Utilisation de réseaux de multiélectrodes pour mesurer la physiologie synaptique dans des sphères de coculture 3D

Pertinence professionnelle pour l'industrie

Cette méthode permet de modéliser des réseaux neuronaux pertinents sur le plan physiologique en combinant des neurones et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines dans des sphères de coculture tridimensionnelles, associées à l'électrophysiologie par réseau multielectrode. Elle facilite la validation de cibles thérapeutiques et la réduction des risques mécanistiques en découverte de médicaments en neurosciences, en fournissant des mesures quantitatives et reproductibles de l'activité synaptique et de la dynamique des rafales du réseau. Cette approche comble l'écart entre les monocouches réductionnistes et la complexité in vivo, améliorant ainsi la fiabilité prédictive de la modulation des voies du système nerveux central.

Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmaceutique

Découverte précoce et validation de cibles

• Valeur scientifique : Interroge des hypothèses thérapeutiques sur la physiologie synaptique et les interactions neurone-glie dans un modèle 3D pertinent pour l'humain.
• Valeur opérationnelle : Permet une validation fonctionnelle des cibles grâce à la mesure directe de l'activité en salve du réseau et de la communication synaptique.
• Valeur prédictive : Facilite le tri du portefeuille en fournissant des biomarqueurs électrophysiologiques de la maturation et de la stabilité des circuits neuronaux.

Tests et développement de dosages

• Prêt du test : Prépare des systèmes biologiques validés pour le criblage de composés à l’aide d’enregistrements électrophysiologiques normalisés basés sur les MEA.
• Résultats quantitatifs : Fournit des mesures reproductibles des potentiels de champ et des potentiels d’action multiples, permettant des analyses de réponse dose-dépendante et de l’ampleur des effets.
• Évolutivité du criblage : Permet l’évaluation de composés à débit moyen grâce à des plateformes MEA automatisées et à l’adhérence stable de cocultures tridimensionnelles.

Recherche translationnelle et préclinique

• Pertinence pour les maladies : Modélise les microcircuits neuronaux humains afin d'étudier les dysfonctionnements synaptiques dans les troubles neuropsychiatriques et neurodégénératifs.
• Continuité translationnelle : Établit un lien entre les phénotypes cellulaires dérivés des iPSC et les lectures précliniques au niveau des réseaux, permettant une évaluation ciblée fondée sur les mécanismes.
• Réduction du risque mécanistique : Diminue l'ambiguïté concernant l'engagement de la cible en reliant les perturbations moléculaires à l'électrophysiologie émergente au niveau du réseau.

Intégration des pipelines et des flux de travail

La méthode s'intègre aux flux de travail de découverte précoce après l'identification de la cible et avant l'optimisation du candidat médicament, en fournissant une validation électrophysiologique de la modulation de la cible dans un système neuronal humain pertinent pour la maladie.

• Biologie de la découverte : Permet la vérification d'hypothèses sur les cibles synaptiques et l'élucidation des voies grâce à la mesure directe de la dynamique des réseaux neuronaux.
• Écrantage : Permet la standardisation et la reproductibilité des tests pour le profilage des effets de composés sur l'ensemble des électrodes MEA.
• Analyse : Génère des mesures quantitatives de variables dépendantes (taux de décharge, fréquence des salves, synchronie) pour l'analyse comparative entre conditions.
• Recherche translationnelle : Relie l'engagement de cibles cellulaires aux effets fonctionnels à l'échelle du réseau, facilitant l'alignement des biomarqueurs.
• Réutilisation institutionnelle : Met en place une plateforme d'électrophysiologie réutilisable pour une validation itérative des cibles dans diverses indications en neurosciences.

Impact opérationnel et organisationnel

• Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive dans la validation des cibles en réduisant l'ambiguïté mécanistique liée à la modulation des circuits neuronaux.
• Valeur opérationnelle : Améliore la reproductibilité et la standardisation grâce à des protocoles définis de revêtement, d'ensemencement et d'enregistrement.
• Valeur stratégique : Permet de mieux orienter les décisions d'aller/arrêt en fournissant un dérisquage précoce des cibles du système nerveux central par des approches électrophysiologiques.
• Impact sur le portefeuille : Permet une priorisation ajustée au risque fondée sur des données quantitatives de physiologie synaptique.

Considérations relatives à la mise en œuvre

• Nécessite une expertise en différenciation des cellules souches, en culture 3D et en électrophysiologie.
• Dépend des systèmes de microélectrodes (MEA), des étages porte-électrodes à température contrôlée et des logiciels d'acquisition de signaux.
• Exige une standardisation de la taille, de la composition et du timing d'adhérence des sphéroïdes entre les différents lots de production.
• Implique des adaptations spécifiques aux sous-types neuronaux liés à certaines maladies et aux fonds génétiques.
• Est limité par la variabilité entre sphéroïdes en ce qui concerne la maturité électrophysiologique et les rapports signal-sur-bruit.

Foire aux questions en biopharmacie