Reconstructie van de bloed-hersenbarrière in vitro om neurologische aandoeningen te modelleren en therapeutisch aan te pakken
October 20th, 2023
De bloed-hersenbarrière (BBB) speelt een cruciale rol bij het in stand houden van een stabiele en gezonde hersenomgeving. BBB-disfunctie wordt in verband gebracht met veel neurologische aandoeningen. We hebben een 3D, stamcel-afgeleid model van de BBB ontwikkeld om cerebrovasculaire pathologie, BBB-integriteit te onderzoeken en hoe de BBB wordt veranderd door genetica en ziekte.
Ons doel is om de moleculaire en cellulaire mechanismen te bepalen die de pathogenese van de ziekte van Alzheimer mediëren om therapeutische en diagnostische mogelijkheden te ontdekken. Momenteel worden de moleculaire routes en mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer slecht begrepen. Dit komt doordat muismodellen en andere in vitro modellen voor de ziekte van Alzheimer er niet in slagen de unieke menselijke biologie te recapituleren die cruciaal is voor de ontwikkeling van de ziekte.
We hebben een in vitro model van de bloed-hersenbarrière ontwikkeld dat kan worden toegepast om cerebrovasculaire pathologieën te bestuderen die verband houden met de ziekte van Alzheimer, dementie en andere vormen van neurodegeneratie. Dit model is gebruikt om aan te tonen dat APOE4, de sterkste risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, gedeeltelijk werkt via een parasietspecifieke route om de pathogene amyloïde belasting te verhogen Met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen kunnen we in vitro menselijk hersenweefsel construeren dat kan worden gebruikt om ziektepathologie en medicijnscreenings te onderzoeken. Zo'n in vitro bloed-hersenbarrièremodel maakt gepersonaliseerde therapeutische en diagnostische benaderingen mogelijk.
Ons 3D in vitro bloed-hersenbarrièremodel toont fysiologisch relevante interacties, waaronder de vorming van vasculaire buizen en lokalisatie van astrocyt-eindvoeten met vasculatuur. Het is ook in staat om ziekterelevante fenotypes te modelleren, waaronder amyloïde pathologie. Ten slotte maakt het gebruik van geïnduceerde pluripotente stamcellen van de patiënt het mogelijk om elke gewenste genetische achtergrond te bestuderen.
Met behulp van het in vitro bloed-hersenbarrièremodel ontdekten we routes die pathologische cerebrovasculaire amyloïde accumulatie mediëren. Dit bracht ons ertoe om therapeutische strategieën te onderzoeken die deze pathologie kunnen omkeren bij oude APOE4-muizen, die we momenteel opvolgen.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Overzicht
Deze studie onderzoekt de rol van de bloed-hersenbarrière (BBB) bij de ziekte van Alzheimer door een 3D in vitro model te ontwikkelen dat is afgeleid van menselijke stamcellen. Het model is bedoeld om de moleculaire mechanismen te bestuderen die ten grondslag liggen aan cerebrovasculaire pathologie en hoe genetische factoren de integriteit van de BBB beïnvloeden, met name in relatie tot neurodegeneratieve ziekten.
Belangrijke onderdelen van het onderzoek
Wetenschapsgebied
- Neurowetenschappen
- Celbiologie
- Neurodegeneratie
Achtergrond
- De bloed-hersenbarrière is essentieel voor het handhaven van de hersenhomeostase.
- Disfunctie van de BBB is gekoppeld aan verschillende neurologische ziekten, inclusief de ziekte van Alzheimer.
- Bestaande modellen falen vaak om de complexiteit van de menselijke hersenen na te bootsen.
- Deze studie vult het gat door een in vitro model te creëren voor een beter begrip van BBB-dynamiek bij ziekten.
Doel van het onderzoek
- Om de effecten van genetische factoren, met name APOE4, op de integriteit van de BBB en cerebrovasculaire pathologie te verkennen.
- Om gepersonaliseerde therapeutische en diagnostische benaderingen mogelijk te maken met behulp van uit patiënten afgeleide cellen.
- Om cellulaire en moleculaire paden te identificeren die geassocieerd zijn met de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.
Gebruikte methoden
- Gebruik van een 3D in vitro bloed-hersenbarrière model afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen.
- Belangrijkste componenten waren endotheelcellen, astrocyten en gedifferentieerde parasieten voor modelassemblage.
- Inclusief kritieke stappen zoals cellen dissociëren, centrifugeren en co-cultuur om het model te ontwikkelen.
- Het model werd twee weken in cultuur gehouden om ziekte-relevante fenomenen waar te nemen en te meten.
Belangrijkste resultaten
- Aangetoond dat het ontwikkelde model effectief BBB-functionaliteit en pathologie repliceert, inclusief amyloïde accumulatie.
- Benadrukt de rol van APOE4 bij het verhogen van de amyloïde belasting via een specifiek pathogene pad.
- Ontdekte potentiële therapeutische strategieën om pathologische veranderingen om te keren die worden waargenomen in oude APOE4 muismodellen.
Conclusies
- De studie illustreert de haalbaarheid van het gebruik van een uit patiënten afgeleid in vitro model om cerebrovasculaire kwesties gerelateerd aan Alzheimer te onderzoeken.
- Toont aan hoe dit model inzichten kan bieden voor toekomstige therapeutische strategieën gericht op de BBB bij neurodegeneratieve aandoeningen.
- Implicaties strekken zich uit naar gepersonaliseerde geneeskunde benaderingen voor het begrijpen en behandelen van de ziekte van Alzheimer.
