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Organic Chemistry II

Acoplamiento cruzado catalizado por paladio

Palladium-Catalyzed Cross Coupling

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Organic Chemistry II

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JoVE Science Education Organic Chemistry II

Palladium-Catalyzed Cross Coupling

5.2: Nucleophilic Substitution

5.15: Polarimeter

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06:19 min

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April 30, 2023

Overview

Fuente: Vy M. Dong y Faben Cruz, Departamento de química, Universidad de California, Irvine, CA

Este experimento demuestra el concepto de un acoplamiento cruzado catalizado por paladio. Se ilustrará la puesta en marcha de una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio típico. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio han tenido un profundo efecto en químicos sintéticos cómo crear las moléculas. Estas reacciones han permitido químicos para la construcción de vínculos en formas nuevas y más eficientes. Tales reacciones han encontrado aplicaciones generalizados en las industrias química y farmacéuticas finas. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio añadir otra herramienta a la caja de herramientas de la farmacia para la construcción de bonos de carbono, que son esenciales para la química orgánica. La combinación de la importancia de hacer bonos de carbono y el impacto de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio han resultado de estas reacciones está el tema del Premio Nobel 2010 en química. EI-ichi Negishi, uno de los receptores del Premio Nobel 2010 en química, explicó en su conferencia Nobel que una de sus motivaciones para el desarrollo de esta química fue “ampliamente aplicable simple Lego-como métodos para conectar dos diferentes grupos orgánicos”.

Principles

Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio consisten de un electrófilo (típicamente un organohalide), un nucleófilo (típicamente un compuesto organometálicos o un alqueno) y un catalizador de paladio. Independientemente del electrófilo o nucleófilo utilizado, todos acoplamientos cruzados catalizado por paladio se basan en el catalizador de paladio para activar y combinar a ambos socios. En términos generales, una especie de Pd(0) reacciona con el organohalide vía una adición oxidativa para formar una especie de organopalladium (RPdX). Esta especie de organopalladium reacciona entonces con el socio nucleofílico para generar una nueva especie de organopalladium y finalmente construir un nuevo enlace carbono-carbono. Dependiendo de la pareja nucleofílica, el acoplamiento cruzado catalizado por paladio se da un nombre específico (ver tabla 1 más abajo).

Nucleófilo	Nombre de reacción
Organoboron	Suzuki
Organostannane	Stille
Organocinc	Negishi
Organomagnesium (reactivo de Grignard)	Kumada
Organosilane que	Hiyama
Olefina/alkene	Heck
Alquino	Sonogashira

Tabla 1: Lista de nombres de la reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y sus socios nucleófila.

Existen dos mecanismos generales asociados con estos catalizador de Pd cruzan acoplamientos. Uno para la reacción de Heck y uno para el otro cruzan reacciones de acoplamiento. En general, la reacción de Heck parejas un alqueno con un organohalide para generar una olefina ahora más sustituido (figura 1). El primer paso de una reacción de Heck es lo mismo que todos los otros acoplamientos cruzados catalizado por paladio. Para empezar, adición oxidativa se produce entre el Pd (0)-catalizador y el organohalide para generar una especie de organopalladium(II). A continuación, las coordenadas de la olefina a este recién forman especies de organopalladium(II). Después de la coordinación de olefina, carbopalladation ocurre para generar un nuevo enlace carbono-carbono y carbono-paladio. A continuación, se produce eliminación de beta-hidruro generar un Pd (II)-hidruro especies y el producto de olefina. Por último, reductor eliminación de HX regenera el Pd (0)-catalizador, que puede seguir el acoplamiento a otra molécula de organohalide y olefinas.

Figura 1: La reacción de Heck parejas un alqueno con un organohalide para generar una olefina ahora más sustituido.

Para el restante Cruz reacciones de acoplamiento, el mecanismo es el siguiente (figura 2). Adición oxidative entre el organohalide y Pd(0) resultados de catalizador en la formación de una especie de organopalladium(II). Esta especie de organopalladium(II) reacciona con el compuesto organometálicos nucleófila en un paso llamado reductora para generar una especie de organopalladium(II) con dos bonos de carbono-paladio. Por último, eliminación reductora se produce crear un nuevo enlace carbono-carbono y regenerar el catalizador Pd(0).

Figura 2: Mecanismo para las restantes reacciones de acoplamiento cruzado.

Procedure

Añadir 4-iodoacetophenone (246 mg, equivalente a 1, 1 mmol), ácido de acrílico (100 μL, equivalentes de 1,5, 1,5 mmol), carbonato de sodio (Na₂CO₃318 mg equivalentes de 3, 3 mmol), PdCl₂(2 mg, 0,01 equivalentes, 0.01 mmol) y agua (5 mL, 0,2 M) a un ronda matraz de fondo (~ 20 mL) equipado con una barra de agitación magnética.
La reacción a aproximadamente 100 ° C de calor y revuelva hasta su consumo total de 4-iodoacetophenone (aproximadamente 1 hora).
1. La reacción puede controlarse por el TLC.
Enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente después de la terminación.
Acidificar la mezcla de reacción con HCl acuoso de 1 M a ~ pH de 1.
1. El pH de la mezcla de reacción se puede comprobar con papel de tornasol.
2. Debe precipitar un sólido.
Recoger el sólido por filtración.
Purificar el material crudo por recristalización utilizando una mezcla de 1:1 de metanol/agua.

Palladium-catalyzed cross-coupling reacciones son una valiosa herramienta para la creación de nuevos bonos de carbono.

Su desarrollo ha permitido a químicos para la construcción de compuestos orgánicos complejos de fragmentos de hidrocarburos y su uso en las industrias química y farmacéuticas finas es extensa.

Tan profunda es su impacto en la química orgánica que eran el tema del Premio Nobel 2010 en química.

Este video ilustra los principios de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, así como una demostración de la técnica en el laboratorio.

En estos tipos de reacciones, un catalizador de paladio se utiliza para facilitar la adición de un nucleófilo, que suele ser un compuesto organometálicos, a un nucleófilo, que suele ser un organohalide

Una especie de Pd(0) reacciona con el organohalide vía la adición oxidativa para formar una especie de organopalladium dos, que entonces reacciona con el nucleófilo para formar un nuevo enlace carbono-carbono.

Todas estas reacciones, a excepción de acoplamiento de Heck, seguir el mismo mecanismo: después de la adición oxidativa para formar una especie de organopalladium dos, se produce un paso de transmetalación con el nucleophile organometallic, formando una nueva especie con dos bonos de carbono-paladio. Por último, eliminación reductora se produce para crear un nuevo enlace carbono-carbono y regenerar paladio cero catalizador, que puede seguir para acoplar otro nucleófilo y electrófilo.

En reacciones de acoplamiento de Heck, la organopalladium dos especies se forma de manera similar a las anteriores reacciones de acoplamiento, pero en contraposición a un paso de transmetalación, un paso de la coordinación se produce en el que las dos especies de paladio forma un complejo con una olefina. Tras el paso de coordinación carbopalladation se produce generar un nuevo enlace carbono-carbono y carbono-paladio. A continuación, eliminación de beta-hidruro produce la olefina substituido deseado y una especie de hidruro dos de paladio, que experimenta eliminación reductiva para regenerar el catalizador de paladio cero.

Ahora que hemos discutido los principios de palladium-catalyzed cross-coupling reacciones, echemos un vistazo a un puñetas típico procedimiento de acoplamiento.

Para sintetizar un α, β-insaturado ácido carboxílico, reaccionamos 4-iodoacetophenone y ácido acrílico en la presencia de un catalizador de paladio. Comience llenando un matraz de 20 mL de acetofenona, ácido acrílico, cloruro de paladio dos y diluir con 5 mL de agua. Luego añadir carbonato de sodio para reducir el catalizador paladio cero y añadir una barra de agitación magnética para mezclar

Después de añadir los reactivos en el matraz, agitar el contenido y la reacción a reflujo de calor

Supervisar el progreso de la reacción por cromatografía en capa fina o TLC, asegurando el consumo completo de acetofenona.

Una vez que la reacción es completa, retire el matraz de la fuente de calor y permitir que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente.

Una vez que la mezcla se haya enfriado, acidificar a pH 1 con 1 molar HCl acuoso, monitoreo del pH con papel tornasol, y el producto del acoplamiento debe precipitar de la solución.

Después de que la mezcla ha sido acidificada, verter el contenido en un embudo de Büchner cubierto con papel de filtro y recoger el sólido por filtración de vacío.

Para verificar la estructura del producto acoplamiento, disolver 2 mg de material seco en 0,5 mL de DMSO-d6 y análisis por RMN.

Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, vamos a ver algunas aplicaciones útiles de palladium-catalyzed cross-coupling reacciones.

Un requisito importante en la fabricación de compuestos farmacéuticos es mínima toxicidad e inflamabilidad y máxima estabilidad en el proceso. Condiciones de la reacción de acoplamiento de Suzuki son bastante seguras, y esta reacción es ampliamente utilizada en la química del proceso, como en la síntesis de crizotinib, una droga de cáncer de pulmón, de un bromuro aryl y un éster borónico.

Taxol, un producto natural también con propiedades anticancerígenas, fue descubierto en la corteza del tejo Pacífico, brevifolia del Taxus. Por desgracia, sólo 10 gramos de compuesto puro se pueden recoger por 1,2 toneladas de corteza. La cantidad de taxol en la clínica requiere el desarrollo de una eficiente síntesis química y un Heck intramolecular reacción de acoplamiento era instrumental en su producción a gran escala.

Sólo ha visto la introducción de Zeus a palladium-catalyzed cross-coupling reacciones. Ahora usted debe entender los principios detrás de ellos, cómo realizar un experimento y algunas de sus aplicaciones. ¡Gracias por ver!

Results

El producto debe ser un sólido con el espectro de RMN de H seguimiento ¹: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 2,60 (s, 3 H), 6.67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 16,0 Hz, 1 H). 7.83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7.97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Applications and Summary

Estas reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio han cambiado la forma de las moléculas son sintetizadas en entornos académicos e industriales. El impacto de esta tecnología puede verse en cómo químicos construcción estructuras complejas para productos farmacéuticos, productos químicos de la agricultura y los materiales. Más allá de acoplamientos cruzados catalizado por paladio, catálisis de metales de transición ha cambiado (y continúa para cambiar) la manera de químicos sintéticos prepararan moléculas que puede tener un impacto en la sociedad a través de su potencial uso terapéutico.

Muchas moléculas de interés para el tratamiento de las enfermedades tienen vínculos conectan anillos aromáticos y heteroaromáticos. Paladio Cruz acoplamiento de reacciones, como la reacción de Suzuki, han encontrado uso extenso en la industria farmacéutica para la fabricación de estos tipos de estructuras. Por ejemplo, Crizotinib (Xalkori), un fármaco contra el cáncer para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, se sintetiza en varios kilo-escala usando un acoplador de Suzuki.

Figura 3: Crizotinib (Xalkori), un fármaco contra el cáncer.

Paladio acoplamientos cruzados también se han aplicado a la síntesis de Taxol (un medicamento contra el cáncer), vareniclina (un fármaco contra el tabaquismo) y precursores de la electrónica resinas del alto rendimiento.

Figura 4: Taxol (un medicamento contra el cáncer) vareniclina (un fármaco contra el tabaquismo) y precursores de la electrónica resinas del alto rendimiento.

Transcript

Palladium-catalyzed cross-coupling reactions are a valuable tool for creating new carbon-carbon bonds.

Their development has enabled chemists to construct complex organic compounds from hydrocarbon fragments, and their use in the fine chemical and pharmaceutical industries has become wide-spread.

So profound is their impact on organic chemistry that they were the subject of the 2010 Nobel Prize in Chemistry.

This video will illustrate the principles of palladium-catalyzed cross coupling reactions, as well as a demonstration of the technique in the laboratory.

In these types of reactions, a palladium catalyst is used to facilitate the addition of a nucleophile, which is typically an organometallic compound, to a nucleophile, which is typically an organohalide

A Pd(0) species reacts with the organohalide via oxidative addition to form an organopalladium two species, which then reacts with the nucleophile to form a new carbon-carbon bond.

All of these reactions, with the exception of Heck coupling, follow the same mechanism: following the oxidative addition to form an organopalladium two species, a transmetallation step with the organometallic nucleophile occurs, forming a new species with two carbon-palladium bonds. Finally, reductive elimination occurs to create a new carbon-carbon bond and to regenerate palladium zero catalyst, which can continue to couple another nucleophile and electrophile.

In Heck coupling reactions, the organopalladium two species is formed similarly to the previous coupling reactions, but as opposed to a transmetallation step, a coordination step occurs in which the palladium two species forms a complex with an olefin. Following the coordination step, carbopalladation occurs to generate a new carbon-carbon and carbon-palladium bond. Next, beta-hydride elimination yields the desired substituted olefin and a palladium two hydride species, which undergoes reductive elimination to regenerate the palladium zero catalyst.

Now that we have discussed the principles of palladium-catalyzed cross-coupling reactions, let’s look at a typical Heck coupling procedure.

To synthesize an α,β-unsaturated carboxylic acid, we will react 4-iodoacetophenone and acrylic acid in the presence of a palladium catalyst. Begin by filling a 20-mL round-bottomed flask with acetophenone, acrylic acid, palladium two chloride, and dilute with 5 mL of water. Then add sodium carbonate to reduce the catalyst to palladium zero, and add a magnetic stir bar for mixing

After adding the reagents to the flask, stir the contents, and heat the reaction to reflux

Monitor the progress of the reaction by thin layer chromatography, or TLC, ensuring the complete consumption of acetophenone.

Once the reaction is complete, remove the flask from the heating source, and allow the mixture to cool to room temperature.

Once the mixture has cooled, acidify to pH 1 with 1 molar aqueous HCl, monitoring the pH with litmus paper, and the coupling product should precipitate from the solution.

After the mixture has been acidified, pour the contents onto a Büchner funnel covered with filter paper, and collect the solid by vacuum filtration.

To verify the structure of the coupling product, dissolve 2 mg of the dried material in 0.5 mL DMSO-d6 and analyze by NMR.

Now that we have seen an example laboratory procedure, let’s see some useful applications of palladium-catalyzed cross-coupling reactions.

A major requirement in the manufacture of pharmaceutical compounds is minimal toxicity and flammability, and maximum stability in the process. Suzuki coupling reaction conditions are fairly safe, and this reaction is widely used in process chemistry, as in the synthesis of crizotinib, a lung cancer drug, from an aryl bromide and a boronic ester.

Taxol, a natural product also with anticancer properties, was discovered in the bark of the Pacific yew tree, Taxus brevifolia. Unfortunately, only 10 grams of pure compound can be collected per 1.2 tons of bark. The quantity of taxol needed in the clinic required the development of an efficient chemical synthesis, and an intramolecular Heck coupling reaction was instrumental in its large-scale production.

You’ve just watched JoVE’s introduction to palladium-catalyzed cross-coupling reactions. You should now understand the principles behind them, how to perform an experiment, and some of their uses. Thanks for watching!

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