Podejście do modelowania obliczeniowego w celu zbadania wpływu hipertermii na mikrośrodowisko guza
1 grudnia 2023
Artykuł opisuje protokół do symulacji przejściowych profili temperatury i sprzężonej czasoprzestrzennej zmienności ciśnienia płynu śródmiąższowego po ogrzewaniu dostarczanym przez dipolarny system hipertermii o częstotliwości radiowej. Protokół może być wykorzystany do oceny odpowiedzi parametrów biofizycznych charakteryzujących mikrośrodowisko guza na techniki hipertermii interwencyjnej.
Badania te mają na celu wykorzystanie modelowania obliczeniowego do zbadania wpływu lokalnej interwencji termicznej o częstotliwości radiowej na biomechanikę guza. Skupimy się w szczególności na wysokim ciśnieniu wewnątrznowotworowym spowodowanym nieprawidłowym przepływem krwi w obrębie guza, co jest jedną z głównych barier w skutecznej dystrybucji środków terapeutycznych. Interwencje, takie jak hipertermia o częstotliwości radiowej, zostały ostatnio zbadane jako potencjalne narzędzie do zaburzania mikrośrodowiska guza, na przykład zwiększając przepływ krwi, a tym samym zmniejszając ciśnienie wewnątrznowotworowe.
Może to prowadzić do korzystniejszych warunków do dystrybucji środków terapeutycznych i potencjalnie poprawić odpowiedź pacjenta na leczenie terapeutyczne. Obecnie dostępne do pomiaru ciśnienia wewnątrznowotworowego opierają się na technikach inwazyjnych, które dostarczają informacji ilościowych tylko w kilku lokalizacjach w obrębie guza. Model obliczeniowy może dostarczyć środków do oceny szczególnego profilu zmiennych biofizycznych w całym guzie.
Protokół to opis obliczeniowego przepływu pracy, który ujmuje związek między temperaturą tkanek a perfuzją krwi napędzającą zmiany ciśnienia wewnątrznowotworowego. Protokół opisuje geometrię modelu, która w zasadzie odzwierciedla warunki eksperymentalne in vivo zaprojektowane w celu przybliżenia klinicznej interwencji termicznej. Perspektywa wykorzystania modeli obliczeniowych do pogłębienia naszej wiedzy na temat tego, w jaki sposób na parametry fizyczne mikrośrodowiska guza, takie jak ciśnienie wewnątrznowotworowe, mogą wpływać lokalne interwencje termiczne.
Aby rozpocząć wybór pól i prądów elektrycznych z fizyki prądu przemiennego/stałego, wymiany ciepła i ciał stałych z fizyki wymiany ciepła oraz interfejsów PDE z fizyki matematycznej, zdefiniuj geometrie, wybierając geometrię z górnej wstążki. Przejdź do zdefiniowania dwóch stożków o wymiarach wyświetlanych w tabeli na ekranie. Ustaw stożki w odległości wskazanej w tabeli.
Te dwa stożki modelują dwie igły podskórne używane do budowy bipolarnego systemu częstotliwości radiowych. Zduplikuj dwa stożki, aby zamodelować izolację igieł, modyfikując rozmiar stożka. Następnie wybierz cylinder o odpowiedniej wysokości i średnicy, aby modelować tło tkanki mięśniowej umieszczonej przy wartości Z wynoszącej minus dziewięć milimetrów, przy jednoczesnym utrzymaniu wartości X i Y na poziomie zerowym.
Wybierz inny walec o odpowiednich wymiarach, aby zamodelować cienką warstwę warstwy warstwy umieszczoną przy wartości Z wynoszącej cztery milimetry z wartościami X i Y wyzerowanymi. Następnie należy wybrać kulę o odpowiedniej średnicy, aby zamodelować guza podskórnego umieszczonego na wartości Z minus 0,5 milimetra z wartościami X i Y na zero. Następnie kliknij prawym przyciskiem myszy definicje i wybierz funkcje, a następnie po kawałku.
Określ nazwę funkcji i określ temperaturę T jako argument funkcji. Wpisz wyrażenie matematyczne dla każdego przedziału temperatur zgodnego z wyświetlanymi równaniami. Powtórz kroki, używając wartości nominalnych wymienionych w wyświetlonej tabeli, aby dodać zależne od temperatury funkcje obfitości krwi i ciśnienia naczyniowego dla każdego modelu tkanki.
Aby utworzyć połączenie z elektromagnetyczną symulacją termiczną, wyraź ciśnienie naczyniowe PV jako funkcję temperatury. Aby przypisać właściwości materiałów do komponentów geometrii, przejdź do sekcji Materiały i kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać więcej materiałów, a następnie materiał porowaty. Kliknij prawym przyciskiem myszy porowaty materiał, aby wybrać płynne i stałe składniki.
Wybierz węzeł płynu, a następnie w obszarze Właściwości płynu wybierz pozycję krew. Wybierz węzeł bryły, a następnie w obszarze Właściwości bryły wybierz pozycję guza. W węźle bryły określ ułamek objętościowy zdefiniowany jako ciało stałe theta.
Włącz wybór ręczny i wybierz element geometryczny odpowiadający określonemu materiałowi. Aby postępować zgodnie z tym protokołem, załóżmy, że obszar guza jest domeną poroelastyczną. Po zbudowaniu bipolarnego modelu hipertermii o częstotliwości radiowej przystąp do konfiguracji problemu elektrycznego.
Kliknij prawym przyciskiem myszy węzeł prądów elektrycznych. Dla elektrycznych warunków brzegowych na wyświetlonym rysunku wybierz zacisk i uziemienie jako obwiednie. W przypadku terminala ręcznie wybierz proksymalny koniec górnej części jednej z dwóch igieł.
Zidentyfikowana igła zapewni napięcie wejściowe. Następnie w obszarze terminal wybierz moc i określ odpowiednią wartość. Dla tego protokołu wybierz 0,5 wata dla łagodnej hipertermii na podstawie wstępnych eksperymentów ex vivo.
Następnie wybierz masę i ręcznie wybierz bliższą powierzchnię drugiej igły, działającą jako elektroda powrotna dla powracającej ścieżki prądu elektrycznego. Nałożyć izolację elektryczną na pozostałą powierzchnię zewnętrzną modelu. Aby skonfigurować problem termiczny, wybierz węzeł wymiany ciepła i ciał stałych i określ 33 stopnie Celsjusza jako początkową wartość temperatury.
Aby modelować efekt radiatora spowodowany przepływem krwi, kliknij prawym przyciskiem myszy wymianę ciepła w ciałach stałych, dodaj domenę źródła ciepła i wybierz geometrię, w której należy wziąć pod uwagę efekty radiatora, czyli guz i normalną tkankę. Wybierz źródło ogólne, a następnie zdefiniowane przez użytkownika i wpisz wyrażenie dla radiatora. Dla termicznych warunków brzegowych na wyświetlonym rysunku kliknij prawym przyciskiem myszy na wymianę ciepła, dodaj strumień ciepła jako warunek brzegowy i określ powierzchnie zewnętrzne, do których stosowany jest strumień ciepła.
Jako typ strumienia wybierz konwekcyjne strumienie ciepła. Jako współczynnik przenikania ciepła należy użyć H równego 15 watów na metr kwadratowy na kelwin, aby zamodelować mechanizm naturalnej wymiany ciepła między skórą a powietrzem. Określ temperaturę zewnętrzną.
Użyj T równa się 20 stopni Celsjusza do modelowania temperatury otoczenia w środowisku laboratoryjnym. Aby skonfigurować problem z dynamiką płynów, wybierz współczynnik z węzła PDE i określ ciśnienie jako zmienną zależną. Na tym etapie automatycznie przypisywana jest jednostka pascal.
Określ jednostkę przewodności płynu jeden na sekundę jako ilość terminu źródłowego. Zdefiniuj nazwę, aby zidentyfikować zmienną PI lub ciśnienie płynu śródmiąższowego w tym badaniu. Następnie kliknij prawym przyciskiem myszy węzeł współczynnika PDE i wybierz domenę postaci współczynnika.
Określ jednostkę geometryczną, do której odnosi się równanie, jako guza. Powtórz te same kroki i wybierz pozostałą tkankę jako normalną tkankę, do której należy nałożyć inny PDE. Dla modelu guza określ wyświetlane współczynniki w warunkach uzyskania równania zachowania masy.
W przypadku modelu guza należy pominąć wkład układu limfatycznego. Ustaw wszystkie inne współczynniki na wartość równą zero. Podobnie, dla modelu tkanki normalnej, określ wyświetlane współczynniki pod względem uzyskania równania zachowania masy.
W przypadku normalnej tkanki należy wziąć pod uwagę wkład układu limfatycznego. Ustaw wszystkie inne współczynniki na wartość równą zero. Następnie kliknij prawym przyciskiem myszy współczynnik z PDE i wybierz wartości początkowe.
Wybierz domenę geometryczną jako guz i powtórz ten sam krok dla normalnego modelu tkankowego. Określ PI0 dla guza i normalnej tkanki zgodnie z wartościami podanymi w wyświetlonej tabeli. Dla warunków brzegowych związanych z badaniem dynamiki płynów pokazanym na wyświetlonym rysunku, należy kliknąć prawym przyciskiem myszy na współczynnik z PDE i wybrać warunki brzegowe Dirichleta.
Wybierz zewnętrzną powierzchnię normalnej domeny tkankowej i przypisz początkową wartość ciśnienia śródmiąższowego, oznaczoną jako PI0, odpowiadającą normalnej tkance. Na koniec, aby uruchomić symulacje, należy wybrać stan przejściowy częstotliwości z węzła badania. Określ jednostkę czasu w sekundach i ustaw częstotliwość na 500 kiloherców.
Po 15 minutach symulowanego ogrzewania za pomocą 0,5 wata przyłożonej mocy, ponad 50% objętości guza osiągnęło stan łagodnej hipertermii, przy czym temperatura w okolicy guza najbliżej igły przekraczała 45 stopni Celsjusza. W porównaniu z warunkami początkowymi, ciśnienie płynu śródmiąższowego stopniowo spadało z dziewięciu milimetrów rtęci w centrum guza do zera na krawędzi. Prędkość płynu nie przekraczała 0,2 mikrona na sekundę w całej domenie guza, w tym na obrzeżach.
Ciśnienie płynu śródmiąższowego w czasie zmieniało się różnie w różnych odległościach promieniowych od źródła ciepła. W promieniu trzech milimetrów od igieł ciśnienie płynu reagowało na gwałtowny wzrost temperatury, ale ostatecznie nie wykazało żadnych zmian pod koniec ogrzewania. Jednak ciśnienie w pozostałej części guza stale spadało.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Ten artykuł przedstawia protokół modelowania obliczeniowego w celu zbadania wpływu hipertermii radioczęstotliwościowej na biomechanikę nowotworu. Skupia się na wpływie ciśnienia śródnowotworowego wywołanego nieprawidłowym przepływem krwi, który utrudnia dystrybucję środka terapeutycznego.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neuronauki
- Onkologia
- Modelowanie obliczeniowe
Tło
- Ciśnienie śródnowotworowe jest znaczącą barierą dla skutecznego leczenia.
- Hipertermia radioczęstotliwościowa może potencjalnie poprawić przepływ krwi i zmniejszyć ciśnienie.
- Obecne techniki pomiaru ciśnienia śródnowotworowego są inwazyjne i ograniczone.
- Modele obliczeniowe mogą oceniać zmienne biofizyczne w całym guzie.
Cel badania
- Symulowanie profili temperaturowych i zmian ciśnienia płynu międzykomórkowego.
- Ocenienie reakcji mikrośrodowiska nowotworu na hipertermię.
- Zwiększenie zrozumienia dystrybucji środków terapeutycznych w nowotworach.
Stosowane metody
- Modelowanie obliczeniowe interwencji termicznych.
- Ocenianie zmian przestrzenno-czasowych ciśnienia płynu.
- Symulacja profili temperaturowych po ogrzewaniu radioczęstotliwościowym.
- Analiza parametrów biofizycznych w mikrośrodowisku nowotworu.
Główne wyniki
- Wykazanie potencjału hipertermii do zmiany ciśnienia śródnowotworowego.
- Zdobycie wglądu w dystrybucję środków terapeutycznych.
- Podkreślenie ograniczeń obecnych inwazyjnych technik pomiarowych.
- Wykazanie skuteczności modeli obliczeniowych w ocenie dynamiki nowotworu.
Wnioski
- Modelowanie obliczeniowe jest cennym narzędziem do badania biomechaniki nowotworu.
- Hipertermia może poprawić warunki dla interwencji terapeutycznych.
- Wymagane są dalsze badania, aby potwierdzić te wyniki w warunkach klinicznych.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
Computational modeling of hyperthermia-induced changes in the tumor microenvironment addresses a critical barrier to drug delivery: elevated intratumoral pressure. By simulating the interplay between thermal intervention and biophysical tumor parameters, this approach enables predictive assessment of therapeutic penetration potential. Such modeling supports early-stage decision-making and de-risking for oncology portfolios targeting solid tumors.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables quantitative interrogation of how physical interventions modulate tumor barriers to drug uptake.
- Supports mechanistic de-risking by linking thermal effects to changes in interstitial fluid pressure.
- Facilitates hypothesis-driven exploration of microenvironmental factors affecting therapeutic efficacy.
Screening & Assay Development
- Provides a validated computational framework for simulating tumor conditions relevant to in vitro and in vivo assays.
- Enables reproducible, parameterized testing of intervention scenarios prior to experimental implementation.
- Supports standardization of model inputs and outputs for cross-study comparability.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational predictions with experimental models to inform translational biomarker strategies.
- Enables risk-adjusted advancement by forecasting microenvironmental responses to hyperthermia.
- Supports continuity from discovery modeling to preclinical validation of drug delivery strategies.
Pipeline & Workflow Integration
This computational modeling protocol integrates into the oncology discovery continuum from early hypothesis testing through preclinical model optimization.
- Discovery Biology: Quantifies the impact of hyperthermia on tumor interstitial pressure, informing target validation.
- Screening: Provides reproducible, quantitative outputs for comparing intervention conditions.
- Analytics: Delivers spatial and temporal profiles of pressure and temperature for robust data analysis.
- Translational Research: Bridges computational predictions with experimental and preclinical studies of drug penetration.
- Enterprise Reuse: Offers a modular modeling platform adaptable to diverse tumor types and intervention parameters.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in therapeutic delivery strategies by modeling microenvironmental modulation.
- Operational Value: Reduces reliance on invasive, low-throughput measurements through scalable simulation.
- Strategic Value: Informs go/no-go decisions by forecasting intervention impact on drug accessibility.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of candidates based on modeled delivery feasibility.
Implementation Considerations
- Requires expertise in computational modeling, biophysics, and tumor biology.
- Demands access to multi-physics simulation platforms and parameterized biological data.
- Necessitates cross-team alignment on model assumptions and validation standards.
- Adaptable to various tumor geometries and intervention modalities with appropriate parameterization.
- Limited by the accuracy of input parameters and the need for experimental correlation.
