Utnytte Transkraniell magnetisk stimulering for å studere menneskelige nevromuskulære systemet

Summary

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) er en non-invasiv verktøy for å få innsikt i fysiologi og funksjon av det menneskelige nervesystemet. Her presenterer vi vår TMS teknikker for å studere cortical excitability av overekstremitet og lumbar muskulaturen.

Abstract

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har vært i bruk i mer enn 20 år ^1, og har vokst eksponentielt i popularitet det siste tiåret. Mens bruk av TMS har utvidet til studiet av mange systemer og prosesser i denne perioden, innebærer det opprinnelige programmet, og kanskje en av de vanligste bruksområdene for TMS studere fysiologi, plastisitet og funksjon av det menneskelige nevromuskulære systemet. Enkelt puls TMS brukt til motor cortex excites pyramidale nevroner transsynaptically ² (figur 1) og resulterer i en målbar elektromyografisk respons som kan brukes til å studere og evaluere integriteten og excitability av corticospinal tarmkanalen hos mennesker ^3. I tillegg gir de siste fremskritt innen magnetisk stimulering nå for oppdeling av kortikale versus spinal eksitabilitet ^4,5. For eksempel kan parvise puls TMS brukes til å vurdere intracortical facilitatory og hemmende egenskaper ved å kombinere en tilstanding stimulus og en test stimulans på ulike interstimulus intervaller ^3,4,6-8. I denne videoen artikkelen vil vi demonstrere metodiske og tekniske aspektene av disse teknikkene. Spesielt vil vi demonstrere single-puls og parvise puls TMS teknikker som brukes til flexor carpi radialis (FCR) muskelen samt erector spinae (ES) muskulatur. Våre laboratoriestudier FCR muskelen som det er av interesse for vår forskning på effekten av håndledd-hand støpt immobilisering om redusert muskel ytelse ^6,9, og vi studere ES musklene pga disse musklene klinisk relevans som gjelder ryggsmerter ^8. Med dette sagt, bør vi være oppmerksom på at TMS har blitt brukt til å studere mange musklene i hånd, arm og ben, og bør iterate at våre demonstrasjoner i FCR og ES muskelgrupper er bare utvalgte eksempler på TMS brukes til å studere menneskets nevromuskulære system.

Protocol

1. Enkelt og Sammenkoblede-Pulse TMS av FCR og ES Muskler

1. Basic Safety Forholdsregler: Før du utfører TMS på et menneske er det nødvendig å først skjermen dem for grunnleggende sikkerhetsregler som det gjelder å være utsatt for et magnetisk felt. I vårt laboratorium følger vi screening retningslinjer fastsatt av Institute for Magnetic Resonance Safety, Utdannings-og forskningsdepartementet ^10. I vårt laboratorium har vi også rutinemessig utelukke individer med en familie historie av epilepsi anfall. Vi krever også tema under TMS av ES muskler å bruke ørepropper og en munn vakt på grunn av mindre brennvidde og sterkere stimulering intensiteter.
2. Elektrisk Recordings: Å undersøke TMS respons i motoren systemet er det nødvendig å registrere elektromyografi (EMG) signaler fra skjelettmuskulatur. For FCR muskelen sted vi overflate elektroder på underarmen med en bipolar elektrode ordning lokalisert lengderetningen enn tHan muskel på barbert og slipes hud som vi tidligere har beskrevet ^7,11. For erector spinae musklene bruker vi en lignende elektrode ordning ligger lengderetningen over musklene på L3-L5 ryggvirvel nivå på barbert og slipes huden ^8.
3. TMS Coil Orientation: Å hovedsakelig aktivere corticospinal nevroner transsynaptically det er nødvendig å plassere TMS spiral hensiktsmessig ^12. For FCR musklene stedet vi en 70-mm-tall av åtte TMS spole tangentielle til hodebunnen og 45 grader til midtlinjen slik at den induserte strømmen flyter i en lateral-posterior til medial-anterior retning. For ES musklene bruker vi en dobbel kjegle coil som har større penetrasjon dybde og er nødvendig på grunn av representasjon av disse musklene blir dypere i homunculus. Her er spolen plassert slik at strømmen flyter i en fremre til bakre retning. Vi har tilpasset modifisert vår spole med en laser festesystem for å hjelpe oss i Subsequent re-posisjonering av den doble kjeglen coil.
4. Identifisere 'Hotspot': Det er nødvendig å fastslå stimulering stedet som utløser den største motoren utløste potensial. For FCR muskelen gjør vi dette ved å subtilt å flytte TMS spiral rundt i veldig små trinn og bestemme hvor vi ser den største motoren utløste potensial amplitude. Når ligger vi merke dette området med uutslettelig blekk på enten i hodebunnen eller lycra cap. TMS av ES muskler er atskillig mer ubehagelig for mennesker enn TMS i overekstremitet muskler. Derfor har vi strømlinjeformet vår TMS protokoll for ES musklene til å øke det er toleranse og gjennomførbarhet. Her, i stedet for å finne "hotspot" vi bruker antropometriske målinger for å finne toppunktet på skallen. Spesielt identifiserer vi toppunktet som krysset av hodeskallen i sagittal (mellom nasinon og inion) og koronale (mellom tragus) flyene.
5. Biomekaniske Posisjonering:
6. Kvantifisering Motor Terskel: For FCR, bestemmer vi motor terskel (MT) ved å levere singel pulser ved gradvis økende stimulering intensiteter inntil motor evoked potensial har peak-to-peak amplituder større enn 50 mikrovolt i mer enn 50% av studiene (figur 4) . Å strømlinjeforme TMS protokollen og økt toleranse og gjennomførbarhet vi ikke fastslå motor terskel i ES muskler med samme presisjon som når vi teste overekstremitet muskulaturen. Snarere, starter vi på TMS-protokoll ved å levere en første singel puls på 50% av maksimal stimulator utgang for å avgjøre om denne stimulus intensiteten er over eller under motor terskel. Hvis en MEP er observert på denne stimulus intensitet definert som merkes MEP i forhold til nivået av bakgrunnen EMG-intensiteten er redusert til 40% av stimulator utgang for å avgjøre om dette stimulus intensitet er sub-eller supra-terskel ^8.
7. Kvantifisering MEP Amplitude bruke Single-Pulse TMS: Å undersøke motor evoked potensial amplitude av FCR vi leverer et enkelt TMS puls til "hotspot" med en intensitet som tilsvarer 130% av motor terskel, og beregne peak-to-peak amplitude . Vanligvis normaliserer vi dette resultatet til maksimal sammensatte muskel fiber handling potensial observert følgende supramaximal elektrisk stimulering av median nerve. Vi bør merke seg at MEP størrelsen er very avhengig av graden av kortikale eksitabilitet. Følgelig, når TMS pulsen blir levert i løpet av en bakgrunn sammentrekning, når kortikale excitability er økt, vil MEP størrelsen dramatisk økning. For ES muskler, leverer vi et enkelt TMS puls til toppunktet på en intensitet 40 eller 50% over sub-motor terskel intensitet ^8. Dessverre, fordi perifere nerver innervating ES musklene ikke er tilgjengelige for elektrisk stimulering vi ikke klarer å normalisere disse motor evoked potensialene til det sammensatte muskel fiber handling potensial.
8. Kvantifisering Silent Periode Varighet bruke Single-Pulse TMS: Når en TMS puls til cortex er levert i løpet av en muskel sammentrekning det vil produsere en motor evoked potensial etterfulgt av elektrisk quiescence før aktivitet gjenopptas som indikerer at corticospinal hemming og ofte referert til som den tause periode ¹³ (figur 5). Å kvantifisere den stille perioden vi leverer en enkeltTMS puls til "hotspot" med en intensitet som tilsvarer 130% av motor terskelen mens studien deltaker utfører et håndledd fleksjon muskel sammentrekning på 15% av maksimal styrke. Vi har ikke tidligere kvantifisert den stille perioden varigheten av ES muskler, men vi bør være oppmerksom på at vi har anecdotally observert dens eksistens i denne muskelen gruppe når det TMS pulsen id levert under en bakgrunn sammentrekning.
9. Kvantifisering Intracortical Tilrettelegging bruker Sammenkoblede-Pulse TMS: Vi bruker parvise puls TMS å kvantifisere intracortical tilrettelegging ^6,7 (Figur 6 og 7 representerer denne målingen for FCR og ES muskler, henholdsvis). For FCR muskelen første vi fastslå stimulus intensitet som trengs for å lokke fram en motor evoked potensial som er mellom 0,5 til 1,0 mV. Deretter leverer vi en subthreshold conditioning puls-som i vårt laboratorium er ofte satt lik 70% av motor terskel-15-msek før suprathreshold test puls. Dette conditioningpuls levert på denne tidsperioden før testen pulsen vil øke, eller legge til rette, fremkalt amplituden av motorens potensiale mer enn en enkelt unconditioned puls av samme intensitet. For ES muskel gruppe på condition pulsen intensiteten er satt til den observerte sub-motor terskel intensitet (enten 40% eller 50% av stimulator output) og testen pulsen intensiteten er satt til 40% over den sub-motor terskel nivå (80% eller 90% av stimulator utgang) ^8. Vi bør merke seg at intensiteten av conditioning pulser kan varieres avhengig av formålet med studien. Likeledes kan pulsen intervallene varierer avhengig av muskel og dens plassering i forhold til cortex.
10. Kvantifisering Short-intervall Intracortical hemming bruker Sammenkoblede-Pulse TMS: Vi bruker også parvise puls TMS å kvantifisere kort-intervall intracortical hemming ^6,7 (Figur 6 og 7 representerer denne målingen for FCR og ES muskler, henholdsvis). Her, for bådeFCR og ES muskler, prosedyrene er de samme som beskrevet for måling intracortical tilrettelegging med unntak av at interstimulus intervallet mellom de to pulsene er redusert til tre millisekunder. Dette conditioning puls levert på denne tidsperioden før testen pulsen vil gå ned, eller hemme, fremkalt amplituden av motorens potensiale mer enn en enkelt unconditioned puls av samme intensitet.
11. Kvantifisering Long-intervall Intracortical hemming bruker Sammenkoblede-Pulse TMS: Leverer to identiske suprathreshold test pulser som er atskilt med 100 millisekunder kan også brukes til å vurdere lang-intervall intracortical hemming ^6,7. I dette tilfellet-for FCR muskel-motoren fremkalt potensial forbundet med andre puls vil være mindre, eller hemmet mer, enn det forbundet med den første (Figur 8). Vi har ikke tidligere kvantifisert lang intervall intracortical hemming i ES musklene på grunn av bekymringer over faget toleranse.

2. Representant Resultater:

Etter levering av en suprathreshold TMS puls, bør musklene blir stimulert demonstrere en lett observerbare EMG respons (den MEP) (illustrert i figur 4-8). Den latency mellom stimulus utbruddet og MEP vil variere mellom muskelgruppene blir undersøkt, men for FCR er det generelt 16-19 msek (figur 6) og for ES er det 17-22 ms (Figur 7, selv om det skulle bemerkes at i enkelte fag definitive MEP utbruddet i ES musklene er vanskeligere å visuelt identifisere). Det bør bemerkes at når testing av ES muskel gruppe flere andre muskelgrupper er også tydelig og dramatisk stimulert samtidig (inkludert musklene i underekstremitetene, som er representert innenfor de samme generelle delen av homunculus). Under måling av intracortical tilrettelegging av MEP amplitude er generelt større enn det som er observert med en enkel unconditioned puls (Figure 6 og 7). Imidlertid er det vår erfaring at graden av tilrettelegging varierer mellom muskler grupper med noen muskelgrupper, slik som FCR-viser kun beskjeden tilrettelegging i mange fag. For måling av kort-intervall og lang intervall intracortical hemming en nedgang i MEP amplitude er generelt sett i forhold til en enkelt unconditioned puls av samme intensitet (figur 6-8).

Figur 1. Grunnleggende mekanismene TMS. Det TMS spole induserer et magnetfelt, som går i hodebunnen og induserer en Eddy Current innen motor cortex. Dette virvelstrøm er da i stand til å stimulere nervecellene i hjernen. Figur gjengitt fra McGinley og Clark, In Press ^14.

Figur 2. Setup for å utføre T MS på FCR muskel. Merk innspillingen av electromyogram (EMG) signaler fra underarmen, og TMS padle over motor cortex. Vi har generelt også rekord muskel styrker, og bruke elektrisk perifere nerve stimulering for å oppnå maksimal sammensatte muskel fiber handling potensial, da dette er nyttig i å tolke amplitude verdier (f.eks, kan man uttrykke og MEP i forhold til maksimal muskel respons i motsetning til en absolutt mV verdi som kan være sterkt påvirket av ikke-fysiologiske faktorer som subkutane fettvev). Figur gjengitt fra følgende: Clark et al. 2008 ^9, Clark et al., ^6, 2010 og McGinley et al. 2010 ^7..

Figur 3. Setup for å utføre TMS på erector Spinale musklene. Figur gjengitt fra Goss et al. 2011 ^8.

_upload/3387/3387fig4.jpg "/>
Figur 4. Eksempel på motoren terskelen besluttsomhet. EMG spor representerer motor evoked potensial (MEP) respons på gradvis økende stimulus intensitet (representert som en prosentandel av stimulator utgang (SO)). Merk at ved lavere intensitet (28-30% av SO) svært små parlamentsmedlemmer var fremkalte (sub-terskel), men at 32% SO en MEP ble fremkalte som nådde motor terskel (vanligvis definert som en MEP med en pp amplitude> 50 μV).

Figur gjengitt fra McGinley og Clark, In Press ^14.

. Figur 5 TMS under en sammentrekning: motor evoked potensial og stille periode. Den tause perioden er observert når et emne utfører en liten sammentrekning og en enkel stimulus brukes til motor cortex. Den første delen av den stille perioden erpå grunn av ryggmargen hemming og sistnevnte delen er knyttet til cortical hemming, spesielt GABA _{B-reseptorer.} Det er ingen konsensus måte å kvantifisere varigheten av den stille periode, men våre funn tyder på at enten definere det fra stimulus utbruddet eller MEP utbruddet til avkastningen av den frivillige forstyrrelser electromyogram signal er den mest pålitelige ^15.
Figur gjengitt fra Clark og Quick, 2011 ^16, og McGinley og Clark, In Press ^14.

Figur 6.. Endring i motor evoked potensial sized ed sammen puls TMS av FCR muskel. Måling av kort-intervall intracortical hemming (SICI) og intracortical tilrettelegging (ICF). Å kvantifisere SICI og ICF den condition puls (CP) er satt under motor terskel, og testen puls (TP) er satt til å fremkalle MEP er mellom 0,5 til 1 mV. På korte interstimulus mellomrom(F.eks 3-msek) CP hemmer MEP i forhold til TP bare (SICI), mens ved lengre interstimulus intervaller (f.eks 15-msek) det letter MEP (ICF).

CP: conditioning puls, TP: test puls Figur gjengitt fra Clark et al, 2010 ^6, McGinley m.fl... 2010 ^14, Clark og Quick, ^16, 2011 og McGinley og Clark, In Press ^14.

Figur 7. Endring i motor evoked potensial sized ved paret puls TMS av ES muskel. Eksempel på EMG spor fra erector spinae muskler og måling av kort-intervall intracortical hemming (SICI) og intracortical tilrettelegging (ICF).
Figur gjengitt fra Goss et al. 2011 ^8.

Figur 8. Endring motor evoked potensielle størrelse med paret puls TMS. Måling av lang-intervall intracortical hemming (LICI). Å kvantifisere LICI to test pulser er levert på en interstimulus intervall på 100 millisekunder. Dette resulterer i at andre MEP blir hemmet i forhold til den første MEP.
Figur gjengitt fra Clark et al., 2010 ^6, McGinley et al. 2010 ⁷ og McGinley og Clark, In Press ^14.

Discussion

Det overordnede målet med denne artikkelen er å gi forskere og klinikere en visuell beskrivelse av våre laboratorier bruk av transkranial magnetisk stimulering. Men i tillegg til å gi en visualisering av disse eksperimentene, nedenfor diskuterer vi grunnleggende spørsmål å vurdere når du utfører TMS på denne måten, gir en kort oversikt over fysiologi av TMS reaksjoner, og også diskutere vår bruk av TMS med hensyn til bruken av andre.

Generelle problemer å være klar over når Utfører TMS Som beskrevet i artikkelen

Det er flere forhold å være klar over når du utfører parvise puls TMS. For eksempel, Magstim BiStim ^to system-sannsynlig den mest populære TMS utstyr line-blir det mulig å kombinere to Magstim 200 ² enheter og tillater parvise puls stimulering gjennom en enkelt stimulerende coil. Imidlertid bør det bemerkes at når man er fremkaller parlamentsmedlemmer med unconditioned puls deter best å sette en av MagStim enhetene til "0%" og likevel indikere en interpulse intervall (f.eks 100 msek) i motsetning til å slå av enheten. Årsaken til at er at BiStim ^to system når en av enhetene ikke er på summates de to enkle pulser levert av Magstim stimulators å produsere en eneste høy effekt puls lik 113% av en enkelt Magstim 200 ^2. Dermed når man bruker unconditioned puls for normalisering til potensialer fremkalte med parvise puls TMS det er avgjørende at testen pulsen intensiteter holdes konstant i denne forbindelse.

Problemer med å være klar over når Utfører TMS On The erector Spinae Muskler

Med hensyn til TMS prosedyrene for ES muskel gruppe er det flere konkrete problemstillinger og begrensninger å nevne. For eksempel er pulsen intensiteter brukt i protokoll våre ikke blir uttrykt i forhold til motor terskel. I single-og parvise puls TMS studier i appendicular muscles det er vanlig for motor terskler for å bli definert innenfor et relativt lite område (for eksempel 1-3% av stimulator output), og condition og test pulser blir uttrykt i forhold til terskelverdier (f.eks conditioning pulser lik 70% av motor terskel ) ^17. Vi generelt velger å ikke utføre en protokoll av denne art på grunn av ekstra antall pulser som ville være nødvendig for å nøyaktig bestemme motor terskel. TMS av overekstremitetene muskler er generelt svært utholdelig, og isolerer rykke respons til målrettede lem segmentet. Motsatt er TMS av lumbar paraspinal musklene betydelig mindre utholdelig. Vi har tidligere rapportert at vår strømlinjeformede protokollen er utholdelig for de fleste fag (~ 5 på en skala fra 0-10 der 10 er uutholdelig). Tilsvarende vi generelt velger å ytterligere begrense det totale antall TMS pulser for ES muskelgruppe ved å stimulere direkte over toppunktet å tillate opptak av bilateral svar. Dette stimulation nettstedet har blitt brukt i tidligere TMS studier av lumbar paraspinal muskler ^18-22. Men vi må være oppmerksom på at toppunktet stimulering kanskje ikke den optimale stedet for fremkaller korsryggen parlamentsmedlemmer som nyere funn tyder på at den optimale nettstedet for fremkaller reaksjoner i kontralaterale lumbar paraspinal muskler ligger 1 cm anterior og 4 cm lateralt for toppunktet ²³ . Endelig bør vi merke oss at det er vår erfaring at tett kontroll for biomekaniske / postural plassering av lumbalcolumna er kritisk å skaffe pålitelige TMS data fra ES muskel gruppe. I vår pilot arbeidet undersøkte vi responsen i mange forskjellige postural posisjoner, men fant ut at våre beste svarene ble oppnådd med emnet sittende som illustrert i videoen artikkelen.

Fysiologi av Single Pulse TMS Outcome

Enkelt puls TMS, som navnet tilsier, innebærer levering av en magnetisk puls til hjernen og opptak og undersøke resultant EMG respons. Metoden har vist seg utrolig nyttig for å teste integriteten til hele nevromuskulære tarmkanalen. Generelt sett denne metoden blir brukt til å utlede variabler som motor terskelen, fremkalt motor potensial amplitude, og stille periode varighet som alle gir innsikt i excitability av nevromuskulære systemet. Selv om denne teknikken har tillatt forskere å forstå mye om det nevromuskulære systemet det har noen ulemper, som vil bli adresser rundt denne delen.

Motor terskelen er definert som den laveste intensiteten som trengs for å fremkalle en MEP i kontralaterale muskelgruppe av interesse når en enkelt puls brukes på motor cortex ^3. Etter "hotspot" (stedet der den største MEP er observert) er funnet, er MT bestemmes av sakte å øke intensiteten på pulsen brukes til motor cortex inntil en MEP er pålitelig fremkalte. Generelt, de fleste etterforskere definereterskelen til hvile musklene som stimulus intensitet for å fremkalle MEP-tallet med en topp-to-peak amplitude som er større enn 50 μV i 50% av studiene (for eksempel i 5 av 10 forsøk) ^3. Denne verdien kan også defineres under kontraksjon ("aktive MT ') hvis tilstandsavhengig tiltak er av interesse. Her er MT generelt definert som en gitt andel av bakgrunnen EMG aktivitet (f.eks 2x ovenstående bakgrunn), eller et absolutt amplitude (f.eks 300 μV). Resting MT er påvirket av orientering, tetthet, og elektriske mottakelighet av kortikale nevroner. Som sådan, kan endringer i hvile MT gjenspeile endringer på en rekke nivåer [dvs. de nevrale membran, aksonal elektroniske egenskaper, struktur og antall eksitatoriske projeksjoner på den primære motor cortex, eller oppregulering av reseptorer i denne regionen ²⁴ og dermed representerer en global vurdering av membranen excitability av pyramidale nevroner ^24,25. Med hilsentil aktiv MT, frivillig kontraksjon resulterer i en reduksjon i motor terskel sammenlignet med hvile forhold som antas å være en indikasjon på omfanget av frivillig motor kjøre til corticomuscular pathway ^26.

MEP amplitude er et annet utfall måle indikasjon på eksitabilitet. Når TMS brukes til motor cortex ved en intensitet over MT, er høyfrekvente indirekte bølger (I bølger) vakte i corticospinal ²⁷ tarmkanalen, som er modifiserbare av mange mekanismer, inkludert nevrotransmittere (dvs. glutatmate, GABA), modulatorer av nevrotransmisjon (dvs, acetylkolin, noradrenalin og dopamin) ^25, og interneurones kontaktet av corticospinal tarmkanalen celler ²⁸ med den faktiske effekten av corticomotoneuronal synapse selv demonstrerer noe aktivitet-avhengige endringer ²⁹ alt fungerer å påvirke amplitude av MEP. Som sådan kan amplituden på signalet blir modulert på both hjernebark og spinal nivåer det er vanskelig å analysere ut spesifikt hvor, romlig i nervesystemet, har en endring funnet sted, eller en forskjell eksisterer. Redusert eller økt MEP amplituder kan være et tegn på endringer i det nevromuskulære systemet og kan være assosiert med spesifikke sykdomsprosesser ^3. En annen måte å vurdere corticospinal excitability via enkelt puls TMS er gjennom utvikling av en rekruttering kurve (eller en input-output kurve). Her er stimulus intensitet gradvis økt, og den resulterende endring i MEP amplitude er plottet. Denne kurven viser at det er en kjernegruppe av nevroner som er nødvendig for motor terskelen, men det er flere nevroner som kan rekrutteres til å øke responsen i muskelen ^30.

En annen relativt vanlig utfall avledet fra enkelt puls TMS er corticospinal stille perioden. Levere en magnetisk puls til hjernebarken under en muskel sammentrekning vurdererden stille perioden. Denne pulsen gir den karakteristiske MEP som tidligere nevnt fulgt av elektrisk quiescence før aktiviteten fortsetter som indikerer at corticospinal hemming og ofte referert til som den corticospinal stille perioden. Mens det er noe uenighet om den beste metoden for å kvantifisere den stille perioden ^31, har det vist seg å være et nyttig vitenskapelig verktøy for å forstå fysiologiske mekanismer sammen med kliniske diagnostiske potensial ^32-34. De fysiologiske mekanismene bak den stille perioden er ikke fullt ut forstått, men inkluderer hemming i både motor cortex og ryggmarg. Den første delen av den tause perioden (50-60 ms) er knyttet til mekanismer i ryggmargen som aktivering av Renshaw celler ^3,35, mens den sistnevnte delen har blitt tilskrevet cortical mekanismer, spesielt γ-aminosmørsyre (GABA) type B reseptor mediert hemming. Data for disse fysiologisk underliggendes er basert på funn at administrasjonen av tiagabin, en hemmer av GABA opptak fra den synaptiske spalten i nevroner, resulterer i en forkortelse av den stille perioden ^35. Følgelig disse funnene tyder på at blokkering av GABA i motor cortex fører til redusert hemming. Selv om den stille perioden er en nyttig måling av hemming det har noen fallgruver. Den største fall måle den stille perioden er at hvis endringene er oppdaget deres romlige lokalisering er vanskelig å fastslå da den inneholder både kortikale og spinal komponenter. Til tross for manglende evne til å bruke denne verdien til å lokalisere plast tilpasninger eller lesjoner er det fortsatt en god refleksjon av hemming innenfor nevromuskulære tarmkanalen.

Fysiologi av Sammenkoblede Pulse TMS Outcomes

I likhet med singel puls TMS, kan parvise puls TMS brukes til å fastslå eksitatoriske og hemmende egenskaper nevromuskulære systemet. Den største forskjellenmellom paret og enkelt puls teknikker er at parvise puls eksperimenter er generelt antatt å mer presist måle intracortical egenskaper. Den primære verdier som er evaluert er korte intracortical hemming (SICI), lang intracortical hemming (LICI), og intracortical tilrettelegging (ICF). I paret puls TMS to stimuli brukes på motor cortex og avhengig av interstimulus intervallet og stimulus intensitet diverse stimulerende og hemmende svar vil bli observert. I tillegg kan parvise puls TMS brukes til å undersøke interhemispheric hemming og tilrettelegging ved hjelp av en lignende paradigme.

Etter hotspot og motor terskelen har blitt bestemt, er SICI oppstår ved å bruke en subthreshold puls (for eksempel 70-95% under terskel), og 2-4 ms senere anvende en suprathreshold puls. Fordelen med denne teknikken er at den første stimuli aktiverer intracortical nevroner, men aktiverer ikke lavere motoriske nerveceller i ryggmargenledningen. Den gjennomsnittlige mengden hemming observert er 20-40% av unconditioned MEP ^3. Basert på en rekke farmakologiske studier er det antydet at den underliggende mekanismen for SICI er GABA _A-mediert hemming. For eksempel forvaltning av GABA _A-agonister (f.eks, lorazepam) øker SICI, og administrasjon av GABA reopptakshemmere (f.eks tiagabin) reduksjon SICI ^25. SICI har en fordel over én puls måling av den stille perioden fordi nivået av hemming kan være lokalisert til den primære motor cortex.

Måling av ICF er praktisk talt identisk med den som brukes i vurderingen SICI, bortsett fra at interstimulus intervallet er lengre (f.eks 10-25 msek). Ved ganske enkelt å øke inerstimulus intervallet andre MEP fremkalt er tilrettelagt 20-30% over en unconditioned suprathreshold stimulus MEP ^3, selv om det er vår erfaring at graden av tilrettelegging varierer mellom henholdsvisve muskelgrupper som undersøkes. ICF representerer en balanse eller kombinasjon av økt facilitatory og redusert hemmende egenskaper. Farmakologiske studier har observert at både N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonister og GABA _A-agonister redusert ICF ^25. Disse funnene indikerer at ICF er mediert av glutamat tilrettelegging via NMDA reseptorer, men denne prosessen er herdet gjennom GABA _A-hemming, som tyder på at SICI og ICF er ikke gjensidig utelukkende.

LICI er en annen indikator på intracortical hemming, men dette paret pulsen paradigmet har to store forskjeller i sammenligning med SICI og ICF. Ikke bare er interstimulus intervall økt (f.eks 50-200 msek), men begge pulsene suprathreshold. I likhet med SICI, er den fysiologiske mekanismen mediert gjennom GABA, men i LICI hemming er tenkt å skje hovedsakelig gjennom GABA _B-reseptorer i motsetning til GABA _A-reseptor hemming som sees iSICI. Farmakologiske studier administrere baklofen, en GABA _B-agonist, har observert en økning i LICI og en nedgang i SICI som indikerer at de er mediert av ulike reseptorer, men henger sammen ^36. Det har vært foreslått at LICI øker fra aktivering av post-synaptiske GABA _B-reseptorer og SICI er redusert fra aktivering av pre-synpatic GABA _B-reseptorer som reduserer utslipp av GABA ^36. Derfor er disse funnene tyder på LICI og den siste delen av den stille periode er mediert av lignende mekanismer, GABA _B.

Sammenligning og kontrastfarge Vår bruk av TMS til andres

I denne artikkelen har vi vist singel og koblet puls TMS brukt til å studere musklene i underarmen og lumbalcolumna, men vi bør merke seg at mange forskere og klinikere (inkludert vår egen gruppe) har brukt TMS til å studere andre musklene i hånden, øvre arm, ben, etc.Så, er den visuelle presentasjonen her bare ment å være et eksempel på metodiske tilnærminger som brukes i TMS forskning, i motsetning til en omfattende oversikt over dens bruksområder. Likeledes kan TMS brukes til å vurdere andre parametere ikke presentert i denne artikkelen. Noen av disse er presentert og diskutert nedenfor.

Interhemispheric Tilrettelegging og Hemming: En annen anvendelse av parvise puls TMS innebærer en subthreshold stimulus blir brukt til motor cortex og deretter en suprathreshold stimulans brukt til det motsatte motor cortex, som gjør det mulig for etterforskningen av interhemispheric interaksjoner. Begge interhemispheric tilrettelegging (IHF) og interhemispheric hemming (IHI) kan observeres, men IHI er en sterkere respons. IHF har ikke en veldefinert protokoll eller mekanisme, men det har vært observert ved interstimulus intervaller på 4-8 ms ^4. IHI kan fremkalte på et bredt spekter av interstimulus intervaller (6-50ms), og det er partially mediert av GABA _B. Farmakologiske studier administrere baklofen, en GABA _B agonist, spesielt antyder at lengre intervall IHIs ble mediert av postsynaptiske GABA _B-reseptorer ^fire. Generelt kan den sammenkoblede pulsen teknikken brukes til å studere et stort utvalg av variabler som gir innsikt i intracortical og interhemispheric egenskaper.

Gjentatte TMS: Repetitive TMS (rTMS) kan også brukes til å studere menneskets nevromuskulære systemet. Dette bruker de samme grunnleggende eksperimentelle oppsett som enkelt puls TMS, men en rekke stimuli på en fast intensitet brukes på motor cortex og effekten på variabler som MEP amplitude og stille periode er målt. Parametrene for rTMS kan manipuleres ved å endre intensitet, hyppighet, antall, og lengden på stimuli. Generelt er det to typer av frekvenser, høy (> 1 Hz) eller lav (<1 Hz), som er forbundet med to typer of post-synaptiske, langsiktig plastisitet ^37. Høyfrekvente pulser blir vanligvis gitt midlertidig over en tidsperiode (f.eks, 100 tog på 100 Hz hvert 10 s for ti forsøk), mens lavfrekvent stimulering gis kontinuerlig over en periode tid (f.eks 1 Hz i 20-30 minutter) ³⁴ . Når stimuli blir brukt gjentatte ganger til hjernebarken det resulterer i en timelig summation fører til en større forandring i kortikal aktivitet enn en enkelt puls ^38. rTMS har mye potensiale i kliniske situasjoner som vil omtales nærmere i klinisk anvendelse delen. De fysiologiske mekanismene bak høye og lave frekvenser TMS er dårlig definert, men er generelt antatt å reflektere langsiktige potensialet (LTP) og lang sikt depresjon (LTD) hhv. En studie av Chen og kolleger indikerte at rTMS ved lave frekvenser (900 pulser på 1 Hz) hos mennesker resultert i endringer i MEP amplitude, motor terskel, og eksitasjon spre reflekterer en avskrivnession av kortikal eksitabilitet ^39. En annen studie med hippocampus skiver fra rotter observert at høyfrekvente rTMS (10 tog på 20 pulser på 100Hz med 1 s intervaller, 5 repetisjoner med 10 s intervaller, eller 3 tog på 100 pulser på 100Hz med 20 s intervaller) indusert LTP endringer som var direkte korrelert med NMDA aktivitet ^40. Generelt er det antatt at NMDA reseptor aktivering, postsynaptiske depolarisering, økt intracellulær kalsium konsentrasjon, og GABA formidle LTP og LTD ^34,39,40, men mer forskning er nødvendig for å fullt ut definere mekanisme rTMS.

Cervicomedullary utløste potensialer. Magnetisk stimulering brukt over baksiden av hodet ved hjelp av en dobbel kjegle magnetisk stimulator kan brukes til å aktivere spinal traktater og fremkalle motor svar. Motoren svar, ofte referert til som cervicomedullary utløste potensialer (CMEPs), er av spesiell interesse for forskere interessert i Segmental oppførsel av motor vei som de har en stor monosynaptic komponent og som sådan kan brukes til å teste alfa-motorneuron eksitabilitet ^41.

Fremlokkende CMEPs er teknisk utfordrende, da fremkalt responser er relativt små i amplitude. Generelt, er svarene best sett med spolen posisjonert med sin sentrale avsnittet over eller nær inion og med dagens rettet nedover ^41. Imidlertid er hos noen individer CMEP svar ikke observert mest sannsynlig på grunn av anatomiske forskjeller resulterer i grensen for effektiv stimulering ikke er oppnåelig som den magnetiske pulsen intensiteten henfaller med kvadratroten av avstanden. Men med riktig trening og ferdigheter, har laboratorier opplevd med å utføre cervicomedullary krysset stimulering rapporterte høye nivåer av dag-til-dag pålitelighet (r = 0,87) ^42. Kobling to magnetiske stimulators i serie vil gi rom for en sterkere overordnet puls, Som kan være en fordel når man prøver å lokke fram CMEPs. I tillegg kan bruk av frivillig kontraksjon å øke excitability av alfa-motorneuron pool øke sannsynligheten for å få svar. Det bør bemerkes at mens cervicomedullary magnetisk stimulering er betydelig mindre smertefull enn elektrisk stimulering, gjør det aktivere musklene i hodet og nakken og enkelte fag finner denne erfaringen til å være ubehagelig.

Kortikale Mapping. Siden 1991 har TMS fremkalt motoriske responser også blitt brukt for å kartlegge hjernens funksjoner i en direkte stimulus / fremkalt respons måte som tidligere bare var mulig i løpet av invasiv kirurgi når overflaten av hjernen ble utsatt ^43-45. Under cortical mapping er et rutenett plassert på hodebunnen (f.eks en svømmetur cap med et rutenett mønster) og MEP amplitudene fremkalt på en rekke nettsteder er bestemt og verdiene er plottet for å lage en 3-dimensjonal representasjon mellom romlig plassering (x ogy-aksen ') og MEP amplitude (z-aksen) ^46. Disse kortikale kartene gir tre stykker av informasjon: det totale arealet i hodebunnen som MEP er for målet muskel ble registrert, det "hot spot" for en muskel, og amplituden vektet tyngdepunkt (COG) ^47. Den COG tilsvarer midten av TMS kartet eller i hodebunnen plassering / topografi der de nervecellene kan aktiveres for en muskel eller en bevegelse, som kan eller ikke kan være likeverdig med hot spot ^46,48. Endringer i plasseringen av COG (medial lateral eller anterior posterior retninger) er vanligvis foreslått å demonstrere kortikal reorganisering eller plastisitet i respons til skade, spontan bedring, eller på grunn av rehabilitering intervensjon ^48,49.

Disse cortical kart, mens innsiktsfulle, må tolkes med forsiktighet. Selv om stimulering protokollen er lik til de prinsipper som brukes av Penfield, i t er viktig å erkjenne at kartene laget ved hjelp av denne teknikken ikke sammenligne i presisjon til kartene laget med intracortical microstimulation ^46,48. Dyrestudier har vist at individuell corticospinal nevroner innerverer flere motoriske nevroner bassenger og dermed ulike muskler og corticospinal nevroner som innerverer en bestemt muskel er fordelt blant annet corticospinal neurons prosjektering til forskjellige muskelgrupper kombinasjoner ^50,51. Denne mosaikk somatotopy av hjernebarken og overlappende ryggmargen anslagene i kombinasjon med manglende stimulus presisjon med TMS betyr at flere muskler vil svare på et enkelt TMS puls levert på ett punkt på hodebunnen matrix ^46. Kartene Nytten kan bli ytterligere forvirret av elektrode plassering som tillater kryss talk, eller signaler fremkalt på samme tid fra andre muskler, for å forstyrre spesifisitet og kvaliteten på de registrerte MEP ^47.

"> Konduksjon Time. Central motor conduction tid er definert som latency forskjellen mellom parlamentsmedlemmer indusert ved stimulering av motorisk cortex og de ​​fremkalt av spinal (motor root) stimulering. Den beregnes ved å trekke latency av potensialet indusert av spinal stimulering fra at av kortikal stimulering ^3. Når en TMS spiral plasseres over nakken eller lumbosakralskiver ryggraden, vil den magnetiske pulsen stimulere spinal røtter, men ikke den synkende spinal traktene selv ^3. Følgelig omfatter sentrale motor ledningstid sannsynlig den sanne tid for sentrale motor conduction pluss minst én synaptic forsinkelse på spinal nivå og tid fra proksimale roten til mellomvirvelskiver foramen.

Sammenkoblede assosiative stimulering. Sammenkoblede assosiativ stimulering (PAS) er en teknikk som innebærer stimulering av en perifer nerve, og TMS stimulering av motorisk cortex ^30,52. Detto stimuli blir brukt med jevne mellomrom slik at de resulterer i en synkron respons i motor cortex. Avhengig av lengden av intervallet de stimuli vil enten lette eller hemme hverandre ^30,52. For eksempel når en stimulus er anvendt ved median nerve og deretter 25 ms senere på motor cortex stimuli lette hverandre resulterer i en langsiktig potensering (LTP) som respons ^30. Omvendt hvis stimulus intervallet er bare 10 ms den TMS stimulus hemmer den perifere nerve stimulering resulterer i en langvarig depresjon (LTD) respons ^30. På grunn av disse svarene, er PAS ofte brukt for å hjelpe modell hjernens plastisitet. Videre viste studier med NMDA-reseptorantagonister at LTP typen responser i PAS kan bli blokkert, noe som ytterligere støtter sin bruk som en plastisitet modell ^52. PAS har også noen få kliniske anvendelser, som hjerneslag rehabilitering, men er foreløpig ikke brukt så mye som rTMS ⁵²

Clinical Applications. TMS har også kliniske verktøy for diagnostisering og behandling av utvalgte nevromuskulære forhold. Teknikker som singel og koblet puls teknikker blir brukt av forskere for å ytterligere forstå patofysiologien av en rekke sykdommer, og mange med håp om å finne nye diagnostiske kriterier. Tilsvarende er TMS brukes til å aide i den diagnostiske prosessen ved å hjelpe klinikere og forskere skille mellom sykdommer med lignende presentasjoner. Endelig er en stor del av forskningen fokusert på å undersøke nytten av rTMS som en terapeutisk strategi. Denne delen vil diskutere den kliniske bruk av TMS fokusere på idiopatisk Parkinsons sykdom, hjerneslag, primær dystoni, amytotrophic lateral sklerose (ALS), og multippel sklerose (MS).

Det finnes en rekke enkle og koblet puls TMS verdier som har potensial til å brukes i diagnostisering av en rekke neuromuscular lidelser. Hver nevromuskulær lidelse har et karakteristisk sett av TMS funn som kan være nyttige i det videre belyse patofysiologi, diagnose, og differensierende lidelser med lignende kliniske presentasjoner. Selv om det har vært noen definitive funn, det er potensial for TMS til å skille mellom Parkinson tilstander (f.eks Parkinsons sykdom, corticobasal degenerasjon), og primær og sekundær dystoni ^34. Tilsvarende har TMS potensial til å fastslå prognostisk utfallet for noen nevromuskulære forhold. For eksempel er en god prognostisk faktor etter hjerneslag tilstedeværelse av parlamentsmedlemmer i paretic lem når den berørte halvkule blir stimulert ^33,52. Generelt trenger en stor del av forskningen fortsatt bli gjennomført for å fastslå nytten av TMS i den diagnostiske prosessen, men dagens funn tyder på det har potensial.

I tillegg til diagnostiske muligheter, stor oppmerksomhetsjon har blitt gitt til rTMS som en potensiell terapeutisk verktøy. En av de mest studerte sykdommene er Parkinsons sykdom. Noen få studier observert en bedring i Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) etter sub-terskel rTMS ved høy frekvens til motor cortex ^30,34. Disse funnene varierte fra 15% til 50% forbedring i målte utfall som varte opp til 1 måned ^34. Dessverre er dagens forskning usikre fordi det er stor variasjon i protokoller som gjør det vanskelig å belyse den sanne verdien av rTMS som en terapeutisk metode ^3,32,34. En håndfull studier har undersøkt påvirker av rTMS på dystoni med lovende resultater. De fleste av disse studiene brukte 1Hz rTMS brukes til det primære motoriske hjernebarken og observert bedring i symptomer som varte et par timer til måneder etter en enkelt sesjon ^30,34,53. Selv om dette er lovende resultater, må mer forskning til å være dirigentucted å bekrefte disse funnene og undersøke potensialet for flere session rTMS.

Det har vært flere rTMS tilnærminger i rehabilitering etter slag. Studier har stimulert både påvirket og upåvirket halvkuler i håp om å tilrettelegge for gjenvinning av de berørte halvkule. I de fleste av disse studiene var det signifikant forbedring på funksjonshemming score og en samlet kortsiktig bedring i motorisk funksjon ^3,30,52,54. Som med de fleste rTMS metoder, større skala, kontrollert, og langsiktige studier må gjennomføres for å finjustere protokollen og bestemme terapeutisk potensial. Men garanterer løftet demonstrert i denne korte gjennomgangen av rTMS som et terapeutisk verktøy, behovet for slike storskala studier for å vurdere sin effekt.

Konklusjoner

I sammendraget, i denne artikkelen har vi forsøkt å først gi en visuell beskrivelse av grunnleggende TMS prosedyrer, minst like ansatt ved l våraboratory. I tillegg har vi søkt å fremheve og diskutere andre vitenskapelige og kliniske bruk av TMS på det forholder seg til menneskets nevromuskulære systemet. Som TMS vokser eksponentielt i popularitet, og forhåpentligvis som forskning fortsetter nye bruksområder og teknikker vil bli iverksatt ytterligere vår forståelse av nevromuskulære systemet.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Transcranial Magnetic Stimulator 2002 Transcranial Magnetic Stimulator Bi-Stim2 Figure-Eight 70-mm coil Double Cone Coil	Magstim	NA	TMS equipment (including coils)
Biodex System 4	Biodex	NA	Dynamometer
Biopac MP150 Data Acquisition System	Biopac Systems, Inc.	MP150WSW	A-D converter for EMG and force
AcqKnowledge 4.0 Data acquisition software	Biopac Systems, Inc.	ACK100W
Nikomed Trace 1 ECG electrodes	Nikomed	2015	EMG electrodes
Constant Current Stimulator	Digitimer Ltd.	DS7A	Peripheral nerve stimulator