Évaluation de la toxicité des produits chimiques à l’aide d’un système de criblage de réaction au sursaut par vibration du poisson-zèbre
12 janvier 2024
Nous décrivons le flux de travail et l’analyse des données d’un système de criblage pour évaluer la toxicité des composés chimiques en fonction de la réponse au sursaut par vibration de l’embryon de poisson-zèbre. Le système enregistre les mouvements des embryons de poisson-zèbre lorsqu’ils sont exposés à un stimulus vibratoire et permet une évaluation intégrée de la toxicité/létalité générale et de la toxicité neuromusculaire.
Lors de l’évaluation de la toxicité des produits chimiques, un défi expérimental actuel consiste à déterminer les effets toxiques in vivo, en tenant compte de la complexité d’un organisme entier, et à le faire de manière rapide et à haut débit. En utilisant une lecture comportementale qui surveille la réponse de fuite des embryons de poisson-zèbre à un stimulus vibratoire, notre système nous permet d’identifier les composés qui interfèrent avec la fonction neuronale ou musculaire. Parce que les embryons morts ne bougent pas, nous capturons également les composés qui causent la létalité par toxicité non spécifique.
Le système que nous présentons peut être construit pour un prix modique et est personnalisable. Il est également facile à entretenir et toutes les pièces peuvent être remplacées. Nous utilisons actuellement le système de test de sursaut au sein du consortium PrecisionTox pour déterminer une dose de composé chimique pour l’acquisition de données OMICS.
Les données sont générées à travers cinq organismes modèles et lignées cellulaires humaines. Ils seront utilisés pour dériver des voies de toxicité et des biomarqueurs pour la prévision de la toxicité humaine.
Aperçu
Cette étude évalue la toxicité des composés chimiques en utilisant la réponse de sursaut vibratoire des embryons de poisson-zèbre. En surveillant les mouvements des embryons en réponse à des stimuli vibratoires, le système évalue la toxicité neuromusculaire et la létalité générale de divers composés.
Composants clés de l'étude
Domaine de recherche
- Dépistage de toxicité
- Neurotoxicologie
- Biologie du développement
Contexte
- Le dépistage in vivo de la toxicité est difficile en raison de la complexité de l'organisme.
- Les embryons de poisson-zèbre fournissent un modèle approprié pour évaluer les effets chimiques.
- Le travail fait partie des efforts visant à dériver des voies de toxicité pour la prédiction humaine.
Méthodes utilisées
- Essais comportementaux pour mesurer la réponse de sursaut des embryons de poisson-zèbre.
- Les embryons sont incubés et exposés à diverses concentrations de produits chimiques de test.
- Analyse des données par visualisation des réponses de mouvement et calculs de concentrations de référence.
Principaux résultats
- Identification des composés qui réduisent la motilité et causent la létalité.
- Quantification de la concentration de référence pour des toxicités spécifiques.
- Démonstration que le système est personnalisable et rentable.
Conclusions
- Le système identifie efficacement les composés toxiques grâce à un essai simple et reproductible.
- Contribue à la compréhension des voies de toxicité chimique pertinentes pour le poisson-zèbre et les humains.
Questions fréquemment posées
Executive Industry Relevance
High-throughput in vivo toxicity screening remains a critical bottleneck in early drug discovery and chemical safety assessment. The zebrafish vibration startle response system enables rapid, quantitative evaluation of neuromuscular and general toxicity, supporting predictive confidence at the target validation and lead triage stages. Its modular, scalable design aligns with enterprise needs for reproducibility, cost efficiency, and translational relevance across diverse compound portfolios.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables functional interrogation of neuromuscular toxicity and lethality in a whole-organism context.
- Supports biological de-risking by distinguishing specific neuroactive effects from general cytotoxicity.
- Facilitates predictive confidence in target engagement and off-target safety liabilities.
Screening & Assay Development
- Provides a standardized behavioral assay for quantitative, reproducible toxicity readouts.
- Delivers scalable throughput via modular assembly and automated video capture.
- Enables robust compound evaluation for both acute and sublethal toxic effects.
Translational & Preclinical Research
- Aligns with multi-species OMICS workflows for toxicity pathway elucidation.
- Supports biomarker discovery and cross-species translational continuity.
- Informs risk-adjusted advancement decisions by integrating organism-level toxicity data.
Pipeline & Workflow Integration
This zebrafish-based assay bridges early discovery and preclinical safety workflows, providing actionable toxicity data prior to mammalian studies.
- Discovery Biology: Quantifies behavioral phenotypes to clarify mechanistic toxicity and pathway involvement.
- Screening: Offers reproducible, high-content outputs for compound triage and prioritization.
- Analytics: Generates benchmark concentration values and immotility rates for comparative analysis.
- Translational Research: Integrates with OMICS and multi-model organism pipelines for human toxicity prediction.
- Enterprise Reuse: Modular system design supports adaptation across diverse screening and safety platforms.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in toxicity assessment.
- Operational Value: Delivers standardized, scalable, and cost-effective screening capability.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and reduces late-stage attrition due to unforeseen toxicity.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization and efficient resource allocation across discovery programs.
Implementation Considerations
- Requires expertise in zebrafish husbandry and behavioral phenotyping.
- Needs basic imaging infrastructure and data analysis tools (e.g., VirtualDub, KNIME with R scripts).
- Demands cross-team standardization for assay setup and scoring criteria.
- Adaptable to various compound classes and exposure paradigms.
- Assay robustness may be affected by embryo quality and developmental variability.
