Overview
资料来源: 加州大学欧文分校化学系 Vy 先生和 Faben
本实验将演示如何正确地进行氏反应。通过合成镁和烷基卤化物的氏试剂, 可以证明有机金属试剂的形成。为了证明氏试剂的常见用途, 将通过形成一个新的 c-c 键来对羰基进行亲核攻击以产生二次酒精。
Principles
氏反应是一种在烷基/芳基卤化物和羰基 (如醛、酮或酯) 之间形成碳碳键的方法。这个诺贝尔奖得主的化学包括两个步骤: 氏试剂的形成和随后的氏添加到羰基上, 以构建一个新的碳碳键。氏试剂是一种金属有机化合物, 特别是一种 organomagnesium 化合物。氏试剂的合成需要烷基或芳基卤化物 (氯化物、溴或化) 和镁。在这一步, 亲 (亲是电子缺陷和接受电子) 烷基卤化物转化成亲核 (核是电子丰富和捐赠电子) carbanion 样化合物。氏反应的第二步是在羰基上加入亲核的氏试剂。在这一步之后, 形成一种新的碳碳键, 将羰基转化为酒精。在无水分条件下执行两个步骤是很重要的, 否则氏试剂将会与水发生反应, 而不需要氏或 c-c 键形成结果。氏反应是一个重要的和广泛使用的工具, 允许合成化学家采取任何烷基或芳基卤化物和转化成一个 organomagnesium 化合物, 可用于建设碳碳键。
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Procedure
1. 氏试剂的形成
- 火焰干燥圆底烧瓶装有磁性搅拌棒。
- 将镁 (Mg, 1.1 equiv) 添加到圆底烧瓶中。
- 添加少量的碘 (I2, 一些晶体)。添加碘是为了帮助去除镁表面上的任何 mgo. 除去氧化镁, 镁和芳基/烷基卤化物可以接触和反应。超声或添加甲基碘化物或 12-乙烷也可以帮助启动。
- 冷却反应混合物到0° c 与冰水浴
- 慢慢地添加一个呋喃 (1 米) 的烯丙基溴 (1 equiv) 溶液到圆底烧瓶与镁。
- 在加入烯丙基溴溶液后, 在室温下搅拌 3 h 的反应混合物。
2. 亲核加入
- 在一个单独的火焰干燥圆底烧瓶, 添加反式-肉桂醛 (0.85 equiv) 和呋喃 (0.5 米关于反式-肉桂醛) 和冷却到0° c。
- 慢慢地将氏试剂 (烯丙基溴化镁) 的呋喃溶液添加到反式-肉桂醛溶液中。
- 加入后, 将反应混合物加热至室温, 去除冰水浴, 搅拌4小时。
- 通过薄层色谱法监测反应进展, 寻找反式-肉桂醛的消失。
- 在反应完成以后, 冷却混合物到0° c 与冰水浴。
- 用氯化铵 (NH4Cl) 的饱和水溶液缓慢淬火反应。
- 将混合物转化为分漏斗, 用乙酸乙酯3x 萃取水中层。
- 将有机层与水和盐水 (含氯化钠的饱和水溶液) 相结合。
- 用无水 MgSO4对有机层进行干燥, 通过旋转蒸发过滤和蒸发溶剂。
- 用闪光柱层析法提纯粗渣。
氏反应是有机合成碳-碳键形成的有用工具。
这个反应是在一个多世纪以前被一个名叫维克多氏的法国化学家发现的, 他在1912年获得了诺贝尔奖。
氏反应由两个步骤组成。第一步是反应 organohalide 与镁金属, 通常以转弯的形式存在。这导致原位形成一个 organomagnesium 卤化物, 又称氏试剂。
第二步是该试剂与含羰基化合物如醛、酮或酯的反应, 并取决于所使用的化合物, 二级或三级酒精, 由有机部分组成的试剂和含羰基化合物, 产生。
在这段视频中, 我们将展示一个 step-by 步骤的协议, 用于制备丙溴化物, 这是化学实验室中常用的氏试剂。这将遵循的程序, 反应这个试剂与反式肉桂醛, 以获得第二酒精。最后, 我们将研究这一反应的几个应用。
在加入试剂之前, 先将50毫升的火干瓶和搅拌棒除去所有的水, 然后在氮气的气氛下冷却到室温。这是至关重要的, 因为氏试剂是非常敏感的水分。
接下来, 添加烘炉镁车削和一些碘晶体, 这将促进反应的启动, 从金属中除去任何氧化镁涂层。随后, 加入24毫升无水呋喃。
将烧瓶放在冰水浴中以减轻产生的热量, 并通过搅拌, 慢慢地通过注射器添加烯丙基溴。然后从冰水浴中取出烧瓶, 让反应混合物达到室温.为保证反应的完成, 使用气相色谱法监测溴化丙烯的用量。
一旦氏反应准备好使用, 准备下一步的反应。加入一个火焰干200毫升的烧瓶和搅拌棒反式肉桂醛和30毫升无水呋喃, 并在氮气气氛下搅拌。这是重要的, 因为在存在的水分氏试剂将被销毁, 并不会与含羰基化合物的反应。
将反式-肉桂醛溶液搅拌在0度, 并将 double-tipped 针插入顶部, 另一端插入含有氏试剂的烧瓶的顶空。从肉桂醛中取出氮气填充的气球, 并在氏烧瓶中添加一条氮气线。
用氮气线施加正压, 将氏试剂转移到肉桂醛中。添加完毕后, 用气球附件代替 double-tipped 针, 除去冷水浴, 室温搅拌。为了确定反应是否完成, 使用薄层色谱法监测反式-肉桂醛的消耗量。
一旦确定反应是完全的, 冷却混合物到0度, 并且, 当搅动时, 仔细地增加30毫升饱和水氯化铵解答和50毫升乙酸乙酯.使用分漏斗分离层, 并提取三50毫升醋酸乙酯的水层。结合分漏斗中的有机萃取物, 用50毫升饱和水氯化钠溶液冲洗。
通过加入大约500毫克的硫酸镁, 除去固体中的水分, 然后用额外的乙酸乙酯冲洗。将混合料在减压下浓缩, 用闪光柱层析法提纯粗料。
为了验证该产品的结构, 在0.5 毫升氘溶剂中溶解2毫克的干物质, 并通过质子核磁共振进行分析。
现在, 我们已经看到了一个例子实验室程序, 让我们看看一些有用的应用氏反应。
Phorboxazole 是一种天然的产品, 显示出强大的抗菌, 抗真菌和增殖的性质, 促使努力开发合成程序, 为其制造。氏反应是用于这一合成的关键步骤, 其中一个亚-甲基溴化物攻击内酯羰基形成 hemiketal 中间体.
例如, 如果基板是一个受阻羰基, 氏试剂可以作为基, deprotonating 基板, 并产生一个醇。在工作时, 开始的材料被恢复。或者, β-氢化物消除反应可能发生, 导致羰基的减少到酒精。
为了抑制这些副反应, 在反应中加入了镧 (III) 氯化铈等稀土盐, 其中盐类与羰基氧配合, 增强了羰基 electrophilicity。这反过来使氏试剂添加到羰基, 以提供所需的产品和降低不需要的产品的速度。
例如, 在 cyclopentylmagnesium 氯和 cyclohexenone 之间的反应中, 如果不添加铈三氯化物, 则β-氢化物消除产品占主导地位。然而, 当在铈盐存在下进行相同的反应时, 所需的添加产物在高产量下得到。
你刚刚看了朱庇特对氏反应的介绍。你现在应该了解氏反应的原理, 如何进行实验, 以及它的一些应用。谢谢收看!
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Results
纯化产品应具有以下1h 核磁共振谱: 1h 核磁共振δ 7.23-7. 39 (m, 5H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 6.4 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.14-5. 20 (m, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37-2. 43 (m, 2H),1.9 (br s, 1H)。
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Applications and Summary
本实验演示了如何合成芳基/烷基卤化物中的氏试剂, 以及如何使用氏试剂在羰基化合物上进行亲核添加, 以构建新的碳碳键。
氏反应在合成化学领域得到了广泛的应用, 在大学研究实验室、国家实验室和制药企业中都有使用。简单的氏试剂是商业可用的, 但往往是独特的和专门的氏试剂是必需的。氏反应允许合成化学家从芳基或烷基卤化物中获取必要的化合物。除了在羰基上执行亲核添加物外, 氏试剂还可作为核与大量其他亲化合物结合使用。一个特殊的氏试剂的例子, 可以发现在合成的 phorboxazole a, 天然产品, 展品强大的抗菌, 抗, 和抗的性质。
图 1.Phorboxazole 一个
另一种生成氏试剂的方法是通过镁-卤素交换。这种方法使用预制氏试剂代替镁来产生理想的氏。用于镁卤交换的最常用的氏试剂是i-PrMgCl 和i-PrMgBr, 两者都是商用的。镁卤素交换显示了广泛的功能组公差1。因此, 这种方法已被证明是一种有用的方式产生高功能化的氏试剂。烷基/芳基卤化物与功能基团, 通常反应与氏试剂可用于制造氏试剂通过镁卤交换。在镁卤交换过程中, 酯、腈和烷基氯化物保持不变。此外, 化可以有选择地进行镁卤素交换在存在的溴。
图 2.镁卤交换
氏试剂通常充当核和添加到羰基化合物, 但副反应可以发生取决于性质的氏和羰基使用。一个共同的副反应是一个伍尔茨耦合, 其中氏试剂夫妇本身形成一个二聚体。阻笨重的 Grignards 或羰基能使亲核添加具有挑战性。潜在的结果与阻笨重的基质是没有添加或减少羰基 viaΒββ-氢化物转移。enolizable 质子在羰基中的存在也会由于竞争性的羰基 enolization 而使亲核增加具有挑战性。抑制这些副反应和促进亲核添加的常用方法是使用镧系盐, 特别是 CeCl3作为添加剂。镧系稀土盐是 oxophilic (吸引氧), 因此它们协调的羰基氧和增加 electrophilicity 的羰基。预计在 cyclohexenone 中加入环氯化镁会给出三乙醇, 而羰基则减少为二级醇。通过添加 LaCl3, 可以将此副作用抑制为所需的氏加法。
图 3.稀土盐促进氏添加
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References
- Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.
