Palladium-katalysierte Cross-Coupling

Organic Chemistry II

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Overview

Quelle: Vy M. Dong und Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA

Dieses Experiment wird das Konzept von Palladium-katalysierten Cross-Coupling veranschaulichen. Der Aufbau einer typischen Pd-katalysierte Cross-Coupling-Reaktion werden dargestellt. Cross-Coupling PD-katalysierten Reaktionen hatten einen profunden Effekt auf wie Synthesechemiker Moleküle zu schaffen. Diese Reaktionen konnten Chemiker, Anleihen in neue und effizientere Wege zu bauen. Solche Reaktionen fanden weit verbreitete Anwendungen in der feinen chemischen und pharmazeutischen Industrie. Cross-Coupling PD-katalysierten Reaktionen fügen ein weiteres Instrument der Chemiker Toolbox für den Bau von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die organische Chemie im Mittelpunkt stehen. Die Kombination der Bedeutung der Herstellung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen und die Auswirkungen der Pd-katalysierte Cross-Coupling führten diese Reaktionen, die Gegenstand der 2010 den Nobelpreis für Chemie. Ei-Ichi Negishi, einer der Empfänger der 2010 den Nobelpreis für Chemie, erklärte in seiner Nobelpreisrede, dass seine Beweggründe für die Entwicklung dieser Chemie gehörte "breit anwendbare einfache Lego-artiger Methoden für zwei verschiedene einhaken zu entwickeln Bio-Gruppen".

Cite this Video

JoVE Science Education Database. Organische Chemie II. Palladium-katalysierte Cross-Coupling. JoVE, Cambridge, MA, (2018).

Principles

Cross-Coupling PD-katalysierten Reaktionen bestehen aus einem Elektrophil (in der Regel eine Organohalide), einem Nucleophil (in der Regel eine metallorganische Verbindung oder ein Alken) und eines Palladium-Katalysators. Unabhängig vom Elektrophil oder nucleophil verwendet sind alle Pd-katalysierte Kreuze Kupplungen auf der Pd-Katalysator zu aktivieren und verbinden beide Partner angewiesen. Im allgemeinen reagiert eine PD(0)-Art mit der Organohalide über eine oxidative Addition eine Organopalladium-Arten (RPdX) zu bilden. Haworthia Organopalladium dann reagiert mit nukleophilen Partner, eine neue Art der Organopalladium zu generieren und letztlich eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu konstruieren. Abhängig von der nukleophilen Partner, die Pd-katalysierte Cross-Coupling erhält einen bestimmten Namen (siehe Tabelle 1 unten).

Nucleophil Name der Reaktion
Organoboron Suzuki
Organostannane Stille
Organozinc Negishi
Organomagnesium (Grignard-Reagenz) Kumada
Organosilane Hiyama
Olefin/Alken Teufel
Alkinen Sonogashira

Tabelle 1: Liste der Cross-Coupling Pd-katalysierten Reaktion Namen und deren nukleophilen Partner.

Es gibt zwei allgemeine Mechanismen diese Pd-Katalysator überqueren Kupplungen. Eine für die Heck-Reaktion und einer für den anderen kreuzen Kupplungsreaktionen. Insgesamt, Paare die Heck-Reaktion ein Alken mit ein Organohalide, ein jetzt mehr substituierte Olefin (Abbildung 1) zu generieren. Der erste Schritt einer Heck-Reaktion ist das gleiche wie alle anderen Pd-katalysierte kreuzen Kupplungen. Um zu beginnen, oxidative Addition erfolgt zwischen der Pd (0)-Katalysator und Organohalide, eine Art organopalladium(II) zu generieren. Als nächstes die Olefin-Koordinaten dazu neu organopalladium(II) Arten gebildet. Carbopalladation tritt nach Olefin-Koordination um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff und Kohlenstoff-Palladium-Anleihe zu generieren. Als nächstes Beta-Hydrid Beseitigung tritt um eine Pd (II) zu generieren-Hydrid Arten und Olefin-Produkt. Zu guter Letzt reduktive Eliminierung von HX regeneriert die Pd (0)-Katalysator, der Kopplung mit einem anderen Molekül des Organohalide und Olefin fortgesetzt werden kann.

Figure 1
Abbildung 1: Die Heck-Reaktion Paare ein Alken mit ein Organohalide, jetzt mehr substituierte Olefin zu generieren.

Für die verbleibenden Kreuz Kupplung Reaktionen ist der Mechanismus wie folgt (Abb. 2). Oxidative Addition zwischen dem Organohalide und dem PD(0)-Katalysator führt zur Bildung einer organopalladium(II) Spezies. Haworthia organopalladium(II) reagiert mit nukleophilen metallorganische Verbindung in einem Schritt namens Transmetalation um eine organopalladium(II)-Art mit zwei Carbon-Palladium Anleihen zu generieren. Schließlich tritt reduktive Eliminierung zum Erstellen einer neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und den PD(0)--Katalysator zu regenerieren.

Figure 2
Abbildung 2: Mechanismus für die verbleibenden Kreuz Kupplung Reaktionen.

Procedure

Image 1

  1. Fügen Sie 4-Iodoacetophenone (246 mg, 1 entspricht, 1 Mmol) Acrylsäure (100 μl, 1,5-Äquivalente, 1,5 Mmol), Natriumcarbonat (Na2CO3, 318 mg, 3 Äquivalente, 3 Mmol), PdCl2 (2 mg, 0,01-Äquivalente, 0.01 Mmol) und Wasser (5 mL, 0,2 M) zu einem um unteren Kolben (~ 20 mL) mit einer magnetischen Stir Bar ausgestattet.
  2. Erhitzen Sie die Reaktion auf ca. 100 ° C und rühren Sie, bis zum vollständigen Verbrauch des 4-Iodoacetophenone (ca. 1 h).
    1. Die Reaktion kann durch TLC überwacht werden.
  3. Cool das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur nach Fertigstellung.
  4. Das Reaktionsgemisch mit 1 M wässrige HCl zum Ansäuern ~ pH 1.
    1. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann mit Lackmuspapier geprüft werden.
    2. Eine solide sollte Niederschlag.
  5. Sammeln Sie die solide über Filtration.
  6. Das rohe Material durch Umkristallisation mit einem 1:1 Gemisch aus Methanol/Wasser zu reinigen.

Palladium-katalysierte Kreuz-Kupplungsreaktionen sind ein wertvolles Werkzeug für die Erstellung von neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.

Ihre Entwicklung ermöglichte Chemikern, komplexe organische Verbindungen aus Kohlenwasserstoff-Fragmenten zu konstruieren, und ihre Verwendung in der feinen chemischen und pharmazeutischen Industrie geworden weit verbreitet.

So tief ist ihre Auswirkung auf organische Chemie, dass sie Gegenstand von 2010 den Nobelpreis für Chemie waren.

Dieses Video zeigen die Grundsätze des Cross-Coupling Palladium-katalysierten Reaktionen, sowie eine Demonstration der Technik im Labor.

In diesen Arten von Reaktionen eines Palladium-Katalysators wird verwendet, um die Zugabe von einem Nucleophil zu erleichtern, die in der Regel ist eine metallorganische Verbindung zu einem Nucleophil ist in der Regel eine organohalide

Eine PD(0)-Art reagiert mit der Organohalide über oxidative Addition eine Organopalladium zwei Arten bilden, die dann mit nucleophil reagiert, eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden.

All diese Reaktionen, mit Ausnahme der Teufel Kupplung, folgen den gleichen Mechanismus: nach dem oxidativen hinzufügen eine Organopalladium zwei Arten bilden ein Transmetallation Schritt mit der metallorganischen nucleophil auftritt, bilden eine neue Spezies mit zwei Kohlenstoff-Palladium Anleihen. Schließlich tritt reduktive Eliminierung erstelle ich eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und Palladium Null Katalysator, regenerieren, die weiterhin ein weiteres nucleophil und Elektrophil koppeln kann.

In Heck Kupplungsreaktionen, der Organopalladium zwei Arten ist ebenso gebildet, zu der vorherigen Kupplungsreaktionen, aber im Gegensatz zu einem Transmetallation Schritt tritt ein Koordinierung Schritt, in denen die beiden Arten von Palladium bildet einen Komplex mit einem Olefin. Nach der Abstimmung Schritt tritt Carbopalladation, um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff und Kohlenstoff-Palladium-Anleihe zu generieren. Als nächstes führt Beta-Hydrid Beseitigung die gewünschte substituierte Olefin und Palladium zwei Hydrid Spezies, die reduktive Eliminierung um die Null Palladium-Katalysators regenerieren erfährt.

Nun, dass wir die Grundsätze der Palladium-katalysierten Kreuz-Kupplungsreaktionen besprochen haben, schauen Sie sich bitte an eine typische Heck Kupplung Verfahren.

Um ein α, β-ungesättigte Carbonsäure zu synthetisieren, reagieren wir 4-Iodoacetophenone und Acrylsäure in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators. Zunächst ein 20 mL Runde Talsohle Fläschchen mit Acetophenon, Acrylsäure, Palladium zwei Chlorid zu füllen, und mit 5 mL Wasser verdünnen. Dann Natriumcarbonat um den Katalysator Palladium Null zu reduzieren und fügen Sie eine Magnetisches Rühren Bar zum Mischen hinzu

Rühren Sie nach Zugabe der Reagenzien in den Kolben den Inhalt und heizen die Reaktion zum Rückfluss zu

Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder TLC, Sicherstellung des vollständigen Verbrauchs von Acetophenon.

Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, entfernen Sie die Flasche aus der Wärmequelle, und lassen Sie die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen lassen.

Sobald die Mischung abgekühlt ist, auf pH 1 mit 1 molare wässrige HCl, Überwachung des pH-Wertes mit Lackmuspapier, ansäuern und die Kupplung Produkt sollte Niederschlag aus der Lösung.

Nachdem die Mischung gesäuert wurde, Gießen Sie den Inhalt auf einen Büchner-Trichter mit Filterpapier bedeckt, und sammeln Sie die Solid durch Vakuumfiltration.

Überprüfen Sie die Struktur des Produkts Kupplung, 2 mg des getrockneten Materials in 0,5 mL DMSO-d6 auflösen und durch NMR zu analysieren.

Nun, da wir ein Laborverfahren Beispiel gesehen haben, sehen wir einige nützlichen Anwendungen von Palladium-katalysierten Kreuz-Kupplungsreaktionen.

Eine wichtige Voraussetzung bei der Herstellung der Präparate ist minimale Toxizität und Entflammbarkeit und maximale Stabilität in den Prozess. Suzuki-Kupplung Reaktionsbedingungen sind ziemlich sicher, und diese Reaktion ist weit verbreitet in der Prozesschemie, wie in der Synthese von Crizotinib, eine Lunge-Krebs-Medikament, ein Aryl-Bromid und boronic Ester.

Taxol, ein natürliches Produkt auch mit Anti-Krebs-Eigenschaften, wurde in der Rinde der pazifischen Eibe, Taxus Brevifoliaentdeckt. Leider können nur 10 Gramm reine Verbindung pro 1,2 Tonnen Rinde gesammelt werden. Die Menge von Taxol in der Klinik erforderlich erforderte die Entwicklung einer effizienten chemischen Synthese und eine intramolekulare Heck Koppelung Reaktion war maßgeblich in die Großserie.

Sie habe nur Jupiters Einführung in Palladium-katalysierte Kreuz-Kupplungsreaktionen beobachtet. Sie sollten jetzt verstehen die Prinzipien dahinter, wie man ein Experiment, und einige ihrer Anwendungen durchführen. Danke fürs Zuschauen!

Results

Das Produkt sollte eine solide mit den Folgen 1H-NMR-Spektrum: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d-6): δ (ppm) 2,60 (s, 3 H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1 H). 7.83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7.97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Applications and Summary

Diese Cross-Coupling Pd-katalysierten Reaktionen haben verändert, wie Moleküle in akademischen und industriellen Einstellungen synthetisiert werden. Die Auswirkungen dieser Technologie kann gesehen werden, in wie Chemiker komplexe Strukturen für Pharma, Landwirtschaft Chemikalien und Materialien konstruieren. Über Pd-katalysierte Kreuz Kupplungen, Übergangsmetall-Katalyse geändert hat (und weiterhin ändern) Synthesechemiker Moleküle vorzubereiten, so kann auf die Gesellschaft durch ihre möglichen therapeutischen Einsatz auswirken.

Viele Moleküle des Interesses für die Behandlung von Krankheiten haben Verbindungen Verbindung aromatisch oder heteroaromatischer Ringe. Palladium Kreuz Koppelung Reaktionen wie die Suzuki-Reaktion, haben weit verbreiteten Einsatz in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung derartiger Strukturen gefunden. Beispielsweise wird ein mehrere Kilo-Waage mit einer Kupplung Suzuki Crizotinib (Xalkori), eine Anti-Krebs-Medikament für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, synthetisiert.

Figure 3
Abbildung 3: Crizotinib (Xalkori), eine Anti-Krebs-Medikament.

Palladium Kreuze Kupplungen auch in Richtung der Synthese von Taxol (ein Anti-Krebs-Medikament), Vareniclin (ein Anti-Raucher-Medikament) und Vorstufen für leistungsstarke elektronische Harze angewendet wurden.

Figure 2
Abbildung 4: Taxol (ein Krebsmedikament) Vareniclin (ein Anti-Raucher-Medikament) und Vorstufen für elektronische Hochleistungs-Harze.

Image 1

  1. Fügen Sie 4-Iodoacetophenone (246 mg, 1 entspricht, 1 Mmol) Acrylsäure (100 μl, 1,5-Äquivalente, 1,5 Mmol), Natriumcarbonat (Na2CO3, 318 mg, 3 Äquivalente, 3 Mmol), PdCl2 (2 mg, 0,01-Äquivalente, 0.01 Mmol) und Wasser (5 mL, 0,2 M) zu einem um unteren Kolben (~ 20 mL) mit einer magnetischen Stir Bar ausgestattet.
  2. Erhitzen Sie die Reaktion auf ca. 100 ° C und rühren Sie, bis zum vollständigen Verbrauch des 4-Iodoacetophenone (ca. 1 h).
    1. Die Reaktion kann durch TLC überwacht werden.
  3. Cool das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur nach Fertigstellung.
  4. Das Reaktionsgemisch mit 1 M wässrige HCl zum Ansäuern ~ pH 1.
    1. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann mit Lackmuspapier geprüft werden.
    2. Eine solide sollte Niederschlag.
  5. Sammeln Sie die solide über Filtration.
  6. Das rohe Material durch Umkristallisation mit einem 1:1 Gemisch aus Methanol/Wasser zu reinigen.

Palladium-katalysierte Kreuz-Kupplungsreaktionen sind ein wertvolles Werkzeug für die Erstellung von neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.

Ihre Entwicklung ermöglichte Chemikern, komplexe organische Verbindungen aus Kohlenwasserstoff-Fragmenten zu konstruieren, und ihre Verwendung in der feinen chemischen und pharmazeutischen Industrie geworden weit verbreitet.

So tief ist ihre Auswirkung auf organische Chemie, dass sie Gegenstand von 2010 den Nobelpreis für Chemie waren.

Dieses Video zeigen die Grundsätze des Cross-Coupling Palladium-katalysierten Reaktionen, sowie eine Demonstration der Technik im Labor.

In diesen Arten von Reaktionen eines Palladium-Katalysators wird verwendet, um die Zugabe von einem Nucleophil zu erleichtern, die in der Regel ist eine metallorganische Verbindung zu einem Nucleophil ist in der Regel eine organohalide

Eine PD(0)-Art reagiert mit der Organohalide über oxidative Addition eine Organopalladium zwei Arten bilden, die dann mit nucleophil reagiert, eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden.

All diese Reaktionen, mit Ausnahme der Teufel Kupplung, folgen den gleichen Mechanismus: nach dem oxidativen hinzufügen eine Organopalladium zwei Arten bilden ein Transmetallation Schritt mit der metallorganischen nucleophil auftritt, bilden eine neue Spezies mit zwei Kohlenstoff-Palladium Anleihen. Schließlich tritt reduktive Eliminierung erstelle ich eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und Palladium Null Katalysator, regenerieren, die weiterhin ein weiteres nucleophil und Elektrophil koppeln kann.

In Heck Kupplungsreaktionen, der Organopalladium zwei Arten ist ebenso gebildet, zu der vorherigen Kupplungsreaktionen, aber im Gegensatz zu einem Transmetallation Schritt tritt ein Koordinierung Schritt, in denen die beiden Arten von Palladium bildet einen Komplex mit einem Olefin. Nach der Abstimmung Schritt tritt Carbopalladation, um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff und Kohlenstoff-Palladium-Anleihe zu generieren. Als nächstes führt Beta-Hydrid Beseitigung die gewünschte substituierte Olefin und Palladium zwei Hydrid Spezies, die reduktive Eliminierung um die Null Palladium-Katalysators regenerieren erfährt.

Nun, dass wir die Grundsätze der Palladium-katalysierten Kreuz-Kupplungsreaktionen besprochen haben, schauen Sie sich bitte an eine typische Heck Kupplung Verfahren.

Um ein α, β-ungesättigte Carbonsäure zu synthetisieren, reagieren wir 4-Iodoacetophenone und Acrylsäure in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators. Zunächst ein 20 mL Runde Talsohle Fläschchen mit Acetophenon, Acrylsäure, Palladium zwei Chlorid zu füllen, und mit 5 mL Wasser verdünnen. Dann Natriumcarbonat um den Katalysator Palladium Null zu reduzieren und fügen Sie eine Magnetisches Rühren Bar zum Mischen hinzu

Rühren Sie nach Zugabe der Reagenzien in den Kolben den Inhalt und heizen die Reaktion zum Rückfluss zu

Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder TLC, Sicherstellung des vollständigen Verbrauchs von Acetophenon.

Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, entfernen Sie die Flasche aus der Wärmequelle, und lassen Sie die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen lassen.

Sobald die Mischung abgekühlt ist, auf pH 1 mit 1 molare wässrige HCl, Überwachung des pH-Wertes mit Lackmuspapier, ansäuern und die Kupplung Produkt sollte Niederschlag aus der Lösung.

Nachdem die Mischung gesäuert wurde, Gießen Sie den Inhalt auf einen Büchner-Trichter mit Filterpapier bedeckt, und sammeln Sie die Solid durch Vakuumfiltration.

Überprüfen Sie die Struktur des Produkts Kupplung, 2 mg des getrockneten Materials in 0,5 mL DMSO-d6 auflösen und durch NMR zu analysieren.

Nun, da wir ein Laborverfahren Beispiel gesehen haben, sehen wir einige nützlichen Anwendungen von Palladium-katalysierten Kreuz-Kupplungsreaktionen.

Eine wichtige Voraussetzung bei der Herstellung der Präparate ist minimale Toxizität und Entflammbarkeit und maximale Stabilität in den Prozess. Suzuki-Kupplung Reaktionsbedingungen sind ziemlich sicher, und diese Reaktion ist weit verbreitet in der Prozesschemie, wie in der Synthese von Crizotinib, eine Lunge-Krebs-Medikament, ein Aryl-Bromid und boronic Ester.

Taxol, ein natürliches Produkt auch mit Anti-Krebs-Eigenschaften, wurde in der Rinde der pazifischen Eibe, Taxus Brevifoliaentdeckt. Leider können nur 10 Gramm reine Verbindung pro 1,2 Tonnen Rinde gesammelt werden. Die Menge von Taxol in der Klinik erforderlich erforderte die Entwicklung einer effizienten chemischen Synthese und eine intramolekulare Heck Koppelung Reaktion war maßgeblich in die Großserie.

Sie habe nur Jupiters Einführung in Palladium-katalysierte Kreuz-Kupplungsreaktionen beobachtet. Sie sollten jetzt verstehen die Prinzipien dahinter, wie man ein Experiment, und einige ihrer Anwendungen durchführen. Danke fürs Zuschauen!

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