両性における多発性硬化症のモデル化:MOG35-55誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎
2023年10月13日
実験的自己免疫性脳脊髄炎は、多発性硬化症の最も広く使用されているマウスモデルの1つです。現在のプロトコルでは、雌雄のC57BL/6Jマウスにミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチドを免疫し、主に尾と四肢の上行麻痺を引き起こします。ここでは、EAEの誘導と評価のプロトコルについて説明します。
私たちの研究は、末梢免疫介在メカニズムの理解を有意に発表し、神経炎症および部分描写プロセスを評価することができる実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAEモデル)に焦点を当てています。このモデルは、幅広い治療薬の開発と試験にも広く使用されています。多発性硬化症の病因は不明で複雑であるため、現在、ヒトに見られるすべての臨床的および放射線学的特徴を再現する動物モデルはありません。
したがって、研究者が特定の実験的問題に最も適した動物モデルを選択することは非常に困難です。EAEは、多発性硬化症の広く使用されているモデルです。しかし、いくつかの問題を行うために、このモデルを実行するいくつかの研究のみが両性を考慮しました。
私たちのプロトコルでは、このモデルで実施される研究に男女を含める可能性がわずかにあります。具体的には、臨床スコア評価と回旋筋検査の2つの方法に基づく臨床評価を提案し、より定量的で主観的ではなく、より正確な臨床評価をリードします 疾患経過。このモデルは、多発性硬化症の性的二型を完全に再現するわけではありませんが、潜在的な利点があります。
誘導と他の考えられる危険因子、特に環境因子との組み合わせは、そのような要因の特定の影響を理解し、疾患の性的二形の側面における特定の役割を特定することで終わる可能性があります。
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概要
本研究では、多発性硬化症のマウスモデルとして広く用いられている実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に焦点を当てます。雌雄両性のC57BL/6Jマウスにミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチドを免疫させることで、神経炎症プロセスの調査および治療薬の試験を可能にします。
研究の主要構成要素
科学分野
- 神経科学
- 免疫学
- 神経炎症
背景
- 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）は、多発性硬化症を理解するためのモデルとして利用されます。
- このモデルは、免疫介在性のメカニズムおよび治療法の評価に役立ちます。
- これにより、疾患の呈示における性の差を探索することが可能になります。
- このモデルには、ヒトの疾患特性を完全に再現することに限界があります。
研究目的
- 研究において両性を包含するEAE誘導プロトコルを提供すること。
- 臨床スコア評価およびロータロッド試験を用いて、臨床評価の精度を向上させること。
- 疾患の進行における環境リスク因子の役割を調査すること。
使用した手法
- 主要なプラットフォームとして、C57BL/6JマウスにMOG 35-55ペプチドを免疫させる。
- EAEにおける性差を評価するため、雌雄両性のマウスを含める。
- 免疫後、日次の臨床スコアおよびロータロッド性能評価を実施する。
- 時間の経過に伴う運動機能の変化を評価するため、ロータロッドセッションの難易度を上げていく。
- 盲検化された研究者が、0から5のスケールで臨床的進行をスコアリングする。
主な結果
- 雌雄ともに時間の経過とともに臨床スコアの上昇を示し、雌の方がスコアが高かったが、有意差は認められなかった。
- ロータロッド試験では、特に疾患の慢性期において、雄が雌よりも優れたパフォーマンスを示した。
- データは、雌の方が疾患の発症が早い可能性を示唆している。
- これらの知見は、疾患の進行において雌雄間で差がある可能性を浮き彫りにしている。
結論
- 本研究では、雌雄両方を含むEAEの検討方法を提示し、多発性硬化症への理解を深めています。
- これらの知見は、EAEにおける疾患の進行および運動能において、顕著な性差があることを示唆しています。
- 本研究は、多発性硬化症モデルに伴う複雑性の理解に寄与するものです。
よくある質問
産業上の重要性
両性のMOG35-55誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を用いて多発性硬化症（MS）をモデル化することで、バイオファーマのチームは性別特異的な疾患メカニズムおよび神経炎症経路を調査することが可能になります。このアプローチは、初期創薬段階における予測の信頼性を高め、不均一な自己免疫性中枢神経系（CNS）疾患の治療標的に対するリスク調整後の意思決定に寄与します。雄雌両方のモデルを組み込むことで、MSの新薬開発におけるトランスレーショナルな関連性とポートフォリオの整合性が向上します。
バイオ医薬品研究開発における戦略的応用
初期発見およびターゲットバリデーション
- 両性の多発性硬化症（MS）の病態生理の根底にある免疫介在性メカニズムの解析を可能にする。
- 神経炎症および脱髄プロセスの定量化により、機能的なターゲットバリデーションをサポートする。
- 性別特異的な疾患進行の比較解析を通じて、メカニズム面でのリスク低減を促進する。
- 自己免疫性中枢神経系（CNS）疾患における候補化合物選択の予測信頼性を向上させる。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 神経炎症を標的とした治療的介入を評価するための、検証済みin vivoシステムを提供します。
- 再現性のある定量的出力を得るため、臨床スコアリングおよび運動能アッセイを標準化します。
- 化合物評価の堅牢性を高めるため、疾患経過の盲検化された客観的な評価を可能にします。
- MS（多発性硬化症）関連モデルにおける免疫調節剤スクリーニングのための、拡張可能なプラットフォームを構築します。
翻訳・前臨床研究
- 生物学的変数として性を組み込むことで、前臨床モデルをヒト疾患の不均一性と整合させます。
- 多発性硬化症（MS）および関連する神経炎症性疾患の、発見から前臨床検証までの連続性をサポートします。
- 性別固有の有効性および安全性プロファイルに基づいた、リスク調整後の進展決定を可能にします。
- 定量的行動エンドポイントおよび組織学的エンドポイントを通じて、トランスレーショナルバイオマーカーの開発を促進します。
パイプラインおよびワークフローの統合
このEAEモデルは、初期探索から前臨床段階の連続的なプロセスに位置付けられており、多発性硬化症（MS）治療薬のターゲット検証、リード化合物の同定、およびトランスレーショナルリサーチを支援します。
- 探索生物学：両性の免疫および神経炎症経路の仮説検証を可能にする。
- スクリーニング：化合物評価のための、再現性のある臨床的および運動機能的な読み取り値を提供する。
- 分析：比較分析のための定量的な臨床スコアおよびロータロッド潜時測定値を提供する。
- トランスレーショナルリサーチ：性別特異的な疾患特性をモデル化することで、探索段階の知見を前臨床検証へとつなげる。
- エンタープライズ再利用：MSおよびその他の自己免疫性中枢神経系疾患プログラムに再利用可能なin vivoプラットフォームを確立する。
運用および企業への影響
- 科学的価値： MS標的バリデーションにおける予測信頼性を向上させ、メカニズム的な曖昧さを低減する。
- 運用の価値： 生体内神経炎症モデルの標準化、再現性、およびスケーラビリティを向上させる。
- 戦略的価値： 疾患の不均一性をモデル化することで、Go/No-go判断および資本配分に情報を与える。
- ポートフォリオへの影響： リスク調整後の優先順位付けと、MSおよび神経炎症関連資産の推進を支援する。
実施上の考慮事項
- 神経免疫学およびin vivo行動評価の専門知識が必要です。
- 動物飼育施設、ロータロッド装置、および盲検化されたスコアリングプロトコルへのアクセスが不可欠です。
- 臨床的および運動性能評価法のチーム間での標準化が必要です。
- マウス系統や環境リスク要因による適応の違いが、モデルの忠実度に影響を与える可能性があります。
- 本モデルはヒトの多発性硬化症（MS）のすべての特徴を完全に再現しているわけではないため、直接的な臨床転用には制限があります。
バイオファーマ FAQ
Chapters in this video
0:00
Introduction
2:05
Preparation of MOG35‐55 Emulsion for Immunization of Mouse
3:02
Immunization of Mouse with MOG35‐55 to Induce Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
3:53
Clinical Score and Motor Performance Evaluation of Mouse Induced with ExperimentalAutoimmune Encephalomyelitis
