Summary
Ce rapport fournit une description détaillée de la méthodologie et les résultats de la cartographie simultanée optiques endocardique et épicardique de l'excitation électrique dans les oreillettes gauche intact d'un cœur de mouton Langendorff perfusé pendant l'étirement induit une fibrillation auriculaire.
Abstract
La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie cardiaque avec complexe taux élevé de morbidité et de mortalité 1,2. Il est le plus commun des perturbations du rythme cardiaque soutenue vu dans la pratique clinique et sa prévalence devrait augmenter dans les prochaines années. 3 Augmentation de pression intra-auriculaire et la dilatation ont reconnu depuis longtemps pour mener à AF, 1,4 qui souligne la pertinence de l'utilisation de modèles animaux et étirer pour étudier la dynamique AF. Comprendre les mécanismes sous-jacents AF nécessite la visualisation des vagues électrique cardiaque avec une résolution spatiale et temporelle élevée. Bien haute résolution temporelle peut être réalisé par la cartographie électrique conventionnel, traditionnellement utilisés en médecine humaine études électrophysiologiques, le petit nombre d'électrodes intra-auriculaire qui peut être utilisé simultanément les limites de la résolution spatiale et exclut toute un suivi détaillé des vagues électriques lors de l'arythmie. L'introduction de la cartographie optique dans le début des années 90 a permis à grand champ de caractérisation de l'activité fibrillatoire avec sub-millimétrique résolution spatiale de 5,6 modèles animaux et conduit à l'identification des modes de rotation rapide onde électrique (rotors) que les sources de la fibrillation activité qui peut se produire dans les ventricules ou les oreillettes. 7-9 Utilisation de l'heure-et combinés dans le domaine fréquentiel des analyses de cartographie optique, il est possible de démontrer sites distincts d'activité à haute fréquence périodiques pendant la FA, avec des gradients de fréquence entre l'oreillette gauche et à droite . La région la plus rapide des rotors s'active à la fréquence la plus élevée et les lecteurs de l'arythmie globale. 10,11 Les ondes émanant de rotor de telle interagir avec les obstacles soit fonctionnelle ou anatomique sur leur chemin, ce qui entraîne le phénomène de conduction fibrillatoire 12. Cartographie de la surface endocardique du l'atrium postérieur gauche (PLA) permet le suivi de l'AF dynamique des ondes dans la région avec la fréquence la plus élevée du rotor. Surtout, l'APL est la région où intracavitaire à base de cathéter d'ablation des procédures sont les plus réussies chez les patients AF fin 13, qui souligne la pertinence d'étudier la dynamique des AF de l'intérieur de l'oreillette gauche. Nous décrivons ici un modèle de moutons d'étirer aiguë induite par la FA, qui ressemble à certaines des caractéristiques des humains FA paroxystique. Cartographie épicardique sur l'oreillette gauche est complété par la cartographie endocardique de l'APL à l'aide d'un canal bi-endoscope rigide c monté à une caméra CCD, qui représente l'approche la plus directe pour visualiser les modèles d'activation dans la région la plus pertinente pour la maintenance AF.
Protocol
1. L'enlèvement et la perfusion de Langendorff Cœur
Les moutons pesant 35-40 kg sont anesthésiés à l'aide 4-6 mg / kg de propofol et de 60-100 mg / kg de pentobarbital de sodium. Les coeurs sont enlevés par thoracotomie et connecté à un système de Langendorff perfusion avec circulant oxygénée (95% O2, 5% de CO2) la solution de Tyrode à un débit constant de 240 à 270 ml / min, pH 7,4 et de 35,5 à 37,5 ° C. La composition du Tyrode (en mM) est la suivante: NaCl 130, KCl 4,0, MgCl2 1, CaCl2 1,8, NaHCO3 24, NaH2PO4 1,2, glucose 5,6, et l'albumine 0,04 g / L. Blebbistatin 10 uM (Enzo Life Sciences International, Inc Plymouth Meeting, PA, USA) est utilisé pour réduire la force contractile.
2. Étirez-induite fibrillation auriculaire dans le cœur de mouton Langendorff perfusé
Les isolés, perfusés coronarienne subit une auriculaire transseptale perforation pour permettre à la pression intracavitaire égalisé dans les deux oreillettes. Tous les orifices de la veine sont ensuite scellés, à l'exception de la veine cave inférieure, ce qui est canulée et relié à un capteur numérique (systèmes Biopac transducteur TSD104A; Systèmes Biopac, Inc, Goleta, CA, USA) et à une canule de sortie dont ouvertes hauteur au-dessus des oreillettes contrôle de la pression intra-auriculaire. La pression est ensuite augmentée à 12 cm H 2 O, ce qui conduit à une augmentation de ~ 30% en volume relatif au volume auriculaire à 6 cm H 2 O. La pression est maintenue stable tout au long de l'expérience. Avant de sceller les veines cathéters électrodes tétrapolaires (Torq, Medtronic Inc / Minneapolis / MN / USA) sont placés dans chacune des veines pulmonaires pour enregistrer des signaux bipolaires des deux électrodes distales (taux d'échantillonnage, 1,0 kHz) à l'aide d'un amplificateur de BIOPAC Systems (DA100C; Systèmes Biopac, Inc, Goleta, CA, USA). Deux autres custum-rendu des électrodes bipolaires sont placés sur le toit de l'auricule gauche (AAL) et le sommet de l'auricule droite.
3. Cartographie optique mis en place
- Cartographie épicardique de l'appendice auriculaire gauche. Une injection d'un bolus de 5 à 10 ml Di-4-ANEPPS (10 mg / ml) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) et une période de chargement de 10 min sont nécessaires pour obtenir sensibles au voltage de fluorescence après excitation par laser (532 nm) de la surface épicardique. La fluorescence émise est alors transmise à travers un 600 nm à long filtre passe et projetées sur LittleJoe caméra CCD vidéo (80x80 pixels, SciMeasure Systèmes analytiques, Inc Decatur, Géorgie, USA) et a acquis à un taux de 800 images par seconde (voir représentation schématique sur la figure 1A). Cinq secondes films sont obtenus à des intervalles de 2 min pendant la FA. L'aire de la surface cartographiée épicardiques est ~ 14 cm 2.
- Endocardique cartographie optique de l'APL du cœur intact. Une deuxième caméra CCD LittleJoe (80x80 pixels) est synchronisé avec l'appareil photo épicardique. A 10 mm de diamètre à double canal endoscope rigide (Everest VIT, Inc Flandres, NJ, USA) avec un champ de 90 degrés de vue est introduite à travers la paroi antérieure du ventricule gauche, à travers la valve mitrale et focalisé sur la surface endocardique de l'APL. La zone optiquement cartographiés sur le PLA est ~ 4 cm 2, ce qui permet de visualiser les quatre veines pulmonaires et de l'auriculaire septo-pulmonaire faisceau (figure 1A, B). L'endoscope est c-monté sur la caméra CCD à travers un adaptateur d'oculaire sur mesure. La lumière laser 532 nm est ensuite livré à la chaîne d'excitation de l'endoscope par un guide de lumière liquide (0,2 dans le noyau).
4. Protocole de fibrillation auriculaire
Sous étirer auriculaire AF continu est induite par la stimulation en rafale (12 Hz, 5 ms impulsions, seuil 2x diastolique) la stimulation par une électrode située sur le dessus de l'AAL. AF est autorisé à continuer pendant 50 minutes et 5-sec des films optiques sont acquises à intervalles de deux minutes. Enregistrements bipolaires sont collectées en continu. Acquisition des films optiques déclenche l'acquisition simultanée de 5-sec segments des enregistrements bipolaires.
5. L'analyse de fréquence
L'analyse de fréquence permet d'identifier les régions où le taux d'activation élevée pendant AF, avec des gradients de fréquence entre l'oreillette gauche et à droite. Dominantes de fréquence (DF) sont obtenus à partir des cartes chaque film optique après l'application d'un algorithme de transformée de Fourier rapide (FFT) pour le signal de fluorescence de séries chronologiques enregistrées à chaque pixel. 7 FFT est également appliquée à la 5 secondes signaux bipolaires (filtre passe-haut à 3 Hz et filtre passe-bas à 35 Hz) synchronisé avec les films optiques.
6. Dynamique de la fibrillation auriculaire
- Génération de cartes de phase. Analyse de la dynamique AF tire profit de films de phase générée par la transformation de Hilbert. 14 Brièvement, la phase instantanée du potentiel d'action enregistré à chaque pixel est déterminée par transformer l'original de séries temporelles de signaux tel que chaque composante spectrale est décalée par son cycle au trimestre correspondant . Afterwar 15DS, la phase instantanée du signal est obtenu à partir de la tangente inverse du ratio du signal transformé au signal original. L'angle de phase, avec des valeurs comprises entre-π et π radians est représenté comme un jeu de couleurs continue de construire une carte de phase, dans laquelle le changement de phase en continu spatiale reflète le processus d'excitation, la repolarisation et la récupération. 14
- Caractérisation des modèles d'activation. Différentes classes de modèles d'activation peuvent être identifiées en utilisant des films de phase (figure 2), dont les suivantes:
- Un rotor est identifié par la présence de toutes les phases convergent sur un point singulier de plus d'une rotation (figure 2A).
- Une percée est défini comme un front d'onde apparaissant dans le champ de vision et se propageant vers l'extérieur (figure 2B) dans un modèle cible le souhaitez.
- Spatio-temporellement organisée ondes périodiques sont définis comme étant un minimum de quatre séquentielle ondes périodiques émergent au même endroit dans le champ de vision, avec la même direction et inter-ondes intervalle (figure 2C).
Une plus ample quantification permet la corrélation spatiale des domaines plus haute fréquence avec le modèle le plus courant d'activation obtenues à partir de cette région particulière. Ce dernier met en évidence le rôle crucial de la cartographie de la surface endocardique de l'APL, car elle représente souvent la région où les domaines de plus haute fréquence sont situés au cours aiguë AF.
7. Les résultats représentatifs:
Dominantes de fréquence (DF) des gradients de PLA d'AAL et RAA sont présents pendant aiguë induite par étirement AF. La région plus DF est localisée soit au niveau ou à proximité de l'une des veines pulmonaires ou quelque part dans l'APL. 11 Un représentant AF épisode est montré dans la figure 3, dans laquelle la plus haute DF est localisée sur le PLA (inférieure droite veine pulmonaire). Les résultats confirment la présence de sources à haute fréquence dans la FA PLA de conduite conforme à la gauche à droite DF gradients observés au cours des procédures d'ablation en paroxystique humaine AF 16.
Quantification des schémas d'activation en utilisant des films carte de phase montre que le plus grand nombre de rotors se trouve à l'APL et la jonction entre l'APL et l'AAL. 8 Occasionnellement, il est possible d'identifier de longue durée dont les rotors centre de rotation (point de singularité) localise avec le domaine haute fréquence. 10 Depuis tissu auriculaire représente une structure en trois dimensions, l'identification des rotors sur la surface cartographiée endocardique de l'APL suggère que le centre de rotation de ces rotors (filament) est finalement perpendiculaire à la surface de la zone de cartographie . La figure 4 montre un tel rotor enregistrées à partir de l'endocarde de l'APL à la conduction fibrillatoire simultanée vers le LAA, qui est également corrélé avec un gradient de fréquence entre l'APL et l'AAL (9 et 6,4 Hz respectivement). Le nombre de rotors est systématiquement plus élevée à l'APL que l'AAL, ce qui suggère un rôle essentiel de la rentrée sur l'APL pour maintenir l'arythmie dans ce modèle.
Globalement, les résultats soutiennent la théorie que les rotors stable et rapide dans l'oreillette gauche peut conduire aiguë induite par étirement AF et ondes émanant subissent complexes, distribuées spatialement schémas bloc de conduction comme ils se dirigent vers l'oreillette droite, se manifestant comme la conduction et de fibrillation décroît progressivement dominante fréquence.
Figure 1. Représentation schématique du dispositif expérimental mis en place. R: Un endoscope rigide est introduit à travers la paroi antérieure du ventricule gauche et l'orifice de la valve mitrale et focalisé sur la surface endocardique de l'oreillette gauche postérieure (APL). Une caméra CCD est couplé à l'endoscope et l'illumination laser est fourni à travers un guide liquides au laser relié à la partie inférieure de l'endoscope. Cartographie épicardique est effectuée sur la LAA. Électrodes bipolaires sont placées sur l'oreillette droite et le toit de l'oreillette gauche. D'autres signaux bipolaires sont obtenus à partir des veines pulmonaires. B: Vue latérale de l'oreillette gauche après l'ouverture de la paroi latérale des fins d'illustration. Le bout de l'endoscope illumine la surface endocardique de l'APL. Une électrode bipolaire est situé sur le toit de l'oreillette gauche. LAA: l'auricule gauche. LV: ventricule gauche. RA: oreillette droite. RV: ventricule droit.
Figure 2. Différents modèles d'activation identifiés après la génération de films de phase. A: clichés séquentiels de l'appendice auriculaire gauche (LAA) montrent le pivotement d'un rotor autour de son centre de rotation (point de singularité). De gauche à droite, une rotation complète est terminée. B: Un modèle d'activation de l'échantillon percée sur la LAA. La vague apparaît sur la placepar le coin supérieur droit du champ de vue et se propage vers l'extérieur. C: Quatre spatio-temporellement organisée ondes périodiques (A 0, 182, 352 et 512 ms, respectivement) venant de la région vers l'APL AAL. Isochrones sont tracées à intervalles de 10 ms. Bas, la clé pour les différentes phases du potentiel d'action est de couleur.
Figure 3. Identification des régions avec l'activité la plus haute fréquence au cours aiguë induite par étirement AF dans un cœur perfusé de Langendorff moutons isolés. A: vue anatomique de l'appendice auriculaire gauche (LAA), l'auricule droite (RAA) et postérieur oreillette gauche (APL). PLA image est une vue endoscopique de la région cartographiée avec les quatre veines pulmonaires (PV). B: Cartes DF obtenus par cartographie optique sur la LAA et l'APL. Valeur de la fréquence dans le RAA a été obtenu à partir de électrogrammes bipolaires. La région la plus haute fréquence se situe dans l'APL. C: spectres de puissance représentant, dans lequel le DF maximale correspond à 12,4 Hz à la région de l'APL PVs droite. LSPV: veine pulmonaire supérieure gauche. LIPV: veine pulmonaire inférieure gauche. RSPV: veine pulmonaire supérieure droite. RIPV: veine pulmonaire inférieure droite. Reproduit de la référence 11 (David Filgueiras Rama & José Jalife. Mécanismes sous-jacents de fibrillation auriculaire. En sciences de base pour électrophysiologue clinique, vol. 3 (dir. Charles Antzelevitch) 141-156 (Saunders, 2011).
Figure 4. Simultaneousphase cartes (A, B) et des cartes de fréquence dominante (C) de l'oreillette gauche postérieure (APL) et l'auricule gauche (LAA). A: clichés séquentiels de l'APL montrant un rotor et la dérive de son point de singularité. B: simultanée clichés de phase de la LAA. Les modèles de propagation des ondes d'activation montrent compatible avec la conduction fibrillation. Singularité de points sont également présents en corrélation avec wavebreaks dans la région de conduction fibrillation. (Voir aussi la vidéo 4) C: simultanée des cartes de fréquences dominantes de l'APL et l'AAL. La région est située le plus rapide à l'APL (9 Hz), ce qui est en corrélation avec la présence d'un rotor dans l'analyse des cartes de phase. La fréquence la plus élevée à la LAA est de 6 Hz, ce qui corrèle avec la conduction fibrillation. Sur le côté droit du panneau C, seule pixel activations optique à partir de PLA et AAL sont affichés.
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Discussion
Les caractéristiques des aigus induits étirer AF dans le cœur de mouton isolées ressemblent certaines des propriétés des humains FA paroxystique. Une augmentation aiguë de la pression intra-auriculaire dans le cœur des moutons permet le maintien de la FA pendant de longues périodes de temps, semblable à un risque plus élevé de la FA chez les patients présentant une dilatation auriculaire. 1 La présence de gradients de DF de gauche à droite dans la moutons oreillettes est également similaire à ceux enregistrés chez l'homme les études électrophysiologiques. 16 Par conséquent, la compréhension du mécanisme AF soutenir dans ce modèle aiguë peut améliorer les stratégies thérapeutiques actuellement utilisés en médecine humaine FA paroxystique. Certaines des limites de l'approche actuelle sont: premièrement, la difficulté de reproduire l'effet du système nerveux autonome sur la fibrillation dans les coeurs isolés, ce qui empêche l'extrapolation des résultats à des situations in vivo. Et en second lieu, le modèle se concentre sur les aigus induits étirer AF, et donc les conclusions ne devraient pas être étendues aux cœurs structurellement rénové, dans lequel la fibrose et des altérations dans les propriétés électriques peuvent affecter les modèles d'activation sur l'APL et LAA. Enfin, il convient de noter qu'en raison de contraintes optiques ainsi que la toxicité de la tension et de colorants sensibles au mouvement de découplage des composés, les techniques de cartographie optique ne sont pas actuellement réalisables chez des sujets vivants.
Nonobstant, l'utilisation de la cartographie optique et plus particulièrement la cartographie endocardique de l'APL comme l'ont démontré des progrès dans ce protocole de notre compréhension mécaniste de la FA en identifiant le plus grand nombre de rotors plus rapides dans les domaines de fréquence. Ces derniers suggèrent que la rentrée peut être essentiel pour maintenir l'arythmie. Ainsi, différentes stratégies pharmacologiques se concentrer sur la rentrée de terminaison peuvent être étudiés en utilisant ce modèle, qui le rend approprié pour les études translationnelles pertinentes.
Les améliorations technologiques dans l'approche de cartographie optique sont sans cesse recherchée. Bien que la vue à grand champ et haute résolution spatiale et temporelle obtenue avec cartographie optique permet l'identification de longues rotors durable sur la surface 2D mappé, très souvent, ces rotors s'éloigner du champ de vision. Ainsi, une approche cartographique plus panoramique optiques permettant un meilleur suivi des rotors à la dérive et l'arythmie en général. Nouveaux colorants qui fournissent plus pénétrant de nouveaux signaux et analyses mathématiques pourrait également permettre le suivi des rotors et leurs filaments à l'intérieur de la structure 3D du mur de l'APL. Ce dernier permettrait également une meilleure compréhension des modèles d'activations précédemment décrites comme des percées de surface, qui pourrait représenter l'activité intra-muros réentrant. Des améliorations supplémentaires comprennent poursuivis: réduction de la toxicité des colorants sensibles au voltage; sondes optiques pour d'autres paramètres physiologiques, tels que la concentration de calcium intracellulaire; composés et des techniques améliorées pour la réduction de mouvement.
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Disclosures
Aucun conflit d'intérêt déclaré.
Acknowledgments
Soutenu en partie par des subventions du NHLBI P01-P01-HL039707 et HL087226 et la Fondation Leducq (JJ et OB), par une société espagnole de Cardiologie Bourse, la Fundación Pedro Barrié de la Maza et la Fundación Alfonso Martín Escudero (DFR), par la Fédération Française de Cardiologie (RPM), par un Award de la Heart Rhythm Society bourse, la bourse du Japon Heart Foundation / La Société japonaise de électrocardiologie (MA).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Heparin | Sigma-Aldrich | H3393 | |
| Propofol | Abbott Laboratories | 5206-04-03 | |
| Pentobarbital | Lundbeck Inc | NDC 67386-501-55 | |
| Introducer 18 Gauge | Terumo Medical Corp. | SS*FF1832 | |
| Cuffed endotracheal tube (9 mm) | DRE Veterinary | #9440 | |
| Fiber Optic Laryngoscope Case | DRE Veterinary | #991 | |
| Fiber Optic Blade | DRE Veterinary | #984 | |
| Operating Scissors | DRE Veterinary | #9702#1944 | |
| Scalpel Handle #3 Solid 4" | Roboz Surgical Instruments Co. | RS-9843 | |
| Sterile Scalpel Blades | Roboz Surgical Instruments Co. | RS-9801-10 | |
| Ventilation bag | Westmed | 562013 | |
| Sims Scissors Curved Sharp/Blunt | Roboz Surgical Instruments Co. | RS-7035 | |
| Tissue Forceps (×2) | DRE Veterinary | #1895 | |
| KANTROWITZ Thoracic Forceps, 11" | Biomedical Research Instruments | 34-1980 | |
| Finochietto Large Chest Spreader | Kapp Surgical Instrument Inc. | KS-7301 | |
| Thoracotomy shears | Rostfrei Solingen | ||
| Plastic tray | Nalge Nunc international | Fischer | |
| Bonn Scissors (×2) | Roboz Surgical Instruments Co. | RS-5840SC | |
| Surgical silk | Fisher Scientific | 50-900-04214 | |
| Micro Dissecting Forceps | Roboz Surgical Instruments Co. | RS-5130 | |
| Tetrapolar electrode catheters (Torq) (×4) | Medtronic Inc. | 05580SP | |
| Digital sensor. Biopac Systems transducer | Biopac Systems, Inc. | RX104A | |
| Biopac Systems amplifier | Biopac Systems, Inc. | DA-100C | |
| Di-4-ANEPPS | Sigma-Aldrich | D8604-5mg | |
| Blebbistatin | Enzo Life Sciences | BML-E1315-0025 | |
| LittleJ– CCD video camera(×2) | SciMeasure Analytical Systems, Inc. | ||
| Dual-channel rigid borescope | Everest VIT, Inc. | R10-25-0-90 | |
| Perfusion pumps (×2) | Cole-Parmer | GK-77920-30 | |
| Temperature probe | Cole-Parmer | R-08491-02 | |
| pH meter | Fisher Scientific | 01-913-806 | |
| Digital temperature gauge | Cole-Parmer | GK89000-10 | |
| Oxygenator filters | Sorin | 05318 | |
| Silicon perfusion tubes (L/S 15) | Masterflex (Cole Palmer) | 96410-15 | |
| Laser light guides (×6) | Oriel Corp. | 77536 | |
| Liquid light-guide (0.2 in core) | Newport Corp. | 77556 | |
| Laser generator (1 watt) (×1) | Shanghai Dream Lsaer Tecchnology | SDL-532-1000T | |
| Laser generator (5 watt) (×1) | Newport Corp. | MILL 5sJ |
References
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