Reação de Grignard

A reação grignard é uma ferramenta útil para a formação de ligações carbono-carbono na síntese orgânica.

Esta reação foi descoberta há mais de um século por um químico francês chamado Victor Grignard pelo qual ele foi premiado com um Prêmio Nobel em 1912.

A reação de Grignard consiste em dois passos. O primeiro passo é reagir a um organohalide com metal de magnésio, geralmente presente na forma de giros. Isso leva à formação in situ de um organomagnesium halide A.K.A. Grignard reagente.

O segundo passo é a reação entre este reagente e um composto contendo carbonyl como aldeído, cetona ou éster, e dependendo do composto utilizado, é produzido um álcool secundário ou terciário, composto de porções orgânicas do reagente e do composto contendo carboniso.

Neste vídeo, mostraremos um protocolo passo-a-passo para preparar brometo de aquisio, um reagente Grignard frequentemente usado em laboratórios de química. Isso será seguido pelo procedimento para reagir a este reagente com trans-cinnamaldeído para obter um álcool secundário. Por último, vamos olhar para um par de aplicações desta reação.

Antes da adição dos reagentes, seque um frasco de 50 mL e mexa a barra para remover todos os vestígios de água, depois esfrie até a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é crítico, pois os reagentes Grignard são muito sensíveis à umidade.

Em seguida, adicione giros de magnésio secos ao forno e alguns cristais de iodo que facilitarão o início da reação removendo qualquer revestimento de óxido de magnésio do metal. Posteriormente, adicione 24 mL de THF anidro.

Coloque o frasco em um banho de água gelada para mitigar o calor produzido, e com agitação, adicione lentamente brometo aliado através da seringa. Em seguida, remova o frasco do banho de água gelada e permita que a mistura de reação atinja a temperatura ambiente. Para garantir a conclusão da reação, utilize cromatografia gasosa para monitorar o consumo de brometo aliado.

Uma vez que a reação grignard esteja pronta para uso, prepare-se para o próximo passo na reação. Adicione a um frasco seco de 200 mL seco e mexa trans-cinnamaldeído e 30 mL de THF anidro, e mexa sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é importante, pois na presença de umidade o reagente Grignard será destruído, e não reagirá com o composto contendo carbonyl.

Mexa a solução trans-cinnamaldeído a 0 graus e insira uma agulha de ponta dupla no espaço da cabeça, com a outra extremidade inserida no espaço da cabeça do frasco contendo o reagente Grignard. Remova o balão cheio de nitrogênio do cinnamaldeído, e adicione uma linha de nitrogênio ao frasco de Grignard.

Aplique pressão positiva com a linha de nitrogênio para transferir o reagente Grignard para o cinnamaldeído. Depois que a adição estiver completa, substitua a agulha de ponta dupla por um acessório de balão, remova o banho frio e mexa à temperatura ambiente. Para determinar se a reação está completa, use cromatografia de camada fina para monitorar o consumo de trans-cinnamaldeído.

Uma vez determinado que a reação está completa, esfrie a mistura a 0 graus e, ao mexer, adicione cuidadosamente 30 mL de solução de cloreto de amônio aquoso saturado e 50 mL de acetato deetila. Separe as camadas usando um funil separador e extraia a camada aquosa com três porções de 50 mL de acetato etílico. Misture os extratos orgânicos no funil separador e lave com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado de 50 mL.

Remova os traços de água das camadas orgânicas combinadas adicionando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnésio, depois filtre o sólido e enxágue com acetato de etila adicional. Concentre a mistura sob pressão reduzida e purifique o material bruto usando cromatografia de coluna flash.

Para verificar a estrutura do produto, dissolva 2 mg do material seco em solvente deuterado de 0,5 mL e analise por próton NMR.

Agora que vimos um exemplo de procedimento laboratorial, vamos ver algumas aplicações úteis da reação de Grignard.

Phorboxazole A é um produto natural que é mostrado para exibir potentes propriedades antibacterianas, antifúngicas e antiproliferativas, provocando esforços no desenvolvimento de procedimentos sintéticos para sua fabricação. A reação de Grignard é usada em um passo-chave desta síntese, na qual um brometo de oxazolyl-metilmagnesium ataca um carbonil de lactona para formar um intermediário hemiketal. Embora a Reação grignard seja amplamente aplicada, reações laterais podem ocorrer dependendo da natureza do substrato, e devem ser levadas em conta ao projetar uma nova síntese.

Por exemplo, se o substrato é um carbonil impedido, o reagente Grignard pode reagir como base, desprotonando o substrato e produzindo um enolato. Após o trabalho, o material inicial é recuperado. Alternativamente, uma reação de eliminação beta-hidreto pode ocorrer, levando à redução do carbonila ao álcool.

Para suprimir essas reações laterais, sais de lantânida como cloreto de cloreto de cério (III) são adicionados à reação, onde os sais se coordenam com o oxigênio carbonil, aumentando a eletrofilicidade do carbonil. Isso, por sua vez, permite que o reagente Grignard adicione ao carbonyl para dar o produto desejado e diminui a taxa de produtos indesejados.

Por exemplo, na reação entre cloreto de ciclopentylmagnesium e ciclohexenona, o produto de eliminação beta-hidreto domina, se não for adicionado cloreto de cério três. No entanto, quando a mesma reação é realizada na presença do sal de cério, o produto de adição desejado é obtido em alto rendimento.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE à reação de Grignard. Agora você deve entender os princípios da reação de Grignard, como realizar um experimento, e algumas de suas aplicações. Obrigado por assistir!