdème21,22, car le gonflement de la queue disparaît après 20-30 jours dans certains modèles expérimentaux21. Dans le modèle, le volume de gonflement de la queue, tel que mesuré par l’équation de cône tronqué37couramment utilisée, a été maintenu pendant 15 semaines sans présenter de résolution. Peut-être que les améliorations techniques ont maximisé la persistance du lymphœdème. Les modifications techniques comprennent une dissection complète sous grossissement microcopique, une évaluation par moucheture laser du système vasculaire caudale pour assurer la rigueur de l’origine lymphatique du lymphœdème, une évaluation fonctionnelle avec lymphangiographie au laser ICG et TNT2.0 pour l’administration de gènes thérapeutiques. Le modèle modifié de la queue de souris du lymphœdème est un modèle animal de lymphœdème reproductible et cliniquement traduisible.

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Disclosures

Les auteurs n’ont pas de conflits d’intérêts concurrents.

Acknowledgments

Ce travail a été soutenu par des subventions fournies par l’American Association of Plastic Surgeons Academic Scholarship et le ministère de la Défense W81XWH2110135   à AHH. Subvention de la Fondation pour l’enseignement et la recherche en chirurgie esthétique à MS. NIH U01DK119099, R01NS042617 et R01DK125835 à CKS.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Tegaderm Film 1626W
Surgical Microscope Leica, Wetzlar, Germany MSV266
Adherent Dressing (Tegaderm) 3M, St. Paul, Minn. 1626W
Laser speckle (Pericam PSI System ) Perimed AB, Stockholm, Sweden) PSIZ
Near-infrared laser (LUNA) Stryker (Formerly Novadaq Technologies, Toronto, Canada) LU3000
C57BL/6 mice Jackson Laboratories 000664
Micro-Adson Forceps - 1x2 Teeth Fine Science Tools (USA) Inc. 11019-12
V-Hook Fine Science Tools (USA) Inc. 18052-12
Scalpel SS NO15 Fischer Scientific 29556
Disposable Needle 30GX1 Fischer Scientific 305128
Operating Scissors Fischer Scientific 12-460-796
Surgi-Or Jeweler's Forceps, Sklar 4-1/2 in Fischer Scientific 50-118-4255
Spring Scissors - Straight/Sharp-Sharp/8mm Cutting Edge Fine Science Tools (USA) Inc. 15024-10
Cardiogreen Sigma I2633-25MG
IsosulfanBlue (Lymphazurin)  50 mg/5ml Mylan 67457-220-05

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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Médecine numéro 168 lymphœdème modèle lymphangiographie moucheture laser TNT nanotransfection tissulaire
Un modèle de lymphœdème de la queue murine
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Hassanein, A. H., Sinha, M.,… More

Hassanein, A. H., Sinha, M., Neumann, C. R., Mohan, G., Khan, I., Sen, C. K. A Murine Tail Lymphedema Model. J. Vis. Exp. (168), e61848, doi:10.3791/61848 (2021).

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