Name: Ein Benchtop-Ansatz zur standortspezifischen Blut-Hirn-Barriere-Öffnung mit fokussiertem Ultraschall in einem Rattenmodell (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-06-13T12:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 58 s
Description: Erfahren Sie die fokussierte Ultraschallmethode zur Blut-Hirn-Barriere-Öffnung in Ratten. Dieses Protokoll ermöglicht gezielte Wirkstoffabgabe ins Gehirn mit MRI-Führung und validiert die Effektivität durch Kontrastmittel.

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Diese Forschung wurde teilweise durch ein NSF EPSCoR Research Infrastructure Stipendium an die Clemson University (1632881) unterstützt. Darüber hinaus wurde diese Forschung teilweise vom Civitan International Research Center, Birmingham, AL unterstützt. Die Autoren danken der Nutzung der Dienste und Einrichtungen der University of Alabama in Birmingham Small Animal Imaging Shared Facility Grant [NIH P30 CA013148]. Die Autoren würdigen Rajiv Chopra für seine Unterstützung und Anleitung.

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<li>Baseri, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Activation+of+signaling+pathways+following+localized+delivery+of+systemically+administered+neurotrophic+factors+across+the+blood-brain+barrier+using+focused+ultrasound+and+microbubbles%5BTitle%5D)+AND+%22Physics+in+Medicine+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Activation of signaling pathways following localized delivery of systemically administered neurotrophic factors across the blood-brain barrier using focused ultrasound and microbubbles.</a> Physics in Medicine and Biology. 57 (7), 65-81 (2012).</li>
<li>Rodríguez-Frutos, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enhanced+brain-derived+neurotrophic+factor+delivery+by+ultrasound+and+microbubbles+promotes+white+matter+repair+after+stroke%5BTitle%5D)+AND+%22Biomaterials%22%5BJournal%5D)">Enhanced brain-derived neurotrophic factor delivery by ultrasound and microbubbles promotes white matter repair after stroke.</a> Biomaterials. 100, 41-52 (2016).</li>
<li>Karakatsani, M. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Amelioration+of+the+nigrostriatal+pathway+facilitated+by+ultrasound-mediated+neurotrophic+delivery+in+early+Parkinson%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Controlled+Release%22%5BJournal%5D)">Amelioration of the nigrostriatal pathway facilitated by ultrasound-mediated neurotrophic delivery in early Parkinson's disease.</a> Journal of Controlled Release. 303, 289-301 (2019).</li>
<li>Lin, C. -Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Non-invasive%2C+neuron-specific+gene+therapy+by+focused+ultrasound-induced+blood-brain+barrier+opening+in+Parkinson%27s+disease+mouse+model%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Controlled+Release%22%5BJournal%5D)">Non-invasive, neuron-specific gene therapy by focused ultrasound-induced blood-brain barrier opening in Parkinson's disease mouse model.</a> Journal of Controlled Release. 235, 72-81 (2016).</li>
<li>Long, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Treatment+of+Parkinson%27s+disease+in+rats+by+Nrf2+transfection+using+MRI-guided+focused+ultrasound+delivery+of+nanomicrobubbles%5BTitle%5D)+AND+%22Biochemical+and+Biophysical+Research+Communications%22%5BJournal%5D)">Treatment of Parkinson's disease in rats by Nrf2 transfection using MRI-guided focused ultrasound delivery of nanomicrobubbles.</a> Biochemical and Biophysical Research Communications. , (2016).</li>
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<li>Mulik, R. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Localized+delivery+of+low-density+lipoprotein+docosahexaenoic+acid+nanoparticles+to+the+rat+brain+using+focused+ultrasound%5BTitle%5D)+AND+%22Biomaterials%22%5BJournal%5D)">Localized delivery of low-density lipoprotein docosahexaenoic acid nanoparticles to the rat brain using focused ultrasound.</a> Biomaterials. 83, 257-268 (2016).</li>
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<li>Fan, C. -H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SPIO-conjugated%2C+doxorubicin-loaded+microbubbles+for+concurrent+MRI+and+focused-ultrasound+enhanced+brain-tumor+drug+delivery%5BTitle%5D)+AND+%22Biomaterials%22%5BJournal%5D)">SPIO-conjugated, doxorubicin-loaded microbubbles for concurrent MRI and focused-ultrasound enhanced brain-tumor drug delivery.</a> Biomaterials. 34 (14), 3706-3715 (2013).</li>
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<li>Marty, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Dynamic+study+of+blood-brain+barrier+closure+after+its+disruption+using+ultrasound%3A+a+quantitative+analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Cerebral+Blood+Flow+and+Metabolism%22%5BJournal%5D)">Dynamic study of blood-brain barrier closure after its disruption using ultrasound: a quantitative analysis.</a> Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 32 (10), 1948-1958 (2012).</li>
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<li>McDannold, N., Zhang, Y., Vykhodtseva, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Blood-brain+barrier+disruption+and+vascular+damage+induced+by+ultrasound+bursts+combined+with+microbubbles+can+be+influenced+by+choice+of+anesthesia+protocol%5BTitle%5D)+AND+%22Ultrasound+in+Medicine+%26+Biology%22%5BJournal%5D)">Blood-brain barrier disruption and vascular damage induced by ultrasound bursts combined with microbubbles can be influenced by choice of anesthesia protocol.</a> Ultrasound in Medicine & Biology. 37 (8), 1259-1270 (2011).</li>
<li>McDannold, N., Zhang, Y., Vykhodtseva, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Effects+of+Oxygen+on+Ultrasound-Induced+Blood-Brain+Barrier+Disruption+in+Mice%5BTitle%5D)+AND+%22Ultrasound+in+Medicine+%26+Biology%22%5BJournal%5D)">The Effects of Oxygen on Ultrasound-Induced Blood-Brain Barrier Disruption in Mice.</a> Ultrasound in Medicine & Biology. 43 (2), 469-475 (2017).</li>
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</ol>

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Hier beschrieben wir einen Benchtop-Ansatz zur mikrobubbleunterstützten FUS BBB-Öffnung mit alternativen Ansätzen, einschließlich zweier verschiedener Messumformer und Methoden für intrakranielles Targeting mit und ohne MRT-Führung. Um die MRT-geführte FUS BBB-Öffnung im Labor zu etablieren, besteht derzeit die Möglichkeit, hervorragende gebrauchsfertige Geräte zu erwerben, die hochstandardisierte und reproduzierbare Ergebnisse mit benutzerfreundlichen Schnittstellen liefern. Viele Labore sind jedoch nicht auf die Kosten...

Trotz der vielen Entdeckungen in der grundlegenden Neurowissenschaft, die Anzahl der neu auftretenden Behandlungen für neuroentwicklungs- und neurodegenerative Erkrankungen bleibt relativ begrenzt1,2. Ein tieferes Verständnis der Gene, Moleküle und zellulären Schaltkreise, die an neurologischen Störungen beteiligt sind, hat vielversprechende Behandlungen vorgeschlagen, die beim Menschen mit aktuellen Techniken nicht realisierbar sind3. Effektive Behandlungen sind oft durch die Notwendigkeit begrenzt, gehirndurchdringlich und standortspezifisch4,5,6,7,8. Die bestehenden Methoden der lokalisierten Medikamentenabgabe in bestimmte Hirnregionen (z. B. Die Abgabe per Injektion oder Kanüle) sind jedoch invasiv und erfordern eine Öffnung im Schädel9. Die Invasivität dieser Operation verhindert die routinemäßige Verwendung der lokalisierten Lieferung in das menschliche Gehirn. Darüber hinaus sind Gewebeschäden und die daraus resultierenden Entzündungsreaktionen allgegenwärtige Konfounds für grundlegende und präklinische Studien, die auf intracerebrale Injektion10angewiesen sind. Die Fähigkeit, nicht-invasiv Agenten über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) zu liefern und sie auf bestimmte Hirnregionen zu zielen, könnte einen enormen Einfluss auf die Behandlung von neurologischen Störungen haben und gleichzeitig ein leistungsfähiges Prüfwerkzeug für die präklinische Forschung bieten.
Eine Methode des gezielten Transports über die BBB mit minimalen Gewebeschäden ist transkraniell fokussierter Ultraschall (FUS) zusammen mit Mikroblasen, um die BBB11,12,13,14,15,16fokal und vorübergehend zu öffnen. FUS BBB Eröffnung hat in jüngster Zeit Aufmerksamkeit für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, Schlaganfall und Gliom durch die Lokalisierung von Therapeutika auf Hirnregionen wie neurotrophe Faktoren17,18,19, Gentherapien20,21,22, Antikörper23, Neurotransmitter24, und Nanopartikel25,26,27,28,29. Mit seinem breiten Anwendungsspektrum und seiner nichtinvasiven Natur30,31ist die FUS BBB Öffnung eine ideale Alternative zu routinemäßigen stereotaxic intrakraniellen Injektionen. Darüber hinaus können aufgrund seiner aktuellen Anwendung beim Menschen30,32, präklinische Untersuchungen mit dieser Technik als hochgradig translational angesehen werden. Die Eröffnung der FUS BBB ist jedoch aufgrund mangelnder Zugänglichkeit noch keine weit verbreitete Technik in der Grundlagenforschung und präklinischen Forschung. Daher bieten wir ein detailliertes Protokoll für einen Benchtop-Ansatz zur Eröffnung von FUS BBB als Ausgangspunkt für Labore, die an der Etablierung dieser Technik interessiert sind.
Diese Studien wurden entweder mit einem hochleistungsluftgestützten FUS-spezifischen Ultraschallwandler oder einem mit geringer Leistung gedämpften fokussierten Ultraschall-Immerauchwandler durchgeführt. Die Messumformer wurden von einem HF-Leistungsverstärker für reaktive Lasten und einem Standard-Tischfunktionsgenerator angetrieben. Details zu diesen Artikeln finden Sie in der Tabelle der Materialien.

<table><tbody><tr><td>Blasenschüttler</td><td>Lantheus Medical Imaging</td><td>VMIX</td><td>VIALMIX, Aktivierungsgerät zur Aktivierung von Definity-Mikrobläschen</td></tr><tr><td>Katheterstopfen / Injektionskappe</td><td>SAI-Infusionstechnologien</td><td>Teilenummer:</td><td>IC-Katheterstopfen / Injektionskappe</td></tr><tr><td>Evans blauer Farbstoff</td><td>Sigma</td><td>E2129-10G</td><td>Evans blauer Farbstoff</td></tr><tr><td>Funktionsgenerator</td><td>Tektronix</td><td>AFG3022B</td><td>Zweikanal, 250MS/s, 25MHz</td></tr><tr><td>FUS-Schallkopf, 1,1 MHz</td><td>FUS Instruments</td><td>TX-110</td><td>1 MHz MRT-kompatibler sphärisch fokussierter Ultraschallschallkopf mit Hydrophon</td></tr><tr><td>Heizkissen für Mäuse und Ratten</td><td>Kent Scientific</td><td>PS-03</td><td>Heizkissen - PhysioSuite für Mäuse und Ratten</td></tr><tr><td>Infusionspumpe</td><td>KD Scientific</td><td>780100</td><td>KDS 100 Legacy Einzelspritzen-Infusionspumpe</td></tr><tr><td>Kaptonband</td><td>Gizmo Dorks</td><td>https://www.amazon.com/dp/B01N1GGKRC/ ref=cm_sw_em_r_mt_dp_U_GbR7Db56HKD91</td><td>Gizmo Dorks Kaptonband (Polyimid) für 3D-Drucker und Druck, 8 x 8 Zoll, 10 Blatt pro Packung</td></tr><tr><td>Immersionsgeber mit geringem Stromverbrauch, 1 MHz</td><td>Olympus</td><td>V303-SU</td><td>Immersionswandler, 1 MHz, 0,50 Zoll. Elementdurchmesser, Standardgehäuseausführung, gerader UHF-Stecker, F = 0,80 Zoll PTF-Magnetsätze</td></tr><tr><td></td><td>WINOMO</td><td>https://www.amazon.com/dp/B01DJZQJBG/ ref = cm_sw_em_r_mt_dp_U_JYQ7DbM32E5QC</td><td>WINOMO 15 mm Einnähen Magnetische Taschenverschlüsse zum Nähen Scrapbooking - 10 Sätze</td></tr><tr><td>HF-Verstärker</td><td>E& I</td><td>A075</td><td>75W</td></tr><tr><td>Schwanzvenenkatheter</td><td>BD</td><td>382512/ Fisher Artikel: NC1228513</td><td>24g BD Insyte Autoguard abgeschirmte IV-Katheter (nicht geflügelt)</td></tr><tr><td>Ultraschall Kontrast Mikrobläschen</td><td>Lantheus Medical Imaging</td><td>DE4, DE16 DEFINITY</td><td>(Perflutren Lipid Microsphere)</td></tr><tr><td>Ultraschallgel</td><td>Aquasonic</td><td>https://www.amazon.com/dp/B07FPQDM4F/ ref=cm_sw_em_r_mt_dp_U_D6Q7Db3J9QP7P</td><td>Ultraschall Gel Aquasonic 100 Transmission 1 Liter Quetschflasche</td></tr><tr><td>Geflügelte Infusionssets, 22ga.</td><td>Fisher Healthcare</td><td>22-258087</td><td>Terumo Surflo Winged Infusion Sets</td></tr><tr><td>Motorsteuerungssoftware</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>benutzerdefinierte Software in LabView zur Steuerung der Velmex-Motorsteuerungs-Laufzeitumgebung</td></tr><tr><td>für die Motorsteuerungssoftware</td><td>National Instruments</td><td>LabView Runtime Engine Version 2017 oder besser</td><td>https://www.ni.com/en-us/support/downloads/software-products/download.labview.html</td></tr><tr><td>3-Achsen-Lineartischantrieb (XYZ-Positionierer)</td><td>Velmex-Schrauben</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Velmex</td><td>MB-1</td><td>BiSlide-Schraube 1/4-20x3/4" Innensechskantschraube (10er-Pack), Menge:3</td></tr><tr><td>Motorsteuerung</td><td>Velmex</td><td>VXM-3</td><td>Steuerung, 3-Achsen-programmierbare Schrittmotorsteuerung, Menge:1</td></tr><tr><td>Montageplatten</td><td>Velmex</td><td>MC-2</td><td>Cleat, 2 Loch BiSlide, Menge:6</td></tr><tr><td>Montageplatten</td><td>Velmex</td><td>MC-2</td><td>Cleat, 2 Loch BiSlide, Menge:2</td></tr><tr><td>USB zu Seriell Konverter</td><td>Velmex</td><td>VXM-USB-RS232</td><td>USB zu RS232 Serielles Kommunikationskabel 10ft, Menge:1</td></tr><tr><td>x-Achse Lineartisch</td><td>Velmex</td><td>MN10-0100-M02-21</td><td>BiSlide, Verfahrweg=10 Zoll, 2 mm/U, Grenzen, NEMA 23, Menge:1</td></tr><tr><td>x-Achse Schrittmotor</td><td>Velmex</td><td>PK266-03A-P1</td><td>Vexta Typ 23T2, Einwellen-Schrittmotor, Menge:1</td></tr><tr><td>Y-Achsen-Lineartisch</td><td>Velmex</td><td>MN10-0100-M02-21</td><td>BiSlide, Verfahrweg=10 Zoll, 2 mm/U, Grenzen, NEMA 23, Menge:1</td></tr><tr><td>Y-Achsen-Schrittmotor</td><td>Velmex</td><td>PK266-03A-P1</td><td>Vexta Typ 23T2, Einwellen-Schrittmotor, Menge:1</td></tr><tr><td>Z-Achsen-Dämpfer</td><td>Velmex</td><td>D6CL-6.3F</td><td>D6CL Dämpfer für Typ 23 Doppelwellen-Schrittmotor Motor, Menge:1</td></tr><tr><td>Z-Achsen-Lineartisch</td><td>Velmex</td><td>MN10-0100-M02-21</td><td>BiSlide, Verfahrweg=10 Zoll, 2 mm/U, Grenzwerte, NEMA 23, Menge:1</td></tr><tr><td>Z-Achsen-Schrittmotor</td><td>Velmex</td><td>PK266-03B-P2</td><td>Vexta Typ 23T2, Doppelwellen-Schrittmotor, Menge:1</td></tr><tr><td>3D-druckbare Dateien</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Halterung und Zeiger</td><td></td><td></td> <td>für Tauchwandlerhttps://www.tinkercad.com/things/cRgTthGXSRq</td></tr><tr><td>Stereotaktischer Rahmen</td><td></td><td></td><td>https://www.tinkercad.com/things/ilynoQcdqlH</td></tr><tr><td>Stereotaktischer Rahmenhalter</td><td></td><td></td><td>https://www.tinkercad.com/things/aZNgqhBOHAX</td></tr><tr><td>9,4T Kleinboreier-MRT</td><td>Bruker</td><td>Bruker BioSpec 94/20</td><td>ParaVision Version 5.1</td></tr><tr><td>AAV9-hsyn-GFP</td><td>Addgene</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Creme-Haarentferner</td><td>Church & Dwight</td><td></td><td>Nair Creme</td></tr><tr><td>Gadobutrol MRT-Kontrastmittel</td><td>Bayer</td><td></td><td>Gadavist (Gadobutrol, 1mM/mL)</td></tr><tr><td>Stereotaktischer Rahmen</td><td>Stoelting</td><td>#51500</td><td>nicht MRT-kompatibel schlüsselfertiges</td></tr><tr><td>FUS-Verabreichungsgerät</td><td>FUS Instruments</td><td>RK-300</td><td>gebrauchsfertig MRT-kompatibles FUS für Nagetiere</td></tr></tbody></table>

ein benchtop-ansatz zur standortspezifischen blut-hirn-barriere-Öffnung mit fokussiertem ultraschall in einem rattenmodell

A Benchtop Approach to the Location Specific Blood Brain Barrier Opening using Focused Ultrasound in a Rat Model

Stereotaxic Chirurgie ist der Goldstandard für lokalisierte Medikamente und Gen-Lieferung an das Nagetier Gehirn. Diese Technik hat viele Vorteile gegenüber der systemischen Lieferung einschließlich präziser Lokalisierung auf eine Zielhirnregion und Reduzierung von Nebenwirkungen. Die stereotaxic-Chirurgie ist jedoch hochinvasiv, was ihre translationale Wirksamkeit einschränkt, lange Erholungszeiten erfordert und Herausforderungen bietet, wenn sie mehrere Hirnregionen ins Visier nimmt. Fokussierter Ultraschall (FUS) kann in Kombination mit zirkulierenden Mikroblasen verwendet werden, um die Blut-Hirn-Schranke (BBB) in millimetergroßen Regionen vorübergehend zu öffnen. Dies ermöglicht die intrakranielle Lokalisierung systemisch gelieferter Agenten, die normalerweise nicht über die BBB verfügen können. Diese Technik bietet eine nichtinvasive Alternative zur stereotaxic-Chirurgie. Bislang ist diese Technik jedoch in neurowissenschaftlichen Laboratorien aufgrund des begrenzten Zugangs zu Geräten und standardisierten Methoden noch nicht weit verbreitet. Das übergeordnete Ziel dieses Protokolls ist es, einen Benchtop-Ansatz für die FUS BBB-Öffnung (BBBO) zu bieten, der erschwinglich und reproduzierbar ist und daher von jedem Labor problemlos übernommen werden kann.

Hier zeigen wir, dass fokussierter Ultraschall mit Mikroblasen eine lokalisierte BBB-Öffnung mit den oben angegebenen Parametern sowohl mit dem Low-Power-Tauchwandler (Abbildung 3) als auch mit dem FUS-Wandler (Abbildung 4) induzieren kann. Zunächst wurde in frühen Experimenten der Low-Power-Tauchwandler auf eine Gehirnhälfte entweder anterior (Abbildung 3b) oder medial (Abbildung 3a) ausgerichtet. Die ...

Fokussierter Ultraschall mit Mikroblasenmitteln kann die Blut-Hirn-Schranke fokal und vorübergehend öffnen. Diese Technik wurde verwendet, um eine breite Palette von Agenten über die Blut-Hirn-Schranke zu liefern. Dieser Artikel enthält ein detailliertes Protokoll für die lokalisierte Lieferung an das Nagetierhirn mit oder ohne MRT-Führung.

Ein Benchtop-Ansatz zur standortspezifischen Blut-Hirn-Barriere-Öffnung mit fokussiertem Ultraschall in einem Rattenmodell

Stereotaxic surgery is the gold standard for localized drug and gene delivery to the rodent brain. This technique has many advantages over systemic ...

Fokussierter Ultraschall in Kombination mit zirkulierenden Mikrobläschen kann verwendet werden, um temporäre millimetergroße Öffnungen in der Blut-Hirn-Schranke zu schaffen. Dies ermöglicht die nicht-invasive Verabreichung von systemisch zirkulierenden Wirkstoffen an Zielregionen des Gehirns. Füllen Sie zunächst den Katheterstopfen mit Kochsalzlösung und erwärmen Sie den Schwanz der Ratte mit einer Lampe, wobei Sie darauf achten, das Tier nicht zu überhitzen.Führen Sie einen 24-Gauge-Schwanzvenenkatheter ein, der zur Abgabe von Mikroblasen, Evans-Blau-Farbstoff, Gadobutrol-MRT-Kontrast bei Verwendung von MRT und dem experimentellen Mittel von Interesse verwendet wird. Blut füllt die Hülle, wenn die Vene getroffen wird. Entfernen Sie langsam die innere Nadel, während Sie die Hülle weiter in die Vene schieben.Schrauben Sie den Katheterstopfen in das Ende des Katheteranschlusses, sobald sich der Port mit Blut gefüllt hat. Wickeln Sie vorsichtig Laborband um den Katheter und den Schwanz, um es an Ort und Stelle zu halten, beginnend mit einem kleinen Stück oben und in kaudaler Richtung. Lassen Sie das Ende des Katheterstopfens frei.Stecken Sie die Anästhesieleitung in den Anästhesieanschluss am stereotaktischen Rahmen. Befestigen Sie dann den Kopf des Tieres im Rahmen, indem Sie das Maul auf die Beißstange legen, die Ohrstangen in beide Gehörgänge führen und die Stellschrauben festziehen. Bringen Sie das Tier auf das MRT-Bett.Unter Verwendung der im Textmanuskript beschriebenen Parameter werden koronale und axiale T2-gewichtete Bilder gesammelt, die das gesamte Gehirn sowie das MRT-Passerzeichen für Koordinatenmessungen erfassen. Suchen Sie auf den koronalen Bildern das Bild, in dem das Passerzeichen am größten ist, was das Zentrum des Passerzeichens angibt. Notieren Sie den Abstand von der Spitze des Passerohrs zur interessierenden Hirnregion in Millimetern, sowohl in medial-lateraler Richtung als auch in dorsal-ventraler Richtung.Suchen Sie auf den axialen Bildern das Bild, das die Spitze des Referenzbildes zeigt, und notieren Sie die X- und Y-Koordinaten für das Zentrum des Referenzbildes sowie die X- und Y-Koordinaten der interessierenden Gehirnregion. Berechnen Sie den Abstand vom Zentrum des Passerzeichens zur Zielhirnregion sowohl in rostral-kaudaler als auch in medial-lateraler Richtung. Nachdem Sie die Koordinaten erfasst haben, sammeln Sie die Pre-Scan-Bilder.Halten Sie das Tier in diesem stereotaktischen Rahmen und transportieren Sie es schnell vom MRT-Bett zum FUS-Aufbau. Stellen Sie sicher, dass das Tier unter der Wirkung der Narkose schläft. Schieben Sie den Rahmen in den Rahmenhalter und rasten Sie ihn fest ein.Verwenden Sie eine Schermaschine, um den Kopf des Tieres zu rasieren, bürsten Sie dann überschüssige Haare ab und tragen Sie Haarentfernercreme auf die Kopfhaut auf. Lassen Sie es drei Minuten einwirken und wischen Sie es mit Wasser und Gaze ab. Wenn Sie eine MRT-Anleitung verwenden, befestigen Sie den Zeiger und bewegen Sie den Zeiger an die Stelle des MRT-Zeigers.Positionieren Sie den Zeiger ganz oben und in der Mitte des MRT-Passerzeichens, also an dem Punkt, von dem aus alle Entfernungen im MRT-Bild berechnet wurden. Entfernen Sie den Mauszeiger und verschieben Sie den Positionierer auf die medial-lateralen Koordinaten und die rostral-kaudalen Koordinaten. Lecken Sie an der Nullpositionstaste und heben Sie den Positionierer an, indem Sie die Taste nach oben 50 drücken, um die Platzierung des Wasserbads und des Ultraschallgels zu ermöglichen.Tragen Sie das Ultraschallgel auf die Kopfhaut des Tieres auf und legen Sie das Wasserbad über das Tier, wobei Sie das Polyimid-Klebebandfenster auf das Gel drücken, wobei Sie darauf achten, dass sich keine Luftblasen im Gel befinden. Füllen Sie das Wasserbad mit entgastem Wasser. Wenn Sie den Hochleistungswandler verwenden, senken Sie den Positionierer so ab, dass sich der Magnet knapp über dem Wasser befindet.Befestigen Sie den Geber am Positionierer, indem Sie den Geber vorsichtig schräg ins Wasser senken und die Magnete anschließen. Senken Sie den Positionierer auf die dorsal-ventrale Koordinate ab und schalten Sie die HF-Endstufe ein. Injizieren Sie einen Milliliter pro Kilogramm 3%Evans blue Farbstoff, indem Sie eine Nadelspitze in den Katheterstopfen stecken und injizieren.Das ganze Tier sollte innerhalb von Sekunden blau werden, was darauf hinweist, dass der Katheter richtig in der Schwanzvene positioniert ist. Lassen Sie den Farbstoff fünf Minuten lang zirkulieren und aktivieren Sie dann die Mikrobläschen, indem Sie sie mit dem Blasenschüttler heftig schütteln. Drehen Sie diese Spritze mehrmals um, um eine gleichmäßige Verteilung der Mikroblasen zu erhalten, befestigen Sie dann das geflügelte Infusionsset und füllen Sie es.Positionieren Sie die Spritze auf der Infusionspumpe und stellen Sie die Infusionspumpe so ein, dass sie 0,2 Milliliter mit einer Geschwindigkeit von sechs Millilitern pro Stunde abgibt, um eine langsame Infusion der Mikroblasen über die zweiminütige FUS-Exposition zu gewährleisten. Führen Sie die geflügelte Nadel in den Katheterstopfen ein. Lassen Sie zuerst die Infusionspumpe laufen, warten Sie drei Sekunden und starten Sie dann die FUS-Behandlung durch Drücken der Ein-Taste und am Funktionsgenerator.Wiederholen Sie dies zweimal pro Region mit einem Abstand von fünf Minuten, damit sich die Mikroblasen lösen können. Drücken Sie die Ein-Taste am Funktionsgenerator erneut, um die FUS-Behandlung zu stoppen, wenn die Infusionspumpe nach zwei Minuten stoppt. Warten Sie fünf Minuten, bis sich die Mikrobläschen aufgelöst haben, und beginnen Sie dann mit der Infusion und der zweiten FUS-Behandlung.Unmittelbar nach der zweiten FUS-Behandlung injizieren Sie Gadobutrol Kontrastmittel und das gewünschte Mittel. Das gesamte abgegebene Volumen aller Mittel sollte fünf Milliliter pro Kilogramm nicht überschreiten. Um die Öffnung der BHS zu bestätigen, legen Sie das Tier an genau der gleichen Stelle wieder auf das MRT-Bett und schließen Sie den Anästhesieschlauch an.Sammeln Sie MRT-Nachuntersuchungen mit den gleichen Bildgebungsparametern wie die Bilder vor dem Scan, um die Gadobutrol-MRT-Verbesserung im Bereich der BHS-Öffnung zu bestätigen. Dieses Protokoll wurde verwendet, um eine lokalisierte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke sowohl mit dem Immersionswandler mit geringer Leistung als auch mit dem fokussierten Ultraschallwandler mit hoher Leistung zu induzieren. Zunächst wurde der Immersionswandler mit geringer Leistung entweder auf die vordere oder die mediale Gehirnhälfte gerichtet.Die Tiere wurden mit oder ohne Perfusion getötet, und die BHS-Öffnung wurde mittels Evans-Blaufarbstoff-Autofluoreszenz sichtbar gemacht. In späteren Experimenten wurde der FUS-Schallkopf entweder auf den Hippocampus oder den anterioren cingulären Kortex gerichtet. Neben dem Farbstoff Evans-Blau wurde das MRT-Kontrastmittel Gadobutrol verwendet, um die gezielte Öffnung der BHS in VIVO zu verifizieren.Nachdem die Tiere getötet worden waren, bestätigte die Autofluoreszenz des Evans-Blaufarbstoffs den Öffnungsort. Um zu beurteilen, ob diese Technik für eine gezielte Genabgabe verwendet werden kann, wurden AAV neun, das grün fluoreszierendes Protein exprimiert, und Gadobutrol-Kontrastmittel unmittelbar nach der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke im Hippocampus injiziert. Das Tier wurde abgebildet, um die Öffnung mit Gadobutrol-Kontrastmittel zu verifizieren.Dann wurde die Genverabreichung durch GFP-Expression bestätigt. Dieses Protokoll bietet einen Laboransatz für die MRT-gesteuerte Focus Ultraschall-vermittelte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, der von anderen Laboren leicht angepasst werden kann, um eine nicht-invasive translationale Alternative zur stereotaktischen Chirurgie zu bieten.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Neuroscience

Neurowissenschaften

Mikroblasen-vermittelte fokussiertem Ultraschall Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine vielversprechende Technik zur nicht-invasiven gezielten Verabreichung von Medikamenten im...

MRI-geführten Störung der Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe der transkraniellen fokussiertem Ultraschall in einem Rattenmodell

Dieses Video beschreibt eine Methode zur vorübergehenden Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) durch die Schaffung vorübergehender Öffnungen mit Hilfe von Mikroblasen-vermitteltem fokussiertem Ultraschall (FUS). Diese vorübergehenden lokalen BHS-Öffnungen können schließlich verwendet werden, um größere Wirkstoffmoleküle direkt in das Hirnparenchym zu bringen.

Fokus Ultraschallbasierte Mikroblasen-vermittelte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke: Eine Technik zur Erzeugung lokalisierter vorübergehender Öffnungen in der Blut-Hirn-Schranke von Mäusen durch Sonoporation

Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) kann vorübergehend mit mikrobubble-vermitteltem fokussiertem Ultraschall (FUS) gestört werden. Hier beschreiben wir ein Schritt-für-Schritt-Protokoll für bBB-Hochdurchsatzöffnung envivo mit einem modularen FUS-System, das für Nicht-Ultraschall-Experten zugänglich ist.

Ein hochdurchsatzgesteuertes, stereotaktisches Neuronavigations- und fokussiertes Ultraschallsystem für die Öffnung der Blut-Hirn-Barriere bei Nagetieren

Dieses Protokoll beschreibt die Schritte, die für die Genabgabe durch fokussierte Ultraschallöffnung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), die Bewertung der resultierenden Genexpression und die Messung der Neuromodulationsaktivität chemogenetischer Rezeptoren durch histologische Tests erforderlich sind.

Fokussierte ultraschallinduzierte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke zur gezielten Behandlung von Hirnstrukturen und zur Beurteilung der chemogenetischen Neuromodulation

Diese Studie beschreibt ein kombiniertes Protokoll für Magnetresonanztomographie (MRT) und gepulsten fokussierten Ultraschall (FUS) mit niedriger Intensität, bei dem lebende Ratten mit Jugularvenenkatheterisierung verwendet werden, um die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu überwachen.

Überwachung der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bei Ratten mit einem präklinischen fokussierten Ultraschallsystem

Eine Technik ist für die breite Öffnung der Blut-Hirn-Schranke in der Maus mit Mikrobläschen und Ultraschall beschrieben. Mit dieser Technik können Mangan, um Gehirn der Maus verabreicht werden. Da Mangan ist ein MRT-Kontrastmittel, die in Neuronen depolarisiert ansammelt, erlaubt dieser Ansatz eine Bildgebung neuronaler Aktivität.

Funktionelle Bildgebung mit Ultraschall-Blut-Hirnschranke Störung und Mangan-MRT

Gezielte Abtragung von spezifischen Hirnregionen (en) durch Infusion unter Verwendung eines stereotaktischen Koordinaten Excitotoxin beschrieben. Diese Technik könnte auch für die Infusion von anderen Chemikalien in dem Gehirn der Ratte angepasst werden.

Stereotaktischen Chirurgie für Exzitotoxische Läsion Spezifische Hirnareale in der erwachsenen Ratte

Das übergeordnete Ziel dieses Verfahrens ist es, eine hoch reproduzierbare Technik für in Vivo Beurteilung der Blut - Hirn-Schranke Störung in Ratte-Modelle des ischämischen Schlaganfalls liefern.

Eine In-Vivo -Bewertung der Störung der Blut - Hirn-Schranke in einem Rattenmodell des ischämischen Schlaganfalls

Wir präsentieren eine Methode, die bieten weitere Einblicke in die frühe Ereignisse zugrunde liegenden Neurodegeneration und basiert auf der etablierten Ex-Vivo -Gehirn-Technik verbindet die Vorteile eines in Vivo und in Vitro Experimente. Darüber hinaus stellt es eine einzigartige Gelegenheit zum direkten Vergleich von behandelten und unbehandelten Gruppe in der gleichen anatomischen Ebene.

Ein alternativer Ansatz zur primären Ereignissen in Neurodegeneration mit Ex Vivo Ratte Gehirnscheiben studieren

Hier stellen wir Ihnen ein Protokoll beschreibt die Einstellung einer in Cellulo BBB (Blut-Hirn-Schranke)-Minibrain aus Polyester poröse Membran Kultur einfügen System um den Transport von Biomolekülen oder infektiöse Erreger über eine menschliche BBB zu bewerten und ihre physiologische Wirkung auf die benachbarten Gehirnzellen.

Ein menschliches Blut-Hirn-Schnittstellenmodell Barriere Kreuzungen durch Krankheitserreger oder Medikamente und ihre Wechselwirkungen mit dem Gehirn zu studieren

Erfahren Sie die fokussierte Ultraschallmethode zur Blut-Hirn-Barriere-Öffnung in Ratten. Dieses Protokoll ermöglicht gezielte Wirkstoffabgabe ins Gehirn mit MRI-Führung und validiert die Effektivität durch Kontrastmittel.

Ein Benchtop-Ansatz zur standortspezifischen Blut-Hirn-Barriere-Öffnung mit fokussiertem Ultraschall in einem Rattenmodell

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