Chemistry

Síntesis de un conjunto complejo de metal-orgánico soluble en agua

Published: October 8, 2016 doi: 10.3791/54513

Purnandhu Bose¹, Pradip K. Sukul¹, Omar M. Yaghi^2,3,4, Kentaro Tashiro¹

¹International Center for Materials Nanoarchitectonics, National Institute for Materials Science, ²Department of Chemistry, University of California–Berkeley, ³Materials Sciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, ⁴Kavli Energy NanoSciences Institute at Berkeley, University of California–Berkeley

Introduction

la síntesis controlada de estructuras moleculares complejas siempre ha sido un tema importante en la química sintética. Desde este punto de vista, para sintetizar complejos heterometálicos multinucleares de una manera diseñable sigue siendo un tema digno de ser cuestionado en el campo de la química inorgánica, debido al número de posibles resultados estructurales desde el enfoque basado en ligando-metalación que se utiliza comúnmente para la preparación de complejos de metales de monómeros. Aunque varios ejemplos de complejos multinucleares heterometálicos se han reportado hasta el momento ^1,2,3, el ensayo y error o penosidad de su síntesis requiere el desarrollo de un método sencillo que es aplicable a una amplia gama de estructuras.

Como un nuevo enfoque para abordar este problema, en 2011 se informó de una metodología sintética ^4,5 donde varios complejos metálicos mononucleares que tienen un resto aminoácido protegido con Fmoc se acoplan secuencialmente para dar múltiplesmetálico matrices peptídicos mediante el uso de los protocolos de síntesis de polipéptidos en fase sólida ^6. Debido a la naturaleza consecutiva de la síntesis de polipéptidos, una secuencia específica de múltiples centros metálicos es racionalmente designable mediante el control del número y orden de las reacciones de acoplamiento de los monómeros de complejos metálicos. Más tarde, este enfoque fue más modular para hacer varios más grande y / o ramificados estructuras de matriz mediante la combinación con el enlace covalente entre dos matrices más cortos ^7.

Aquí vamos a mostrar cómo la síntesis de tales matrices peptídicos multimetálicos es típicamente operado por la elección de la WSMOCA informó recientemente (1 ⁸ CAS RN 1827663-18-2; Figura 1) como un ejemplo representativo. Aunque la síntesis de una matriz particular se describe en este protocolo, los mismos procedimientos son aplicables a la síntesis de una amplia gama de diferentes secuencias, incluyendo los isómeros ^9. Esperamos que este protocol inspire a más investigadores a participar en la ciencia de los compuestos de secuencia controlada, donde las moléculas investigadas normalmente hasta el momento han sido biopolímeros, pero rara vez se incluyen ejemplos de especies basada complejo de metal.

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Protocol

1. Preparación de metal Monómeros Complex (2 CAS RN 1381776-70-0, 3 CAS RN 1261168-42-6, 4 CAS RN 1261168-43-7; Figura 1)

Preparación de Ru monómero 2
1. Combinar el precursor orgánico (5 ⁹ CAS RN 1381776-63-1; Figura 1) (380 mg, 0,48 mmol) y [Ru (cimeno p) Cl _2] dímero (224 mg, 0,37 mmol) con una barra de agitación en una 100 de un solo cuello matraz de fondo redondo ml.
2. Añadir metanol (MeOH) (25 ml) a la mezcla, conectar un condensador a la articulación del matraz, y se agita la suspensión a 65 ° C durante 3 horas en un baño de aceite de temperatura controlada.
3. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la suspensión a través de un papel de filtro por succión.
4. Lavar el residuo en el filtro a fondo con MeOH hasta que el filtrado se vuelve visualmente incoloro y se seca el residuo bajo presión reducida.
5. Combinar el residuo y 4 '- (4-metilfenil) -2,2': 6 y# 39;, 2 "-terpiridina (216 mg, 0,68 mmol) con una barra de agitación en 100 ml de una boca del matraz de fondo redondo.
6. Añadir MeOH (22,5 ml) y agua (2,5 ml) a la mezcla, conectar un condensador a la articulación del matraz, y se agita la suspensión a 70 ° C durante 16 hr.
7. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la suspensión.
8. Se seca el residuo del filtro a presión reducida y se disuelven en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 ml).
9. Añadir la solución de DMSO lentamente a un exceso de acetato de etilo (EtOAc).
10. Se filtra la suspensión resultante, se lava el residuo sobre el filtro con EtOAc, y se seca bajo presión reducida.
Preparación de Pt monómero 3
1. Combinar el precursor orgánico (6 ⁴ CAS RN 1261168-39-1; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) y Pt (cicloocta-1,5-dieno) Cl ₂ (195 mg, 0,52 mmol) con una barra de agitación en a 100 ml de un solo cuello matraz de fondo redondo. </ Li>
2. Añadir MeOH (15 ml) a la mezcla, conectar un condensador a la articulación del matraz, y se agita la suspensión a 65 ° C durante 12 hr.
3. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la suspensión.
4. Lavar el residuo en el filtro a fondo con MeOH y se seca bajo presión reducida.
Preparación de Rh monómero 4
1. Combinar el precursor orgánico (6; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) y RhCl ₃ · 3H ₂ O (137 mg, 0,52 mmol) con una barra de agitación en 100 ml de un solo cuello matraz de fondo redondo.
2. Añadir MeOH (50 ml) a la mezcla, conectar un condensador a la articulación del matraz, y se agita la suspensión a 65 ° C durante 12 hr bajo una atmósfera de N _2.
3. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la suspensión.
4. Lavar el residuo en el filtro a fondo con MeOH y se seca bajo presión reducida.

Fmoc La desprotección de TG Sieber Resina
1. Combine la resina TG Sieber como comprar-(135 mg) con una barra de agitación en un matraz de 10 ml de 2 bocas que lleva un drenaje en el fondo, equipado con un filtro de vidrio y una de 2 vías llave de paso (Figura 2a). Conectar una llave de paso de 3 vías y un tapón de vidrio a las articulaciones del matraz.
2. Intercambiar la atmósfera interna con _N2 mediante el uso de una línea de vacío, y después hinchar la resina con diclorometano anhidro de grado (CH ₂ Cl ₂₎ (1 ml) (Figura 2b).
3. Añadir dimetilformamida anhidra grado (DMF) (3 ml) y piperidina (1 ml) en este orden y se agitó la mezcla durante 2,5 hr a temperatura ambiente.
4. Retirar la solución por filtración a través del drenaje. Lavar la resina con anhidro de grado MeOH (3 ml, 3 minutos de agitación) y CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (3 ml, 3min de agitación) alternativamente tres veces y después con anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 minutos de agitación) cuatro veces (Figura 2c).
5. Combinar todas las soluciones obtenidas en 2.1.4 y diluir con acetonitrilo (CH ₃ CN) a un volumen de 50 ml. Transferir una alícuota (1 ml) de la solución resultante en una cubeta de cuarzo con una longitud óptica de 1 cm y se diluye con CH ₃ CN (2 ml).
6. Determinar el número mol de resto de desprotege Fmoc (f mol) en base al coeficiente de extinción de aducto de piperidina-dibenzofulveno (6,234 a 299 nm) ¹⁰ y la absorbancia obtenida espectroscópicamente (a) de la solución preparada a través del protocolo 2.1.5 según la siguiente ecuación:
  f = 0,05 x 10 ⁶ x 3 x A / 6234
La carga de Ru monómero 2
1. Añadir anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (2,5 ml), Ru monómero 2 N, N-diisopropiletilamina (i Pr ₂ NEt) (20 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina se lavó y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente (Figura 2d).
2. Retirar la solución por filtración a través del drenaje. Lavar la resina con anhidro de grado DMSO (3 ml, 5 min de agitación) tres veces, anhidro de grado MeOH (3 ml, 3 min de agitación) y CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 min de agitación) alternativamente tres veces y anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 minutos de agitación) tres veces.
3. Añadir CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (5 ml), anhídrido benzoico (0,28 g, 1,5 mmol), y N metilimidazol (0,10 ml, 1,5 mmol) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina lavada y revolverla mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente.
4. Retirar la solución por filtración a través del drenaje. Lavar la resina con anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 minutos de agitación) y anhidro de grado MeOH (3 ml, 3 min de agitación) alternativamente tres veces y luego con CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 min de agitación) tres veces.
5. Repetir los protocolos como se describe en 2.1.3-2.1.6 para cuantificar el número de moles de monómero cargado Ru 2.
La carga de Fmoc- y terciario-butil-lado residuo (t Bu) -Protegido (L) -glutámico (Glu) (7 CAS RN 71989-18-9; Figura 1)
1. Añadir CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (4,5 ml), Glu · _H2O (39,4 mg, 88,8 mmol), HBTU (50,5 mg, 133,2 mmol), anhidro de grado DMSO (0,5 ml), y i Pr ₂ Net ( 50 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina lavada y se agitó la mezcla durante 12 hr en la sala de temperatura (Figura 2e).
  NOTA: Las cantidades de Glu · _H2O y HBTU se disminuyen gradualmente desde 2,3 a 2,7 pasos para mantener su estequiometría a la funcionalidad reactiva -NH ₂ de la constante de resina.
2. Repetir los protocolos como se describe en 2.2.2-2.2.4.
3. Tomar una pequeña porción de la resina del matraz y ponerlo en una mezcla de ácido trifluoroacético (CF ₃ CO ₂ H) (2,5 l), trietilsilano (Et ₃ SiH) (0,5 l), y 1,2-dicloroetano ( 47 l). Sonicar la mezcla durante 0,5 horas y el uso de la solución resultante de la espectrometría de masas ^4,7,8,9 (Figura 3a).
4. Repetir los protocolos como se describe en 2.1.3-2.1.6 para cuantificar el número mol de Glu cargado.
La carga de monómero Pt 3
1. Añadir anhidro de grado DMSO (4,5 ml), monómero Pt (32,9 mg, 33,3 mmol), HBTU (18,9 mg, 50,0 mmol), CH-anhidro _de grado ₂Cl ₂ (0,5 ml), y i Pr ₂ NEt (20 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina se lavó y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente (Figura 2f).
2. Repetir los protocolos como se describe en 2.2.2-2.2.5 para cuantificar el número de moles de monómero cargado Pt 3.
La carga de Glu
1. Añadir CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (4,5 ml), Glu · _H2O (27,8 mg, 62,9 mmol), HBTU (35,8 mg, 94,4 mmol), anhidro de grado DMSO (0,5 ml), y i Pr ₂ Net ( 50 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina se lavó y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente.
2. Repetir los protocolos como se describe en 2.3.2-2.3.4 (Figura 3b).
La carga de Rh monómero 4
1. Añadir DMSO anhidro de grado (4,5 ml), Rh monómero 4 (21,8 mg, 23,3 mmol), HBTU (13,3 mg, 35,0 mmol), CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (0,5 ml), y i Pr ₂ NEt (20 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina lavada y se agitó la mezcla de durante 12 horas a temperatura ambiente (Figura 2g).
2. Repetir los protocolos como se describe en 2.2.2.
3. Repetir los protocolos como se describe en 2.6.1.
4. Repetir los protocolos como se describe en 2.2.2-2.2.5 para cuantificar el número de moles de monómero cargado Rh 4.
La carga de Glu
1. Añadir CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (4,5 ml), Glu · _H2O (20,4 mg, 46,0 mmol), HBTU (26,2 mg, 69,0 mmol), anhidro de grado DMSO (0,5 ml), y i Pr ₂ Net ( 50 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina se lavó y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente.
2. Repetir los protocolos como se describe en 2.3.2-2.3.4 (Figura 3c).
La carga de 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético (TEG) ácido (8 CAS RN 16024-58-1; Figura 1)
1. Añadir CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (3 ml), ácido TEG (14 l, 91,0 mmol), HBTU (51,7 mg, 136,5 mmol), CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (2 ml), y i Pr ₂ Net ( 50 l) en este orden en una atmósfera de N ₂ a la resina se lavó y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente.
2. Retirar la solución por filtración a través del drenaje. Lavar la resina con anhidro de grado DMSO (3 ml, 5 min de agitación) dos veces, anhidro de grado MeOH (3 ml, 3 min de agitación) y CH anhidro de grado ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 min de agitación) alternativamente tres veces y anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (3 ml, 3 minutos de agitación) tres veces.
La escisión de la resina al final de la síntesis en fase sólida
1. lavarla resina con éter dietílico (4 ml, 5 minutos de agitación) tres veces, se secan bajo un vacío, y se hincha con anhidro de grado CH ₂ Cl ₂ (1 ml, 5 min de agitación).
2. Añadir una mezcla de CF ₃ CO ₂ H (0,1 ml), Et ₃ SiH (20 l), y 1,2-dicloroetano (1,9 ml) a la suspensión y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente.
3. Retirar la solución por filtración a través del drenaje, añadir una nueva mezcla de CF ₃ CO ₂ H (0,1 ml), Et ₃ SiH (20 l), y 1,2-dicloroetano (1,9 ml) a la resina, y se agita la mezcla de durante 1 hora a temperatura ambiente.
4. Repita el paso 2.9.3 hasta que la solución se vuelve visualmente incoloro (Figura 2h).
5. Combinar todas las soluciones tal como se obtiene a través de protocolos 2.9.2-2.9.4 y analizar el contenido de la solución resultante mediante espectrometría de masas ^4,7,8,9 (Figura 3d).
6. Eliminar las especies volátiles de la solución por evaporation y disolver el residuo en una mezcla de CF ₃ CO ₂ H (0,2 ml), Et ₃ SiH (40 l), y 1,2-dicloroetano (3,8 ml).
7. Se agita la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente y analizar el contenido de la solución resultante mediante espectrometría de masas ^4,7,8,9 confirmar la desprotección completa de los grupos t Bu en los residuos secundarios de 1 (Figura 3E).
8. Eliminar las especies volátiles de la solución por evaporación.
Purificación de 1
1. Sonicar el residuo sólido tal como se obtiene a través del protocolo 2.9 en CH ₂ Cl ₂ y se decanta la solución. Repita este proceso hasta que la solución se vuelve decantación visualmente incoloro.
2. Analizar el contenido del residuo sólido resultante mediante espectrometría de masas ^4,7,8,9.
3. Lavar el residuo con MeOH (100 l / 10 mg) con sonicación, se decanta la solución, y analizar el contenido de la resultante sOlid residuo mediante espectrometría de masas ^4,7,8,9.
4. Disolver el residuo (1 mg) en una mezcla de CH ₃ CN (90 l) y agua (10 l) por sonicación y combinar la solución resultante con solución salina tamponada con fosfato (800 l, 10 mM, pH = 7,4). Sonicar la mezcla y se incuba a 37 ° C durante 24 horas.
5. Extraer la especie de color en el sobrenadante de decantación con una mezcla de 1,2-dicloroetano (500 l), CH ₃ CN (20 l), y CF ₃ CO ₂ H (20 l). Analizar el extracto mediante espectrometría de masas ^4,7,8,9 (Figura 3f).
6. Repetir la extracción hasta que la fase acuosa se vuelve visualmente incoloro. Combinar las soluciones orgánicas y eliminar las especies volátiles por evaporación.

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Representative Results

Figura 1 muestra las estructuras moleculares de los finales compuesto objetivo, precursores y productos intermedios. La Figura 2 muestra las imágenes de la resina y la Figura 3 muestra los espectros de masas MALDI-TOF de muestras en los pasos de procedimiento seleccionadas. Las imágenes de la figura 2a a 2h muestran los cambios en el color y la apariencia de la resina que se somete durante las etapas de reacción en la sección 2 del protocolo. MALDI-TOF espectrometría de masas se utiliza para rastrear las reacciones y para confirmar la presencia de especies objetivo como se esperaba.

Figura 1. Las estructuras moleculares de los WSMOCA, precursores y productos intermedios (1) la WSMOCA objetivo.; (2, 3, 4) el Ru, Pt, Rh y monómeros, respectivamente; (5) el precursor orgánico para Ru monómero 2; (6) el precursor orgánico para Pt monómero 3 y Rh monómero 4; (7) Glu; (8) El ácido TEG; (9, 10, 11) los compuestos intermedios sintéticos para ser detectadas en 2.3.3, 2.5.2 y 2.7.2, respectivamente. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2. Las apariencias de la resina en los pasos sintéticos seleccionados Fotos de (a) como comprar-TG resina Sieber en el material de vidrio para la síntesis en fase sólida en 2.1.1.; (B) la resina se hinchó en CH ₂ Cl ₂ (C) la resina se lavó después de la desprotección de los grupos Fmoc en 2.1.4; (D) la resina suspendida en una solución para la carga de Ru monómero 2 a 2.2.1; (E) la resina suspendida en una solución para la carga de Glu a 2.3.1; (F) la resina suspendida en una solución para la carga de Pt monómero 3 a 2.4.1; (G) la resina suspendida en una solución para la carga de Rh monómero 4 en 2.6.1; (H) la resina suspendida en una solución para la reacción de escisión en 2.9.4. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3. Las huellas de la preparación de 1 determ. ined por análisis de espectrometría de masas Los espectros de masas MALDI-TOF de muestras como escinde-de la resina en las etapas seleccionadas de la síntesis en fase sólida (los procedimientos (a) 2.3.3 para confirmar la presencia de 9; (b) 2.5.2 para confirmar la presencia de 10; (c) 2.7.2 para confirmar la presencia de 11; (d) 2.9.5 para confirmar la presencia de 1) y las de las muestras en los siguientes pasos (procedimientos (e) 2.9.7 para confirmar la desprotección completa de los grupos t Bu en los residuos secundarios de 1;. (f) 2.10.5 para confirmar la ausencia de señales principales, excepto los de 1) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

eliminación perfecta de los productos químicos no deseados de la resina no siempre es posible simplemente por lavado con disolventes que pueden disolver fácilmente esos productos químicos. Una técnica clave para lavar eficientemente la resina es causar que se hinche y encoger de forma repetitiva de manera que los productos químicos que quedan en el interior serán forzados hacia fuera. Esta es la razón por la resina en nuestro procedimiento se trata con CH ₂ Cl ₂ y MeOH alternativamente ya que se lava (por ejemplo, el protocolo 2.1.4).

Como consecuencia de sucesivas múltiples reacciones de acoplamiento no cuantitativos, la cantidad de matriz específica en la mezcla como escindido con al final de la síntesis en fase sólida podría ser pequeña. Aunque cada reacción en la síntesis en fase sólida se lleva a cabo generalmente sólo una vez, la misma reacción de acoplamiento se puede repetir varias veces, como se ejemplifica en el protocolo 2.6, si es necesario mejorar el rendimiento global de acoplamiento de la etapa de reacción correspondiente. Repitiendo el mismo couplireacción ng dos veces, a ~ 10% más grande rendimiento de la reacción de acoplamiento correspondiente se pueden realizar.

En contraste con monómeros de aminoácidos protegidos con Fmoc usados comúnmente para la síntesis de polipéptidos en fase sólida, aquellos monómeros que llevan un complejo de metal para las matrices peptídicas multimetálicos muestran generalmente un rendimiento de no más de 80% en sus reacciones de acoplamiento en la superficie de la resina. efectos estéricos debido a la presencia de un resto voluminoso complejo de metal juegan un papel, como la inserción de una unidad de aminoácido en el C-terminal del monómero a veces mejora su rendimiento de acoplamiento drásticamente. Sin embargo, incluso estas modificaciones de la estructura de monómero todavía no son suficientes para optimizar las reacciones de acoplamiento cuantitativos. Esta es una cuestión que debe abordarse en el futuro, en particular para la producción de alto rendimiento de las matrices peptídicos multimetálicos a través de la automatización de todo el proceso de esta metodología, como ya se ha establecido en el caso de la síntesis de polipéptidos en fase sólida. En comparación con la síntesis en fase de solución, una de las ventajas importantes de la síntesis en fase sólida es la separación fácil de los productos unido a la resina de otros productos químicos en la solución por filtración y el lavado con disolventes que pueden disolver ellos. ¹¹ Esto es particularmente útil para la síntesis de las especies multimetálicas cuya separación / purificación no es fácil con otros métodos. En consecuencia, el protocolo de relieve aquí es la única opción realista para hacer matrices peptídicos multimetálicos que tienen una secuencia predeterminada de tres o más metales diferentes. Por otra parte, debido a la simplicidad de este método, el protocolo puede cubrir la producción de una gama mucho más amplia de los complejos heteronuclear multimetálicos que las accesible desde sintético ya existente se acerca ^1,2,3.

Como compuestos producidos por este método poseen una secuencia perfectamente controlada de centros metálicos a lo largo del esqueleto del péptido, son apelacióning candidatos para investigar los efectos de tales estructuras de secuencias reguladas en las interacciones con moléculas relacionadas con bio-(por ejemplo, péptidos, proteínas, ácidos nucleicos y azúcares, que también tienen una secuencia regulada en su estructura). Este es nuestro incentivo para hacer que los productos solubles en agua.

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Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Dichloro(1,5-cyclooctadiene)platinum(II)	TCI	D3592
Rhodium(III) chloride trihydrate	Kanto Chemical	36018-62
Phosphate buffered saline, tablet	Sigma Aldrich	P4417-50TAB
NovaSyn TG Sieber resin	Novabiochem	8.55013.0005
HBTU	TCI	B1657
Benzoic anhydride	Kanto Chemical	04116-30
Trifluoroacetic acid	Kanto Chemical	40578-30
Triethylsilane	TCI	T0662
2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]acetic acid	Sigma Aldrich	407003	Dried over 3 Å sieves
Dithranol	Wako Pure Chemical Industries	191502
N-methylimidazole	TCI	M0508
Piperidine	Kanto Chemical	32249-30
4'-(4-methylphenyl)-2,2':6',2"-terpyridine	Sigma Aldrich	496375
Dehydrated grade dimethylsulfoxide	Kanto Chemical	10380-05
Dehydrated grade methanol	Kanto Chemical	25506-05
Dehydrated grade dichloromethane	Kanto Chemical	11338-84
MeOH	Kanto Chemical	25183-81
Dimethylsulfoxide	Kanto Chemical	10378-70
Ethyl acetate	Kanto Chemical	14029-81
Acetonitrile	Kanto Chemical	01031-70
1,2-dichloroethane	Kanto Chemical	10149-00
Diethyl ether	Kanto Chemical	14134-00
Dichloromethane	Kanto Chemical	10158-81

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References

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