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Neuroscience

Kombinierte periphere Nervenstimulation und transkranielle Magnetstimulation mit kontrollierbaren Pulsparametern zur Untersuchung der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens

Published: April 21, 2023 doi: 10.3791/65212
Automatic Translation
*1, *1, 1
1Department of Kinesiology and Health Sciences, University of Waterloo
* These authors contributed equally

Summary

Die afferente Hemmung mit kurzer Latenz (SAI) ist ein transkranielles Magnetstimulationsprotokoll zur Untersuchung der sensomotorischen Integration. Dieser Artikel beschreibt, wie SAI verwendet werden kann, um die konvergenten sensomotorischen Schleifen im motorischen Kortex während des sensomotorischen Verhaltens zu untersuchen.

Abstract

Qualifizierte motorische Fähigkeiten hängen von der effizienten Integration der sensorischen Afferenz in die entsprechenden motorischen Befehle ab. Die afferente Inhibition stellt ein wertvolles Werkzeug dar, um den prozeduralen und deklarativen Einfluss auf die sensomotorische Integration während qualifizierter motorischer Handlungen zu untersuchen. Dieses Manuskript beschreibt die Methodik und den Beitrag der afferenten Hemmung (SAI) mit kurzer Latenz zum Verständnis der sensomotorischen Integration. SAI quantifiziert die Wirkung einer konvergenten afferenten Salve auf die kortikospinale motorische Leistung, die durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) hervorgerufen wird. Die afferente Salve wird durch die elektrische Stimulation eines peripheren Nervs ausgelöst. Der TMS-Stimulus wird an eine Stelle über dem primären motorischen Kortex abgegeben, die eine zuverlässige motorisch evozierte Reaktion in einem Muskel hervorruft, der von diesem afferenten Nerv versorgt wird. Das Ausmaß der Hemmung in der motorisch evozierten Antwort spiegelt das Ausmaß der afferenten Salve wider, die auf den motorischen Kortex konvergiert und zentrale GABAerge und cholinerge Beiträge umfasst. Die cholinerge Beteiligung an SAI macht SAI zu einem möglichen Marker für deklarativ-prozedurale Interaktionen in der sensomotorischen Leistung und beim Lernen. In jüngerer Zeit haben Studien begonnen, die TMS-Stromrichtung bei SAI zu manipulieren, um die funktionelle Bedeutung bestimmter sensomotorischer Schaltkreise im primären motorischen Kortex für qualifizierte motorische Handlungen zu zerlegen. Die Möglichkeit, zusätzliche Pulsparameter (z. B. die Pulsbreite) mit dem hochmodernen steuerbaren Pulsparameter TMS (cTMS) zu steuern, hat die Selektivität der sensomotorischen Schaltkreise, die durch den TMS-Stimulus untersucht werden, verbessert und die Möglichkeit geboten, verfeinerte Modelle der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens zu erstellen. Daher konzentriert sich das vorliegende Manuskript auf die Bewertung von ORKB mittels cTMS. Die hier skizzierten Prinzipien gelten jedoch auch für SAI, die mit konventionellen TMS-Stimulatoren mit fester Pulsbreite und anderen Formen der afferenten Hemmung, wie z. B. der afferenten Hemmung mit langer Latenz (LAI), bewertet wird.

Introduction

Mehrere sensomotorische Schleifen konvergieren im motorischen Kortex, um Pyramidenbahnprojektionen zu spinalen Motoneuronen und Interneuronen zu formen1. Wie diese sensomotorischen Schleifen interagieren, um kortikospinale Projektionen und motorisches Verhalten zu formen, bleibt jedoch eine offene Frage. Die afferente Hemmung (SAI) mit kurzer Latenz bietet ein Werkzeug, um die funktionellen Eigenschaften konvergenter sensomotorischer Schleifen in der Ausgabe des motorischen Kortex zu untersuchen. Die SAI kombiniert die motorische kortikale transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit der elektrischen Stimulation des entsprechenden peripheren afferenten Nervs.

TMS ist eine nicht-invasive Methode zur sicheren transsynaptischen Stimulation pyramidaler Motoneuronen im menschlichen Gehirn 2,3. Bei der TMS wird ein großer, vorübergehender elektrischer Strom durch einen auf der Kopfhaut platzierten Spiraldraht geleitet. Die vorübergehende Natur des elektrischen Stroms erzeugt ein sich schnell änderndes Magnetfeld, das einen elektrischen Strom im Gehirn induziert4. Im Falle eines einzelnen TMS-Stimulus aktiviert der induzierte Strom eine Reihe von erregenden Eingängen zu den pyramidalen Motoneuronen 5-7. Wenn die Stärke der erzeugten exzitatorischen Inputs ausreicht, löst die absteigende Aktivität eine kontralaterale muskuläre Reaktion aus, die als motorisch evoziertes Potential (MEP) bezeichnet wird. Die Latenz des MEP spiegelt die kortikomotorische Leitungszeit8 wider. Die Amplitude des MEP indiziert die Erregbarkeit der kortikospinalen Neurone9. Dem einzelnen TMS-Stimulus, der den MEP hervorruft, kann auch ein konditionierender Stimulus10,11,12 vorausgehen. Diese Paired-Puls-Paradigmen können verwendet werden, um die Auswirkungen verschiedener Interneuronenpools auf die kortikospinale Leistung zu indizieren. Im Falle der SAI wird der periphere elektrische Konditionierungsstimulus verwendet, um den Einfluss der afferenten Salve auf die motorische kortikale Erregbarkeit zu untersuchen 11,13,14,15. Das relative Timing des TMS-Stimulus und der peripheren elektrischen Stimulation richtet die Wirkung des TMS-Stimulus auf den motorischen Kortex mit der Ankunft der afferenten Projektionen im motorischen Kortex aus. Bei SAI in den distalen Muskeln der oberen Extremität geht der Stimulus des Nervus medianus dem TMS-Stimulus typischerweise um 18-24 ms voraus11,13,15,16. Gleichzeitig nimmt der SAI zu, wenn die Stärke der afferenten Salve, die durch den peripheren Stimulus induziert wird, zunimmt13,17,18.

Trotz seiner starken Assoziation mit den extrinsischen Eigenschaften der afferenten Projektion auf den motorischen Kortex ist SAI ein formbares Phänomen, das an vielen motorischen Kontrollprozessen beteiligt ist. Zum Beispiel ist SAI in aufgabenrelevanten Muskeln vor einer bevorstehenden Bewegungreduziert 19,20,21, wird aber in benachbarten aufgabenirrelevanten motorischen Repräsentationen 19,20,22 aufrechterhalten. Es wird angenommen, dass die Sensitivität für die Aufgabenrelevanz einen Surround-Inhibitionsmechanismus23 widerspiegelt, der darauf abzielt, die unerwünschte Effektorrekrutierung zu reduzieren. In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass die Verringerung der SAI im aufgabenrelevanten Effektor ein bewegungsbezogenes Gating-Phänomen widerspiegeln könnte, das darauf ausgelegt ist, die erwartete sensorische Afferenz21 zu unterdrücken und Korrekturen während der sensomotorischen Planung und Ausführung24 zu erleichtern. Unabhängig von der spezifischen funktionalen Rolle korreliert SAI mit einer Verringerung der manuellen Geschicklichkeit und der Verarbeitungseffizienz25. Eine veränderte SAI ist auch mit einem erhöhten Sturzrisiko bei älteren Erwachsenen 26 und einer beeinträchtigten sensomotorischen Funktion bei der Parkinson-Krankheit 26,27,28 und Personen mit fokaler Handdystonie 29 verbunden.

Klinische und pharmakologische Evidenz deutet darauf hin, dass die inhibitorischen Signalwege, die SAI vermitteln, sensitiv auf die zentrale cholinerge Modulation reagieren30. Zum Beispiel reduziert die Verabreichung des muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Antagonisten Scopolamin SAI31. Im Gegensatz dazu erhöht die Erhöhung der Halbwertszeit von Acetylcholin über Acetylcholinesterase-Inhibitoren den SAI32,33. In Übereinstimmung mit pharmakologischer Evidenz ist SAI sensitiv für mehrere kognitive Prozesse mit zentraler cholinerger Beteiligung, einschließlich Erregung34, Belohnung 35, Aufmerksamkeitszuweisung 21,36,37 und Gedächtnis38,39,40. SAI ist auch in klinischen Populationen mit kognitiven Defiziten im Zusammenhang mit dem Verlust cholinerger Neuronen verändert, wie z. B. Alzheimer 41,42,43,44,45,46,47, Parkinson (mit leichter kognitiver Beeinträchtigung)48,49,50 und leichter kognitiver Beeinträchtigung 47,51,52. Die differentielle Modulation von SAI durch verschiedene Benzodiazepine mit unterschiedlichen Affinitäten für verschiedene γ-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptor-Untereinheitentypen (GABA-A) deutet darauf hin, dass sich die SAI-inhibitorischen Signalwege von Signalwegen unterscheiden, die andere Formen der Paarpulshemmung vermitteln30. Zum Beispiel verringert Lorazepam die SAI, erhöht aber die kortikale Hemmung kurzer Intervalle (SICI)53. Zolpidem reduziert SAI, hat aber nur geringe Auswirkungen auf SICI53. Diazepam erhöht die SICI, hat aber nur einen geringen Einfluss auf SAI53. Die Reduktion der SAI durch diese positiven allosterischen Modulatoren derGABA-A-Rezeptorfunktion, gepaart mit der Beobachtung, dass GABA die Freisetzung von Acetylcholin im Hirnstamm und Kortex54 kontrolliert, hat zu der Hypothese geführt, dass GABA den cholinergen Signalweg moduliert, der in den sensomotorischen Kortex projiziert wird, um SAI55 zu beeinflussen.

In jüngster Zeit wurde SAI verwendet, um Interaktionen zwischen den sensomotorischen Schleifen zu untersuchen, die prozedurale motorische Kontrollprozesse festlegen, und solchen, die prozedurale Prozesse auf explizite Top-Down-Ziele und kognitive Kontrollprozesse ausrichten 21,36,37,38. Die zentrale cholinerge Beteiligung an SAI31 deutet darauf hin, dass SAI einen exekutiven Einfluss auf die prozedurale sensomotorische Kontrolle und das Lernen indizieren könnte. Wichtig ist, dass diese Studien begonnen haben, die einzigartigen Auswirkungen der Kognition auf bestimmte sensomotorische Schaltkreise zu identifizieren, indem SAI unter Verwendung verschiedener TMS-Stromrichtungen bewertet werden. SAI-Studien verwenden in der Regel einen posterior-anterioren (PA) induzierten Strom, während nur eine Handvoll SAI-Studien einen anterior-posterioren (AP) induzierten Strom verwendet haben55. Die Verwendung von TMS zur Induktion von AP im Vergleich zum PA-Strom während der SAI-Bewertung rekrutiert jedoch unterschiedliche sensomotorische Schaltkreise16,56. Zum Beispiel werden AP-empfindliche, aber nicht PA-empfindliche sensomotorische Schaltkreise durch zerebelläre Modulation verändert 37,56. Darüber hinaus werden AP-sensitive, aber nicht PA-sensitive sensomotorische Schaltkreise durch Aufmerksamkeitsbelastungmoduliert 36. Schließlich können Aufmerksamkeits- und Kleinhirneinflüsse auf dieselben AP-empfindlichen sensomotorischen Schaltkreise konvergieren, was zu maladaptiven Veränderungen in diesen Schaltkreisen führt37.

Fortschritte in der TMS-Technologie bieten zusätzliche Flexibilität bei der Manipulation der Konfiguration des TMS-Stimulus, der bei Einzelpuls-, Paarpuls- und wiederholten Anwendungen eingesetzt wird57,58. Steuerbare Pulsparameter-TMS-Stimulatoren (cTMS) sind jetzt weltweit für den Forschungseinsatz kommerziell erhältlich und bieten eine flexible Steuerung der Pulsbreite und -form57. Die erhöhte Flexibilität ergibt sich aus der Steuerung der Entladedauer von zwei unabhängigen Kondensatoren, die jeweils für eine separate Phase des TMS-Stimulus verantwortlich sind. Die biphasische oder monophasische Natur des Stimulus wird durch die relative Entladungsamplitude jedes Kondensators bestimmt, ein Parameter, der als M-Verhältnis bezeichnet wird. cTMS-Studien haben die Manipulation der Pulsbreite mit verschiedenen Stromrichtungen kombiniert, um zu zeigen, dass die festen Pulsbreiten, die von herkömmlichen TMS-Stimulatoren (70-82 μs)59,60 verwendet werden, wahrscheinlich eine Mischung aus funktionell unterschiedlichen sensomotorischen Schaltkreisen während SAI 56 rekrutieren. Daher ist die cTMS ein spannendes Werkzeug, um die funktionelle Bedeutung verschiedener konvergenter sensomotorischer Schleifen für die sensomotorische Leistung und das Lernen weiter zu entwirren.

Dieses Manuskript beschreibt einen einzigartigen SAI-Ansatz zur Untersuchung der sensomotorischen Integration, der periphere elektrische Stimulation mit cTMS während sensomotorischen Verhaltens integriert. Dieser Ansatz verbessert den typischen SAI-Ansatz, indem er die Wirkung afferenter Projektionen auf ausgewählte Interneuronenpopulationen im motorischen Kortex untersucht, die den kortikospinalen Output während des laufenden sensomotorischen Verhaltens steuern. Obwohl die cTMS relativ neu ist, bietet sie einen deutlichen Vorteil bei der Untersuchung der sensomotorischen Integration in typischen und klinischen Populationen. Darüber hinaus kann der aktuelle Ansatz leicht für die Verwendung mit konventionellen TMS-Stimulatoren und zur Quantifizierung anderer Formen der afferenten Inhibition und Facilitation angepasst werden, wie z. B. die afferente Hemmung mit langer Latenz (LAI)13 oder die afferente Fazilitation mit kurzer Latenz (SAF)15.

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Protocol

Das folgende Protokoll kann auf verschiedene Experimente angewendet werden. Die bereitgestellten Informationen beschreiben ein Experiment, in dem SAI verwendet wird, um die sensomotorische Integration während einer Fingerreaktion auf eine gültig oder ungültig gesteuerte Sonde zu quantifizieren. In diesem Protokoll wird die SAI ohne Aufgabe, dann gleichzeitig während der sensomotorischen Aufgabe und dann wieder ohne Aufgabe bewertet. Der cTMS-Stimulator kann durch jeden handelsüblichen konventionellen TMS-Stimulator ersetzt werden. Die Pulsbreite des herkömmlichen TMS-Stimulators wäre jedoch je nach spezifischer Hardware zwischen 70-82 μs festgelegt59,60. Diese Studie wurde vom Office of Research Ethics der University of Waterloo genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

1. Hardware-/Softwareanforderungen

HINWEIS: Abbildung 1 zeigt eine schematische Darstellung der Hardwareanforderungen für die Integration der elektrischen Peripherie- und TMS-Stimulatoren in eine computergesteuerte sensomotorische Aufgabe. Abbildung 2A zeigt den Aufbau für SAI für PA-induzierten und AP-induzierten Strom. Abbildung 2B veranschaulicht die Abfolge der Ereignisse für die signalisierte sensomotorische Aufgabe und den relativen Zeitpunkt der SAI-Bewertung. Ein stereotaktisches Leitsystem zur Verfolgung der TMS-Spulenorientierung relativ zum Teilnehmer wird dringend empfohlen, um die Variabilität der physiologischen Reaktion von Versuch zu Versuch zu reduzieren, die mit der Variation der Spulenposition und -bahn verbunden ist61.

Figure 1
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Hardware, die zur Beurteilung der SAI im Ruhezustand und bei gleichzeitigem sensomotorischem Verhalten verwendet wird. PC1, der zur Steuerung der sensomotorischen Aufgabe und des Timings des cTMS-Stimulus/der peripheren elektrischen Stimulation verwendet wird, ist mit einem Digital-Analog-Wandler verbunden, der über ein USB-Kabel einen 5-V-TTL-Ausgangstrigger erzeugen kann. Bei unkonditionierten Versuchen wird der Trigger vom digitalen Eingangs-/Ausgangskanal 1 über ein BNC-Kabel an den cTMS-Stimulator gesendet. Bei konditionierten Versuchen geht dem Trigger vom digitalen Eingangs-/Ausgangskanal 1, der an den cTMS-Stimulator gesendet wird, ein Trigger vom digitalen Eingangs-/Ausgangskanal 2 zum peripheren elektrischen Stimulator voraus. Ein BNC-Kabel vom Trigger-Out-Kanal des cTMS-Geräts wird an die Analog-Digital-Platine des EMG-Systems gesendet, um die Aufzeichnung des EMG-Verstärkers und die Anzeige/Speicherung der Daten durch die EMG-Erfassungssoftware auf PC2 auszulösen. Ein optionales BNC-Kabel vom cTMS-Triggerausgang wird ebenfalls an das stereotaktische Führungssystem gesendet, um die Spulenposition und -bahn zum Zeitpunkt des cTMS-Stimulus aufzuzeichnen. Abkürzungen: PC = Personal Computer; USB = universeller serieller Bus; TTL = Transistor-Transistor-Logik-Trigger-Kabel; BNC = Bajonett-Neill-Concelman-Stecker; cTMS = transkranieller magnetischer Stimulator mit steuerbarem Pulsparameter; TMS = transkranielle Magnetstimulation; A/D = analog-digital; EMG = Elektromyographie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 2
Abbildung 2: SAI-Aufbau und sensomotorische Aufgabe . (A) Schematische Darstellung des Aufbaus zur Beurteilung von SAI im FDI-Muskel. Bemerkenswert ist, dass der induzierte Strom im Gehirn entgegengesetzt zur Richtung des Stroms in der TMS-Spule ist. (B) Eine Darstellung eines gültigen Zeigefinger-Queues (oben) und eines ungültigen Zeigefinger-Queues (unten). Der Cue wird immer als oberster Stimulus dargestellt (hervorgehoben durch den gestrichelten Kreis). Die Cue-Farbe entspricht einer bestimmten Fingerreaktion. Die Teilnehmer wurden angewiesen, so schnell und genau wie möglich auf die Sondenfarbe zu reagieren. Cues und Sonden können jede beliebige Farbe haben. Die Wahrscheinlichkeit eines gültigen Hinweises lag bei 70%. Ungültige Hinweise traten in 30 % der Studien auf. Abkürzungen: SAI = afferente Hemmung mit kurzer Latenz; PA = posterior-anterior; AP = anterior-posterior; FDI = erstes dorsales interossär; EMG = Elektromyographie; MNS = medianer Nervenreiz. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

  1. Statten Sie einen PC (PC1) mit Software aus, um die sensomotorische Aufgabe über eine digital-analoge USB-Karte (oder serielle Schnittstelle) mit zwei digitalen Ausgangskanälen zu steuern.
  2. Richten Sie eine No-Task-Softwareroutine ein, um die Reihenfolge der unkonditionierten cTMS-Stimuli und der cTMS-Stimuli zu steuern, die durch periphere elektrische Stimulation mit einem Interstimulusintervall (ISI) von 21 ms konditioniert werden. Randomisieren Sie das Intervall zwischen zwei beliebigen Stimuli (z. B. konditioniert oder unkonditioniert) unter Verwendung einer rechteckigen Verteilung mit einer Dauer zwischen 5 und 8 s.
    1. Stellen Sie sicher, dass die Routine für die unkonditionierten Stimuli einen digitalen Ausgangstrigger an den Trigger im Anschluss der cTMS-Einheit sendet. Stellen Sie sicher, dass die Routine separate digitale Ausgänge an die cTMS-Einheit und den peripheren elektrischen Stimulator für die konditionierten Stimuli sendet.
    2. Stellen Sie sicher, dass der Trigger zum peripheren Stimulator dem cTMS-Trigger um 21 ms vorausgeht. Stellen Sie sicher, dass die Anzahl der unkonditionierten und konditionierten Reize zwischen 8 und 24 liegt. Idealerweise sollte die Reihenfolge der unkonditionierten und konditionierten Studien randomisiert werden.
  3. Richten Sie eine Softwareroutine ein, um die sensomotorische Aufgabe zu steuern. Stellen Sie sicher, dass diese Software auch die digitalen Ausgangstrigger, die an das cTMS und die peripheren elektrischen Stimulatoren gesendet werden, während des Verhaltens an einen bestimmten Punkt oder bestimmte Punkte festschreibt.
    HINWEIS: Das skizzierte Experiment verwendete eine sensomotorische Aufgabe (Abbildung 2B). Die Trigger für den peripheren Stimulator und den cTMS-Stimulator wurden zeitlich so festgelegt, dass sie 225-275 ms nach Beginn des Reaktionsreizes unter Verwendung einer rechteckigen Verteilung auftraten. Der Zweck dieses Timings bestand darin, Veränderungen in der sensomotorischen Integration auf der Grundlage der Validität zwischen dem Antwortreiz und dem vorherigen Präparationsreiz zu bewerten, die in 70% aller Studien gültig war.
  4. Statten Sie einen zweiten PC (PC2) mit einem Zweikanal-Elektromyographie-Verstärker (EMG) aus, der an einen Analog-Digital-Wandler angeschlossen ist. Stellen Sie sicher, dass der Digital-Analog-Wandler über einen digitalen Eingangskanal verfügt, um das EMG an den TMS-Stimulus anzupassen. Stellen Sie sicher, dass PC2 mit einer EMG-Datenerfassungssoftware ausgestattet ist, um die TMS-hervorgerufenen Muskelreaktionen aufzuzeichnen.
    HINWEIS: PC1 kann zur Steuerung der sensomotorischen Aufgabe und zur Aufzeichnung des EMG verwendet werden. Die Forscher sollten jedoch unabhängig voneinander das Timing der Auslöser für den TMS-Stimulator, den peripheren Stimulator und das EMG-System überprüfen. Mehrere Geräte, die an einen einzigen PC angeschlossen sind, erhöhen das Potenzial für Konflikte mit zentralen Prozessoren, was zu Instabilität im relativen Timing der Ereignismarker führt.
  5. Richten Sie die EMG-Datenerfassungssoftware mit den folgenden Einstellungen ein: drei Aufnahmekanäle, 2 EMG, ein Eingangstrigger, getriggerte Aufnahmen mit einer Epoche von −0,3 s bis 0,5 s um den TTL-Trigger, ein EMG-Verstärkungsfaktor von 1.000x, eine Abtastrate von 4.000 Hz, ein Bandpassfilter von 3 Hz bis 1 kHz und ein Netzfilter (optional).
    HINWEIS: Das aktuelle Protokoll verwendet eine epochierte Aufzeichnungsmethode. Die EMG-Erfassungssoftware überwacht kontinuierlich das EMG-Signal. Es werden jedoch nur epochierte Daten angezeigt und aufgezeichnet, die zeitlich an den TMS-Stimulus gebunden sind.
  6. Verbinden Sie einen digitalen Ausgangskanal von PC1 mit dem Triggereingang des cTMS-Stimulators. Verbinden Sie den zweiten digitalen Ausgangskanal von PC1 mit dem Triggereingang des peripheren elektrischen Stimulators. Wenn Sie das Betriebssystem des PCs verwenden, überprüfen Sie unabhängig voneinander das relative Timing der beiden digitalen Ausgänge von PC1.
  7. Verbinden Sie den Triggerausgang mit dem digitalen Eingang des EMG-Systems. Bei Verwendung eines stereotaktischen Führungssystems kann es möglich sein, den Triggerausgang zum Führungssystem aufzuteilen, um die Versuchsposition der cTMS-Spule zum Zeitpunkt des cTMS-Stimulus aufzuzeichnen.

2. Teilnehmer-Screening und Einverständniserklärung

  1. Untersuchen Sie den Teilnehmer auf Kontraindikationen zu TMS 9,62,63,64,65.
  2. Informieren Sie den Teilnehmer über die Studienziele und den Ablauf. Überprüfen Sie die Risiken, die in der vom Ethikprüfungsausschuss genehmigten Einwilligungserklärung der Institution beschrieben sind. Beantworten Sie alle Fragen zu den potenziellen Risiken. Holen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ein, bevor Sie mit einem Studienverfahren beginnen.

3. Elektromyographie (EMG) Elektrodenplatzierung

  1. Weisen Sie den Teilnehmer an, sich auf den Versuchsstuhl zu setzen, wobei die Ellbogen auf den Armlehnen des Stuhls ruhen und gebeugt sind, damit das Handgelenk/die Hand bequem auf dem Schreibtisch ruhen kann. Passen Sie die Höhe des Stuhls und des Schreibtisches nach Bedarf an.
  2. Reinigen Sie die Haut über dem ersten dorsalen Interossär (FDI), dem Abductor pollicis brevis (APB) und dem ulnaren Styloidfortsatz mit einer leicht scheuernden Creme, die auf ein rundes Wattepad aufgetragen wird. Wischen Sie alle Rückstände mit einem Alkohol-Vorbereitungspad ab.
  3. Legen Sie für jeden Muskel eine Einweg-Ag-AgCl-Klebeelektrode über den Muskelbauch. Platzieren Sie eine zweite Elektrode als Referenz an einem nahe gelegenen knöchernen Orientierungspunkt. Zum Schluss wird eine zusätzliche Ag-AgCl-Klebeelektrode auf den ulnaren Styloidfortsatz gelegt, die als Erdung dient.
    HINWEIS: Eine häufige FDI-Referenzstelle ist der knöcherne Vorsprung an der Basis der zweiten proximalen Phalanx auf der radialen Seite der Hand. Eine häufige APB-Referenzstelle ist der knöcherne Vorsprung der proximalen Phalanx auf der radialen Seite des Daumens.
  4. Verbinden Sie jedes Elektrodenpaar und die Masse mit dem EMG-Verstärker und dem Datenerfassungssystem. Verwenden Sie Kanal 1 für die FDI und Kanal 2 für die APB.

4. Platzierung der Elektrode des peripheren elektrischen Stimulators

  1. Verbinden Sie den digitalen Ausgangstrigger des peripheren Stimulators mit dem Trigger-Eingangskanal des EMG-Systems, um die EMG-Aufzeichnung auszulösen, wenn der periphere Stimulus abgegeben wird.
  2. Verwenden Sie eine leicht scheuernde Creme, um die Haut an der Innenseite des Unterarms zu reinigen. Beginnen Sie an der Handgelenksbeugefalte und verlängern Sie sie bis ~6 cm proximal. Erweitern Sie die Reinigung auf den Bereich, der von der Mittellinie des Handgelenks bis zur radialen Seite des Unterarms beginnt. Wischen Sie alle Rückstände mit einem Alkoholvorbereitungspad ab.
  3. Tragen Sie leitfähiges Gel auf eine wiederverwendbare stimulierende Stabelektrode auf. Verwenden Sie gerade so viel Gel, dass die Metallscheiben der anodalen und kathodalen Kontaktpunkte bedeckt sind. Platzieren Sie die stimulierende Elektrode auf der Haut auf der palmaren Seite des Handgelenks, wobei die Kathode proximal zur Anode liegt. Platzieren Sie die Kathode leicht medial und proximal des Processus styloidalis radialis.
    1. Verwenden Sie kein übermäßiges Gel. Wenn das Gel eine Brücke zwischen den Anoden- und Kathodenanschlüssen bildet, reinigen Sie die Elektrode, um das gesamte Gel zu entfernen, und tragen Sie sie erneut auf. Eine Gelbrücke zwischen Anode und Kathode leitet erhebliche Ströme entlang der Haut ab, was die Stimulation des Nervus medianus erschwert.
  4. Stellen Sie am peripheren Stimulator den Stimulustyp-Selektor auf monophasisch, stellen Sie die Stimulusdauer auf 200 μs ein und wählen Sie eine geeignete Spannung und Stromstärke aus, wobei Sie alle Multiplikationsfaktoren überprüfen. Die Spannung (Vmax) wurde für die hier verwendete Hardware auf 200 V eingestellt, mit einer Anfangsstromstärke von 0,05 x 10 mA.
  5. Während Sie die Stimulationselektrode halten, geben Sie einen einzigen elektrischen Stimulus ab, indem Sie den Auslöseschalter am Konstantstromstimulator drücken. Untersuchen Sie dann den APB-Muskel und die EMG-Anzeige (Kanal 2) visuell auf Anzeichen einer Muskelkontraktion. Die Muskelkontraktion, die als M-Welle bekannt ist, wird durch direkte Aktivierung des motorischen Axons durch den elektrischen Reiz hervorgerufen und sollte zwischen 6 und 9 ms nach dem peripheren elektrischen Reizartefakt auftreten.
  6. Wenn es keine Anzeichen für eine Muskelkontraktion gibt, fragen Sie den Teilnehmer, ob er ein Kribbeln verspürt hat, das in Richtung der Finger oder unmittelbar unter der Elektrode ausstrahlt. Die optimale Position ist die Elektrodenposition, die bei der aktuellen Reizintensität die stärkste APB-Muskelkontraktion hervorruft.
    1. Wenn keine Empfindung berichtet wird oder die Empfindung auf die Haut unmittelbar unter der Elektrode beschränkt ist, erhöhen Sie die Stromstärke in Schritten von 0,05 (multipliziert mit dem Faktor 10), bis der Teilnehmer von einem Kribbeln berichtet, das bis zu den Fingern/Daumen ausstrahlt. Wenn ein Strahlungsgefühl in einer anderen Ziffer als dem Daumen gemeldet wird, positionieren Sie die Elektrode neu, indem Sie die Elektrode radial bewegen, bis das Gefühl auf den Daumen ausstrahlt.
  7. Sobald die optimale Position der Stimulationselektrode ermittelt wurde, befestigen Sie die Elektrode mit drei Klebebandstücken am Handgelenk. Positionieren Sie das erste Stück über der Mitte der Elektrode und verwenden Sie dann das zweite und dritte Stück, um die Ober- und Unterseite der Elektrode zu sichern.
    Anmerkungen: Erfahrungsgemäß wird empfohlen, zuerst das Klebeband an der Rückseite der Elektrode zu befestigen und dann das Klebeband an der Seite der Elektrode bis zur Haut zu führen. Dieser Ansatz scheint die Elektrode zu sichern und minimiert das Potenzial für seitliche Bewegungen während des Experiments.
  8. Nachdem Sie die Elektrode befestigt haben, bitten Sie den Teilnehmer, die gewünschte Ausrichtung der Gliedmaßen anzunehmen, die während der TMS-Stimulation verwendet werden soll. Vergewissern Sie sich, dass immer noch ein Zucken des Daumens ausgelöst wird.

5. Bestimmung der medianen Nervenreizintensität

  1. Bestimmen Sie die periphere Reizschwelle, indem Sie die Stromstärke der peripheren Reizintensität einstellen, bis eine M-Welle von 0,2 mV hervorgerufen wird37,56. Wenn die M-Welle bei drei aufeinanderfolgenden Stimuli die gewünschte Zielamplitude von 0,2 mV überschreitet, verringern Sie die Stromstärke. Wenn die M-Welle bei drei aufeinanderfolgenden Stimuli unter der gewünschten Zielamplitude von 0,2 mV liegt, erhöhen Sie die Stromstärke. Der Schwellenwert ist der erste Stromwert, bei dem die M-Welle 0,2 mV überschreitet.
    HINWEIS: Eine gängige Alternative besteht darin, die Intensität entweder auf das 3-fache der sensorischen Wahrnehmungsschwelle oder auf das 1-fache der motorischen Schwelle 11,16,17,66,67,68 einzustellen. Die sensorische Schwelle ist die Reizintensität, bei der die Teilnehmer bei 5 von 10 elektrischen Reizen eine Empfindung richtig wiedergeben. Die motorische Schwelle ist die Reizintensität, bei der bei 5 von 10 Reizen ein sichtbares Zucken hervorgerufen wird.

6. Bestimmung der optimalen Spulenbahn für die transkranielle Magnetstimulation

  1. Verwenden Sie eine Vorlagen-Magnetresonanzbilddatei (MRT), um eine neue Projektdatei für ein stereotaktisches Führungssystem zu erstellen, um die Position und Spulenausrichtung des Teilnehmers zu überwachen. Verbinden Sie dann den digitalen Ausgangstrigger des TMS-Stimulators mit dem Trigger-Eingangskanal des EMG-Systems, um die EMG-Aufzeichnung auszulösen, wenn der TMS-Stimulus abgegeben wird.
    HINWEIS: Wenn verfügbar, kann ein fachspezifisches MRT verwendet werden. Der MEP ist jedoch ausreichend, um die optimale Spulenposition für Studien zur Stimulation des motorischen Kortex zu bestimmen.
  2. Befestigen Sie das Spulenverfolgungswerkzeug des Führungssystems an der PA TMS-Spule. Verwenden Sie das Spulenkalibrierungswerkzeug, um die Ausrichtung des Spulenverfolgungswerkzeugs auf den Mittelpunkt der TMS-Spule zu kalibrieren. Wiederholen Sie diesen Schritt mit einem zweiten Spulenverfolgungswerkzeug für eine AP-Spule mit identischer Geometrie wie die PA-Spule.
  3. Befestigen Sie das Motivverfolgungswerkzeug des Leitsystems mit zwei EMG-Elektroden an der Stirn des Teilnehmers. Verwenden Sie einen trocken abwischbaren Marker mit feiner Spitze oder einen Eyeliner-Applikator, um Markierungen in der Mitte der Nasenspitze, der Nase und der linken und rechten präaurikulären Vertiefung anzubringen. Verwenden Sie das Motivkalibrierungswerkzeug des Leitsystems, um die Position jedes Markers zu berühren und aufzuzeichnen.
  4. Legen Sie eine anfängliche Spulenposition fest, indem Sie die Spule auf den Kopf des Teilnehmers legen und die Spulenbahn aufzeichnen. Stellen Sie sicher, dass die Mittelfläche der Spirale tangential zur Kopfhaut ist. Richten Sie die Mittellinie der Spule in einem Winkel von 45° zur mittleren Sagittalebene des Kopfes des Teilnehmers aus.
    1. Um eine erste Annäherung an den Hotspot des motorischen Kortex zu erhalten, stellen Sie sich eine Tangentiallinie vor, die einen Punkt 5 cm vor dem Scheitelpunkt und 5 cm seitlich des Scheitelpunkts verbindet, und platzieren Sie eine 70-mm-Spule etwa 2 cm vom vorderen Punkt entlang der Tangentiallinie.
      HINWEIS: Ein alternativer Ansatz zur Annäherung an den kortikalen motorischen Hotspot für die distalen Muskeln der kontralateralen Hand besteht darin, dass der Experimentator seinen linken Zeigefinger (wenn er über dem linken motorischen Kortex des Teilnehmers stimuliert) auf den Kopfscheitelpunkt und den Daumen der linken Hand auf den präaurikulären Punkt des linken Ohrs legt. Die Position des Zeigefinger-Metakarpophalangealgelenks kann verwendet werden, um eine ungefähre Position zu visualisieren, an der die Spulenmitte platziert werden soll.
  5. Stellen Sie am cTMS-Stimulator den Pulstypwähler auf Monophasisch-Positiv, um einen PA-Strom im darunter liegenden Nervengewebe zu induzieren. Stellen Sie als Nächstes das M-Verhältnis auf 0,2 und die Reizintensität (auch als Leistung bezeichnet) auf 30 % der maximalen Stimulatorleistung ein. Stellen Sie schließlich die Pulsbreite (auch als positive Phasendauer bezeichnet) auf 120 μs (die längste in der Studie verwendete Pulsbreite) ein.
    HINWEIS: Die Spulenposition und -trajektorie, die mit dem PA-induzierten Strom bestimmt werden, werden für den AP-induzierten Strom 16,36,37,38,56,69 verwendet.
  6. Geben Sie drei bis fünf TMS-Stimuli ab, während der Teilnehmer eine leichte Kontraktion des FDI-Muskels beibehält (~5%-10% der maximalen willkürlichen Kontraktion). Wenn kein motorisch evoziertes Potential (MEP) hervorgerufen wird, erhöhen Sie die Stimulatorintensität um 10 % und geben Sie drei bis fünf zusätzliche TMS-Stimuli ab.
  7. Wiederholen Sie den vorherigen Schritt, bis jedem Stimulus konsistent ein MEP von mindestens 0,2 mV entlockt wird oder bis die Stimulatorintensität 60%-70% der maximalen Stimulatorleistung erreicht. Wenn kein zuverlässiger MEP hervorgerufen wird, halten Sie die Stimulationsparameter konstant und bewegen Sie den TMS-Stimulator in einem Kreis mit ~2 cm Durchmesser um die ursprüngliche Stimulationsstelle. Vergrößern Sie den Durchmesser des Kreises um 1 cm, wenn an keiner Stelle des ursprünglichen Kreises ein zuverlässiger MEP hervorgerufen wird.
  8. Sobald ein zuverlässiger MEP ermittelt wurde, bestätigen Sie den Hotspot des FDI-Motors, indem Sie die Stimulationsparameter konstant halten und den TMS-Stimulator 2 cm nach Norden, Osten, Süden und Westen der aktuellen Spulenposition bewegen. Verabreichen Sie drei bis fünf TMS-Stimuli an jeder Stelle70. Zeichnen Sie die Position und Trajektorie der neuen Spule auf, wenn in einem der vier Quadranten ein konstant größerer MEP hervorgerufen wird. Verwenden Sie die neue Spulenposition und -trajektorie als Hotspot des kortikalen Motors.

7. Bestimmung der Reizintensität für die transkranielle Magnetstimulation

  1. Starten Sie das frei verfügbare TMS-Tool zur Bewertung der motorischen Schwelle (MTAT 2.1)71,72,73, um die Stimulusintensität zu bestimmen, die erforderlich ist, um einen MEP von 1 mV (1 mV-Schwelle) hervorzurufen16,67,74. Stellen Sie die Schätzmethode auf Ohne Vorabinformationen ein und klicken Sie auf Start.
    HINWEIS: Das aktuelle Protokoll verwendet eine TMS-Intensität von 1 mV16. Einige Studien ziehen es jedoch vor, die Intensität auf 120 % der motorischen Ruheschwelle der Person festzulegen. Für AP-Strom ist ein 1-mV-MEP möglicherweise nicht erhältlich. Bestimmen Sie in solchen Fällen die Stimulatorleistung, die den maximalen MEP hervorruft, der durch die AP-Stimuluskonfiguration hervorgerufen wird, vorausgesetzt, der maximale MEP beträgt mindestens 0,5 mV.
  2. Bestimmen Sie die maximal verfügbare Stimulatorleistung für die Pulsbreite von 120 μs. Verwenden Sie dann eine Umrechnungstabelle, um den Bereich der Stimulatorausgabe von 0 bis 100 neu zu skalieren, sodass die Stimulatorausgabe mit der Skalierung der MTAT 2.1-Software übereinstimmt.
    HINWEIS: Für das in der aktuellen Studie verwendete Modell beträgt die maximale Stimulatorleistung bei einer Pulsbreite von 120 μs 50%. Daher werden die von der MTAT 2.1-Software bereitgestellten Werte durch 2 geteilt, um den am Stimulator eingestellten Wert zu bestimmen. Bei einer Pulsbreite von 70 μs beträgt die maximale Stimulatorleistung 66 %, so dass alle von der MTAT 2.1-Software bereitgestellten Werte mit 0,66 multipliziert (und auf 0,5 % gerundet) werden. Bei einer Pulsbreite von 30 μs beträgt die maximale Stimulatorleistung 100%. Daher ist keine Skalierungsanpassung erforderlich.
  3. Stellen Sie die Intensität des TMS-Stimulators auf den Anfangsprozentsatz der maximalen Stimulatorleistung ein, der von der MTAT 2.1-Software angezeigt wird, und geben Sie einen einzelnen TMS-Stimulus ab. Wenn der aufgezeichnete MEP im Zeitbereich von 20-50 ms nach dem TMS-Stimulus 1 mV überschreitet, zeigen Sie "Ja" an, indem Sie die Y-Taste drücken. Wenn der aufgezeichnete MEP kleiner als 1 mV ist, zeigen Sie "nein" an, indem Sie die Taste N drücken. Wiederholen Sie diesen Schritt, bis die von der MTAT-Software angezeigte Reizintensität von schwarz auf grün wechselt.
    HINWEIS: Der von der MTAT 2.1-Software angezeigte Anfangswert beträgt immer 37 %. Bei einer Pulsbreite von 120 μs beträgt der tatsächliche Stimulatorwert 18,5 %. Bei einer Pulsbreite von 70 μs beträgt der tatsächliche Stimulatorwert 24%. Bei einer Pulsbreite von 30 μs beträgt der Stimulatorwert 37%.
  4. Wiederholen Sie diesen Vorgang für jede Kombination aus Stromrichtung und Reizdauer. Drehen Sie für AP-Strom die Stromrichtung auf 180°, indem Sie die Spule physisch drehen, um den PA-Strom um 180° zu induzieren, oder verwenden Sie eine benutzerdefinierte Spule, die hergestellt wird, um AP-Strom zu induzieren.
    HINWEIS: Wenn Sie mehrere TMS-Stromrichtungen und Impulsbreiten verwenden, können alle Schwellenwerte vor der Datenerfassung oder kurz vor der Verwendung dieser spezifischen Kombination aus Stromrichtung und Impulsbreite im Protokoll bestimmt werden.

8. Afferente Hemmung mit kurzer Latenz (keine Aufgaben-Baseline)

  1. Schließen Sie die Spule, die den PA-Strom im Gehirn induziert, an den cTMS-Stimulator an. Stellen Sie den Impulstyp auf Monophasisch-Positiv und das M-Verhältnis auf 0,2 ein. Stellen Sie die Pulsbreite auf 120 μs ein. Stellen Sie abschließend die Stimulusintensität auf den in Schritt 7 ermittelten Schwellenwert von 1 mV ein.
    HINWEIS: Wenn Sie sowohl PA- als auch AP-Stromrichtungen verwenden, sollte die Reihenfolge, in der Schritt 8 durchgeführt wird, für alle Teilnehmer randomisiert werden. Bei Verwendung mehrerer Pulsbreiten sollte die Reihenfolge, in der Schritt 8 ausgeführt wird, zwischen den Teilnehmern ausgeglichen werden. PA120 und AP30 waren die einzigen aktuellen Konfigurationen, die in dem beschriebenen Experiment verwendet wurden.
  2. Stellen Sie die Intensität des peripheren elektrischen Stimulus auf die in Schritt 5 ermittelte Intensität ein. Starten Sie dann die No-Task-Softwareroutine auf PC1. Stellen Sie als Nächstes das Interstimulusintervall zwischen den peripheren elektrischen und TMS-Stimuli auf 21 ms ein.
  3. Positionieren Sie die TMS-Spule über dem in Schritt 6 ermittelten FDI-Motor-Hotspot. Bitten Sie den Teilnehmer, eine leichte Kontraktion des FDI-Muskels zu halten (~5%-10% der maximalen willkürlichen Kontraktion). Führen Sie als Nächstes die No-Task-Software auf PC1 aus, um sowohl die Peripherie- als auch die cTMS-Stimulatoren auszulösen.
  4. Wiederholen Sie die Schritte für die AP30-Stromkonfiguration mit der Spule, die den AP-Strom im Gehirn induziert.
    HINWEIS: Es wird empfohlen, die Baseline ohne Aufgabe am Ende des Experiments zu wiederholen, sofern es die Zeit erlaubt. Es wird dringend empfohlen, die SAI-Bewertungen vor und nach dem Verzicht auf Aufgaben durchzuführen, um eine Ausgangsbasis für ORKB zu schaffen und bereits bestehende Unterschiede zwischen den Gruppen (falls zutreffend) festzustellen.

9. Afferente Hemmung mit kurzer Latenz (sensomotorische Aufgabe)

  1. Befestigen Sie die PA-Spule am cTMS-Stimulator. Stellen Sie den Impulstyp auf Monophasisch-Positiv und das M-Verhältnis auf 0,2 ein. Stellen Sie die Pulsbreite auf 120 μs ein. Stellen Sie abschließend die Stimulusintensität auf den in Schritt 7 ermittelten Schwellenwert von 1 mV ein.
    HINWEIS: Bei Verwendung mehrerer TMS-Stromkonfigurationen (z. B. PA120, AP30) sollte die während der sensomotorischen Aufgabe verwendete Stromkonfiguration zwischen den Teilnehmern ausgeglichen werden. Es wird empfohlen, den gleichen Ausgleich zu verwenden, der zum Bestimmen der Reihenfolge für die Basisbewertung ohne Aufgabe verwendet wurde.
  2. Stellen Sie die Intensität des peripheren elektrischen Stimulus auf die in Schritt 5 ermittelte Intensität ein. Starten Sie dann die Softwareroutine für sensomotorische Aufgaben auf PC1. Stellen Sie das Interstimulusintervall zwischen den peripheren elektrischen und TMS-Stimuli auf 21 ms ein.
  3. Positionieren Sie die TMS-Spule über dem in Schritt 6 ermittelten FDI-Motor-Hotspot. Bitten Sie den Teilnehmer, eine leichte Kontraktion des FDI-Muskels zu halten (~5%-10% der maximalen willkürlichen Kontraktion).
  4. Führen Sie die Softwareroutine für sensomotorische Aufgaben aus, um die sensomotorische Aufgabe zu steuern, und senden Sie die verhaltensgebundenen digitalen Auslöser an die Peripherie- und cTMS-Stimulatoren. Halten Sie die gewünschte Anzahl von unkonditionierten und konditionierten Versuchen zwischen 8 und 24 Stimuli pro Bedingung.
  5. Wiederholen Sie die Schritte für die AP30-Stromkonfiguration , indem Sie die Spule verwenden, um AP-Strom im Gehirn zu induzieren.

10. Datenverarbeitung und -analyse

  1. Untersuchen Sie die EMG-Daten offline visuell und verwerfen Sie alle Spuren, bei denen der quadratische Mittelwert des Prästimulus-EMG (-50 bis zum Einsetzen des Stimulus) eine Kriteriumsamplitude überschreitet. Berechnen Sie den quadratischen Mittelwert für jeden Versuch wie folgt:
    Equation 1
    wobei N die Anzahl der Datenpunkte zwischen −50 und dem Einsetzen des Stimulus und das EMG die Spannung am Punkt n ist. Für SAI, die mit ruhendem Muskel durchgeführt wird, ist eine Kriteriumsamplitude von 10-15 μV zu verwenden. Verwenden Sie für SAI, die mit einer leichten tonischen Kontraktion bewertet wurde, eine Kriteriumsamplitude, die dem durchschnittlichen RMSE über alle Studien plus zwei Standardabweichungen entspricht, unter der Annahme, dass die Kontraktionsniveaus während der Studie überwacht wurden.
  2. Berechnen Sie für jeden Versuch die Peak-to-Peak-MEP-Amplitude für die FDI als Differenz zwischen den Minimal- und Maximalwerten im Zeitfenster zwischen 20 ms und 50 ms nach dem TMS-Stimulusartefakt in Kanal 170.
  3. Berechnen Sie für die konditionierten Versuche die Peak-to-Peak-M-Wellen-Amplitude für die APB als Peak-to-Peak-Amplitude 5 ms bis 15 ms postperipheres Stimulusartefakt in Kanal 2.
    HINWEIS: Die Berechnung der Peak-to-Peak-M-Wellen-Amplitude ist eine Methode, um zu bestätigen, dass die Reizintensität unter den Bedingungen während des gesamten Experiments nicht variierte.
  4. Berechnen Sie die mittlere MEP-Amplitude für die unkonditionierten und konditionierten Versuche und die mittlere M-Welle für konditionierte Versuche für jede Kombination aus TMS-Stromrichtung, Pulsbreite und Verhaltensbedingungen.
  5. Drücken Sie die konditionierte MEP-Amplitude als Verhältnis der unkonditionierten MEP-Amplitude für jeden Teilnehmer mit der folgenden Gleichung11 aus:
    Equation 2
    HINWEIS: Niedrigere Verhältnisse spiegeln eine stärkere Hemmung wider. Die Multiplikation des Verhältnisses mit 100 % ist üblich, um die konditionierte MEP-Amplitude als Prozentsatz der unkonditionierten MEP-Amplitude auszudrücken.
  6. Berechnen Sie den Mittelwert aller Teilnehmer für jede Kombination aus TMS-Stromrichtung, Impulsbreite und Verhaltensbedingungen. Melden Sie diese Werte. Obwohl in der Regel Mittelwerte angegeben werden, sollten Sie die einzelnen Daten nach Möglichkeit in Zahlen darstellen.

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Representative Results

Abbildung 3 zeigt Beispiele von unkonditionierten und konditionierten MEPs eines einzelnen Teilnehmers, die während der sensomotorischen Aufgabe mit PA120- und AP30- (Index bezeichnet die Pulsbreite) induzierten Strom im FDI-Muskel hervorgerufen wurden. Die Balkendiagramme in der mittleren Spalte veranschaulichen die rohen durchschnittlichen Peak-to-Peak-MEP-Amplituden für die unkonditionierten und konditionierten Versuche. Die Balkendiagramme auf der rechten Seite zeigen die SAI- und MEP-Onset-Latenzen für den PA120- und AP 30-induzierten Strom für denselben Teilnehmer.

Der durchschnittliche Effekt des peripheren elektrischen Konditionierungsstimulus besteht darin, den durch den TMS-Stimulus hervorgerufenen kortikospinalen Output zu unterdrücken, wie die kleineren rohen durchschnittlichen Peak-to-Peak-MEP-Amplituden für die konditionierten im Vergleich zu den unkonditionierten MEPs und die SAI-Verhältnisse von weniger als 1 zeigen. Die längere MEP-Onset-Latenz für den AP30 SAI spiegelt die längere Latenz des Eingangs zum kortikospinalen Neuron wider.

Figure 3
Abbildung 3: Beispielhafte MEP-Kurven und Spitze-Spitze-Amplituden für unkonditionierte (feste Spur) und konditionierte (gestrichelte Spur) Stimuli unter Verwendung von PA 120- (oben) und AP 30- (unten) induziertem Strom. (A) Beispiele für die rohen MEP-Wellenformen, die durch PA120- und AP 30-induzierten Strom während eines validen Zeigefingerversuchs hervorgerufen wurden. (B) Die durchschnittliche Spitze-Spitze-Amplitude der unkonditionierten und konditionierten MEPs für PA120- und AP 30-induzierten Strom während eines validen Zeigefingerversuchs. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler dar. (C) Oben: Das konditionierte zu unkonditionierte MEP-Amplitudenverhältnis (z. B. SAI) für PA120- und AP 30-induzierten Strom während eines validen Zeigefingerversuchs. Unten: Die einsetzenden Latenzen der unkonditionierten MEPs, die durch PA120- und AP 30-induzierten Strom während eines validen Zeigefingerversuchs hervorgerufen wurden. Die MEP-Anfangslatenz wird nicht durch die Cue-Gültigkeit beeinflusst. Abkürzungen: TMS = transkranielle Magnetstimulation; MNS = medianer Nervenreiz; MEP = motorisch evoziertes Potential; SAI = afferente Hemmung mit kurzer Latenz; PA = posterior-anterior; AP = anterior-posterior. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Abbildung 4 zeigt die unterschiedlichen Effekte eines Konditionierungsstimulus für die TMS-Stimuli PA120 und AP30 basierend auf der Validität des Informationsreizes für einen einzelnen Teilnehmer. Die oberen linken und oberen rechten Tafeln zeigen den PA120 SAI und den AP30 SAI während einer gültig getippten Zeigefingerantwort und einer ungültig getippten Zeigefingerreaktion, bei der die Teilnehmer ihre Antwort einem Nicht-Zeigefinger zuordnen mussten. Die unteren linken und unteren Tafeln zeigen den PA120 SAI und den AP30 SAI während einer gültig getriggerten Nicht-Zeigefingerantwort und einer ungültig getippten Nicht-Zeigefinger-Reaktion, bei der die Teilnehmer ihre Reaktion dem Zeigefinger neu zuordnen mussten.

Bei diesem Teilnehmer wurde der PA120 SAI in ähnlicher Weise für eine Zeigefingerantwort verbessert, unabhängig davon, ob der Teilnehmer auf den Zeigefinger angesprochen wurde (oberer linker Bereich) oder ob er seine Reaktion nach einem ungültigen Hinweis auf einen Nicht-Zeigefinger neu auf den Zeigefinger zuordnen musste (unteres linkes Feld). Im Gegensatz dazu scheint der AP30 SAI unterschiedlich moduliert zu sein, je nachdem, ob der ungültige Cue eine Neuzuordnung weg (oben rechts) oder in Richtung Zeigefinger (unten rechts) erforderte.

Figure 4
Abbildung 4: SAI für gültige und ungültige Cue-Typen in Abhängigkeit vom Cue-Finger (Zeigefinger vs. Nicht-Index), getrennt durch PA120- und AP 30-induzierten Strom. Oben links: PA120 SAI für eine korrekt getippte Zeigefingerantwort und eine falsch gesetzte Reaktion, die eine Neuzuordnung erforderte, um mit einem Nicht-Zeigefinger zu reagieren. Oben rechts: AP30 SAI für eine korrekt getippte Zeigefingerantwort und eine falsch gesetzte Reaktion, die eine Neuzuordnung erforderte, um mit einem Nicht-Zeigefinger zu reagieren. Unten links: PA120 SAI für eine korrekt gesetzte Reaktion ohne Zeigefinger und eine falsch getriggerte Reaktion, die eine Neuzuordnung erforderte, um mit dem Zeigefinger zu reagieren. Unten rechts: AP30 SAI für eine korrekt gesetzte Antwort ohne Zeigefinger und eine falsch getippte Reaktion, die eine Neuzuordnung erforderte, um mit dem Zeigefinger zu reagieren. Abkürzungen: SAI = afferente Hemmung mit kurzer Latenz; PA = posterior-anterior; AP = anterior-posterior. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

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Discussion

Die hier beschriebene SAI-Methode untersucht eine Untergruppe von Nervenbahnen, die eine Rolle bei der sensomotorischen Leistung und dem Lernen spielen. Die Beurteilung der SAI, während die Teilnehmer kontrollierte sensomotorische Aufgaben ausführen, ist entscheidend, um die komplexen Beiträge der zahlreichen sensomotorischen Schleifen zu entwirren, die auf den motorischen kortikospinalen Neuronen zusammenlaufen, um die motorische Leistung in gesunden und klinischen Populationen zu formen. Zum Beispiel wurde eine ähnliche Methodik verwendet, um den zerebellären Einfluss auf prozedurale motorische Kontrollprozesse 37,56 und die spezifischen Ziele zu identifizieren, durch die das deklarative Gedächtnissystem die prozedurale motorische Kontrolle und das Lernen in gesunden 21,36,37,38 und zuvor gehirnerschütterten Populationen beeinflussen kann75.

Die hier skizzierte Beurteilung der sensomotorischen Integration bietet mehrere Vorteile. Erstens geht das Protokoll über die Standardauswertung von SAI mit PA-induziertem Strom hinaus. SAI-Studien haben fast ausschließlich PA-induzierten Strom zur Bewertung von SAI55,76 verwendet. Der PA-induzierte Strom rekrutiert jedoch wahrscheinlich nur eine Teilmenge der sensomotorischen Schaltkreise im motorischen Kortex 36,37,56,77, was ein unvollständiges Bild der laufenden sensomotorischen Prozesse und der Gehirn-Verhaltens-Assoziationen ergibt 55. Zweitens verwendet das Protokoll variable Pulsbreiten, um die Spezifität der Interneuronenpopulation zu erhöhen, die durch den TMS-Stimulus rekrutiert wird77. Die festen Pulsbreiten herkömmlicher monophasischer TMS-Stimulatoren, typischerweise zwischen 70-82 μs 59,60, können eine Mischung von sensomotorischen Schaltkreisen innerhalb einer bestimmten Stromrichtungrekrutieren 56,77,78. Die Verwendung von cTMS zur Manipulation der Pulsbreite während SAI-Beurteilungen kann das Verständnis der funktionellen Bedeutung der verschiedenen sensomotorischen Schleifen verbessern, die die kortikospinale Produktion in gesunden 56,78,79 und klinischen Populationen steuern 75. Schließlich wurden in dieser Arbeit die SAI-Bewertungen im Ruhezustand durchgeführt und waren während eines gleichzeitigen Verhaltens an einen bestimmten Prozess gebunden. Ein solcher Ansatz ist in der SAI-Literatur zur sensomotorischen Kontrolle und zum Lernen relativ selten 14,19,20,21,36,37,80. Üblicher ist es, SAI und sensomotorische Leistung/Lernen getrennt zu beurteilen 34,81,82,83,84,85,86. Ruhebeurteilungen von SAI beruhen jedoch auf der Korrelation von Verhalten und physiologischen Messungen, die zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen wurden. Darüber hinaus erfasst die Bewertung der Einflüsse auf die kortikale Wirbelsäulenleistung in Ruhe wahrscheinlich nicht deren aufgabenbezogene Bedeutung. Die Beurteilung der SAI im Ruhezustand kann nur sinnvoll sein, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu quantifizieren oder die Auswirkungen einer grundlegenden Veränderung der Gehirnstruktur/-funktion in einer klinischen Population zu bewerten, z. B. bei Personen mit Parkinson-Krankheit 26,27,28, Alzheimer-Krankheit87,88 und fokaler Handdystonie 29.

Benutzer sollten auch einige kritische Elemente des beschriebenen SAI-Protokolls sorgfältig berücksichtigen. Erstens ist die Stimulusintensität, die erforderlich ist, um einen 1mV-MEP mit AP-Strom mit einer bestimmten Pulsbreite hervorzurufen, durchweg höher als der äquivalente PA-Strom 16,36,37,38,56. Höhere Schwellenwerte erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die Stimulusintensität, die erforderlich ist, um einen 1-mV-MEP zu erreichen, die Stimulatorfähigkeit für eine Untergruppe von Individuen übersteigt, insbesondere bei Verwendung von AP-Strom mit kurzen Pulsbreiten59. In solchen Fällen muss der Forscher entscheiden, ob er den Teilnehmer ausschließt oder einen anderen stabilen Schwellenwert festlegt. Bei einem konventionellen Stimulator mit einer festen Pulsbreite von ~80 μs wird die Größe des AP SAI nicht durch Teststimulus-MEP-Amplituden im Bereich von 0,5 mV bis 2 mVbeeinflusst 16. Zweitens verlangt das oben beschriebene Protokoll von den Teilnehmern, dass sie eine minimale Kontraktion (5%-10% der maximalen freiwilligen Kontraktion) der ausländischen Direktinvestitionen aufrechterhalten. Die leichte Kontraktion erhöht die Selektivität der Interneuronenpopulation, die durch verschiedene AP-Pulsbreiten rekrutiert wird, indem die erforderliche Stimulusintensität reduziertwird 56,78. Ob für PA-induzierte Ströme eine leichte Kontraktion verwendet werden sollte, ist jedoch fraglich. Eine leichte Kontraktion erhöht nicht die Selektivität von PA-induzierten Strömen mit unterschiedlichen Pulsbreiten78, und kontraktionsbezogenes sensorisches Gating89 könnte andere funktionelle Beiträge der PA-empfindlichen Schaltkreise während einiger Aufgabenzustände maskieren. In Zukunft kann es sinnvoll sein, die PA-SAI im Ruhezustand zu bewerten, aber die AP-SAI, insbesondere bei kurzen Pulsbreiten, mit einer leichten Schrumpfung. Schließlich ist die externe Gültigkeit des hier beschriebenen reduktionistischen Ansatzes des ORKB-Protokolls umstritten. Das beschriebene Protokoll zielt auf einen aufgabenrelevanten Muskel in einer kontrollierten Aufgabe ab, die selektive Fingerreaktionen beinhaltet. Der hier skizzierte reduktionistische Ansatz kann einen wesentlichen Einblick in die spezifischen Mechanismen an einem bestimmten Punkt eines sensomotorischen Verhaltens geben. Die Assoziation zwischen SAI in einer bestimmten motorischen Repräsentation und dem sensomotorischen Verhalten kann jedoch über verschiedene Elemente einer komplexen Aufgabe hinweg variieren (z. B. Planung versus motorische Ausführung). Darüber hinaus kann der Zusammenhang zwischen SAI und Verhalten mit zunehmender Komplexität des sensomotorischen Verhaltens weniger offensichtlich sein. Die Beurteilung der SAI über viele Muskeln hinweg in einem multivariaten Ansatz kann notwendig sein, um Interaktionen zwischen benachbarten Agonisten, Synergisten und Antagonisten zu berücksichtigen, wenn die Aufgabenkomplexität zunimmt.

Konventionelle TMS-Assessments haben SAI mit mehreren Bewegungs- und psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht. Die erhöhte Selektivität der cTMS-SAI könnte die Identifizierung von immer zuverlässigeren Biomarkern für sensomotorische und psychiatrische Erkrankungen erleichtern. Ein vorläufiger Bericht hob das Potenzial der cTMS hervor und deutete darauf hin, dass AP30 SAI ein Marker für anhaltende latente kognitiv-motorische Anomalien bei jungen Erwachsenen mit einer Gehirnerschütterungsanamnese sein könnte75. Der diagnostische Nutzen der cTMS-SAI bei Bewegungs- und psychiatrischen Erkrankungen wie chronischer Gehirnerschütterung, Parkinson, Alzheimer, leichter kognitiver Beeinträchtigung, Dystonie und Schlaganfall muss jedoch noch erforscht werden. Eine wesentliche Einschränkung für die klinische Anwendung der cTMS-SAI im Bereich der Bewegungsstörungen ist die Notwendigkeit größerer Studien, um die Reliabilität und die normativen Bereiche zu ermitteln, wie dies für SAI getan wurde, die mit einem PA-Pulsmit fester Breite 90,91,92,93 bewertet wurden. Darüber hinaus würden klinische Anwendungen von einem besseren Verständnis profitieren, wie die verschiedenen sensomotorischen Schleifen, die von cTMS-SAI untersucht werden, mit anderen unterstützenden und hemmenden Bahnen interagieren, die auf den motorischen kortikalen Pyramidenneuronen konvergieren. Konventionelle TMS-Studien zur SAI deuten beispielsweise darauf hin, dass die untersuchten sensomotorischen Schleifen die Funktion der inhibitorischen Signalwege der kurzzeitigen kortikalen Fazilitation (SICF)74, SICI 66,94 und der langintervalligen kortikalen Hemmung (LICI)67 ergänzen können. Die funktionelle Bedeutung solcher Wechselwirkungen ist jedoch nicht klar.

Eine spannende Perspektive ist die Kombination von cTMS-SAI mit Elektroenzephalografie (EEG). Das EEG kann verwendet werden, um die Wirkung von afferenten Projektionen auf den pyramidalen Output zu quantifizieren, der durch TMS über motorische77,95 und nicht-motorische Bereiche 95 hervorgerufen wird, die als TMS-evozierte Potentiale (TEP) bezeichnet werden. Die Beurteilung der SAI im frontalen Kortex und nicht im motorischen Kortex bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Integrität der cholinergen Funktion in den neuronalen Substraten, die die kognitive Funktion vermitteln, direkt zu bewerten. So korrelieren beispielsweise Reduktionen der afferenten Hemmung des N100 TEP, die durch konventionelle TMS über den präfrontalen Kortex hervorgerufen werden, mit einer verminderten exekutiven Funktion bei älteren Erwachsenen96 und schizophrenen Patienten97. Der Einsatz von cTMS-SAI mit EEG könnte dazu beitragen, festzustellen, ob das cholinerge Profil des Rückgangs der exekutiven Funktionen bei gesundem Altern und neuropsychiatrischen Störungen die gleichen präfrontalen Schaltkreise umfasst.

cTMS ist noch eine relativ junge Technologie. Wie bei jeder neuen Technik gibt es Einschränkungen und Unbekannte. Die ersten Erkenntnisse aus cTMS-SAI-Studien, die die induzierte Stromrichtung und die Pulsbreiten variieren, zeigen jedoch spannende Möglichkeiten für ein besseres Verständnis der funktionellen Bedeutung verschiedener konvergenter sensomotorischer Schaltkreise für das laufende Verhalten in gesunden und klinischen Populationen.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Die Autoren würdigen die Förderung durch den Natural Sciences and Engineering Research Council (NSERC), die Canada Foundation for Innovation (CFI) und den Ontario Research Fund (ORF), die S.K.M.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Acquisition software (for EMG) AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA PL3504/P LabChart Pro version 8
Alcohol prep pads Medline Canada Corporation, Mississauga, ON, Canada 211-MM-05507 Alliance Sterile Medium, Antiseptic Isopropyl Alcohol Pad (200 per box)
Amplifier (for EMG) AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA FE234 Quad Bio Amp
Cotton round Cliganic, San Francisco, CA, USA ‎CL-BE-019-6PK Premium Cotton Rounds (6-pack, 90 per package)
cTMS coils Rogue Research, Montréal, QC, Canada COIL70F80301 70 mm Medium Inductance Figure-8 coil
cTMS coils Rogue Research, Montréal, QC, Canada COIL70F80301-IC 70 mm Medium Inductance Figure-8 coil (Inverted Current)
cTMS stimulator Rogue Research, Montréal, QC, Canada CTMSMU0101 Elevate cTMS stimulator
Data acquisition board (for EMG) AD Instruments, Colorado Springs, CO, USA PL3504 PowerLab 4/35
Digital to analog board National Instruments, Austin, TX, USA 782251-01 NI USB-6341, X Series DAQ Device with BNC Termination
Dispoable adhesive electrodes (for EMG) Covidien, Dublin, Ireland 31112496 Kendal 130 Foam Electrodes
Electrogel Electrodestore.com E9 Electro-Gel for Electro-Cap (16 oz jar)
Nuprep Weaver and Company, Aurora, CO, USA 10-30 Nuprep skin prep gel (3-pack of 4 oz tubes) 
Peripheral electrical stimulator Digitimer, Hertfordshire, UK DS7R  DS7R High Voltage Constant Current Stimulator
Reusable bar electrode Electrodestore.com DDA-30 Black Bar Electrode, Flat, Cathode Distal
Software (for behaviour and stimulator triggering) National Instruments, Austin, TX, USA 784503-35 Labview 2020
TMS stereotactic coil guidance system Rogue Research, Montréal, QC, Canada KITBSF0404 BrainSight Neuronavigation System
Transpore tape 3M, Saint Paul, MN, USA 50707387794571 Transpore Medical Tape (1 in x 10 yds)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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Neurowissenschaften Heft 194
Kombinierte periphere Nervenstimulation und transkranielle Magnetstimulation mit kontrollierbaren Pulsparametern zur Untersuchung der sensomotorischen Kontrolle und des Lernens
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Graham, K. R., Hayes, K. D., Meehan, S. K. Combined Peripheral Nerve Stimulation and Controllable Pulse Parameter Transcranial Magnetic Stimulation to Probe Sensorimotor Control and Learning. J. Vis. Exp. (194), e65212, doi:10.3791/65212 (2023).

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