Summary
L'obiettivo di questo esperimento è quello di determinare e controllare la dimensione, la forma e la stabilità del amphiphiles discotici auto-assemblati in acqua. Per polimeri a base acquosa supramolecolari tale livello di controllo è molto difficile. Noi applichiamo una strategia con entrambe le interazioni ripugnante e attraente. Le tecniche sperimentali applicate a caratterizzare questo sistema sono ampiamente applicabile.
Abstract
Per polimeri a base acquosa supramolecolari, il controllo simultaneo sulla forma, dimensione e la stabilità è molto difficile 1. Allo stesso tempo, la possibilità di farlo è molto importante in considerazione di una serie di applicazioni in funzionale materia soffice quali l'elettronica, ingegneria biomedica e sensori. In passato, le strategie efficaci per controllare la dimensione e la forma di polimeri supramolecolari tipicamente concentrata sull'uso di modelli 2,3, capperi finali 4 o 5 solventi selettivi tecniche.
Qui si fornisce una strategia basata su amphiphiles discotici auto-assemblaggio che conduce al controllo sulla lunghezza e la forma della pila ordinata, aggregati colonnari chirali. Bilanciando le interazioni elettrostatiche repulsive sul cerchio idrofilo e attraenti non covalenti forze all'interno del nucleo idrofobico del blocco dell'edificio polimerizzazione, riusciamo a creare oggetti sferici di piccole e discrete 6,7. Increacantare la concentrazione di sale per schermare le cariche induce una sfera-to-rod transizione. Curiosamente, questa transizione è espresso in un aumento della cooperatività nel dipendente dalla temperatura meccanismo di auto-assemblaggio, e inerti più stabili sono ottenuti.
Per il nostro studio abbiamo selezionare un benzene-1 ,3,5-tricarboxamide (BTA) nucleo collegato ad un chelato metallico idrofilo tramite una idrofoba, fluorurato L-fenilalanina distanziatore base (Schema 1). Il chelato di metallo selezionato è un complesso di Gd (III)-DTPA che contiene due cariche complessive rimanenti per complessi e necessariamente due contro ioni. Il unidimensionale crescita dell'aggregato è diretto da π-π stacking e intermolecolari legame idrogeno. Tuttavia, le forze repulsive elettrostatiche, che nascono dalle cariche sul (III)-DTPA Gd inizio complesso limitare il unidimensionale crescita del BTA-based discotici volta una certa dimensione viene raggiunta. A concentrazioni millimolari l'aggregato è costituito un SPHEforma mochimico e un diametro di circa 5 nm dedotti dal 1 H-NMR, piccolo angolo X-ray scattering, e criogenico microscopia elettronica a trasmissione (TEM crio-). La forza delle interazioni elettrostatiche repulsive tra molecole può essere ridotto aumentando la concentrazione salina delle soluzioni tamponate. Questo screening delle cariche induce una transizione da aggregati sferici in barre allungate con una lunghezza> 25 nm. Cryo-TEM permette di visualizzare i cambiamenti di forma e dimensione. Inoltre, CD spettroscopia permette di ricavare i dettagli meccanicistiche delle auto-assemblaggio processi prima e dopo l'aggiunta di sale. È importante sottolineare che la cooperatività-una caratteristica fondamentale che determina le proprietà fisiche del prodotto supramolecolare i polimeri aumenta notevolmente sui screening delle interazioni elettrostatiche. Questo aumento di risultati cooperatività in un significativo aumento del peso molecolare dei polimeri formati sopramolecolari in acqua.
Protocol
Schema 1. Auto-assemblaggio di BTA basati discotici in tampone citrato in aggregati sferici dimostrano diametro di circa 5 nm, a concentrazioni millimolare di building block. Aumentando la forza ionica con l'aggiunta di NaCl risultati nella formazione di aste allungati con un diametro di circa 3 nm e la lunghezza> 25 nm. per vedere figura maggiore .
1. Preparazione di una BTA-Gd (III) Soluzioni DTPA per la spettroscopia CD e misurazione della temperatura-dipendente Spectra CD come una funzione della concentrazione di NaCl
- Preparare un tampone citrato 100 mM (pH 6,0).
- Preparare una 100 mM tampone citrato (pH 6,0) con 2 M NaCl.
- Sciogliere 0,254 mg di BTA-Gd (III) DTPA (MW = 3184 g • mol -1) in 10 ml di 100 mM di tampone citrato, target concentrazione di 8 • 10 -3 mm di BTA-Gd (III) DTPA.
- Sonicare la soluzione per 5 minuti.
- Riempire una cuvetta 1 centimetro UV con la soluzione e misurare uno spettro CD da 230 a 350 nm e una curva di raffreddamento CD alla banda alta intensità CD (ad esempio À = 269 nm) 363-283 K ad una velocità di 1 K min - 1.
- Aggiungere lo stesso volume di 2 M NaCl soluzione tampone al citrato soluzione tamponata di BTA-Gd (III) DTPA per aumentare la forza ionica di 1 M NaCl, diluendo i discotici alla metà della concentrazione, concentrazione target 4 • 10 -3 mM di BTA-Gd (III) DTPA.
- Vortex la soluzione con maggiore forza ionica per 5 minuti.
- Misurare uno spettro CD da 230 a 350 nm e una curva di raffreddamento CD alla banda alta intensità CD 363-283 K ad una velocità di 1 K min -1.
2. Montaggio delle T-dipendenti CD dati ad un modello per T-dipendonoent self-assembly
- I dati grezzi del CD sono stati esportati in origine 8.5 e normalizzato. Questo è stato ottenuto definire l'effetto CD alla massima temperatura misurata come uguale a 0, e l'effetto CD alla temperatura minima misurata come uguale a 1. Poiché la grandezza del CD-effetto è proporzionale al grado di aggregazione 8, i CD-curve normalizzate sono proporzionali al grado di aggregazione.
- I dati normalizzati sono stati montati utilizzando l'opzione non lineare curva in OriginPro 8,5 con un T-dipendente di auto-assemblaggio modello derivato da van der Schoot 8,9. In questo modello, una nucleazione e un regime di allungamento si distinguono. Innanzitutto il grado di aggregazione in regime allungamento (T <T e) è stato montato, secondo la seguente equazione:
Sopra equazione contiene (accanto alla temperatura variabile, T, e il grado di Aggregation e Φ n) tre parametri, cioè l'entalpia di allungamento e h, l'allungamento e temperatura T (la temperatura alla quale l'auto-assemblaggio inizia) e il parametro Φ SAT, che viene introdotto a garantire che Φ n / Φ SAB fa non superiore all'unità, che consegue il vincolo che il grado di aggregazione non può superare l'unità.
Montaggio rende l'entalpia di allungamento e h (J / mol) e l'allungamento e temperatura T (K) che caratterizzano l'auto-assemblaggio delle molecole di una data concentrazione. Durante il montaggio, un sistema di ritenuta devono essere rispettate e cioè che solo il grado di aggregazione a temperature inferiori a T e deve essere montato, dato che l'equazione 2.1 è valida solo in regime di allungamento.
Successivamente, il grado di aggregazione trovato sperimentalmente nelregime nucleazione può essere montato, usando la seguente equazione:
Sopra equazione contiene (accanto alle variabili T e Φ n) quattro parametri, di cui tre già sono stati determinati con l'equazione 2.1; cioè l'entalpia h e di allungamento, l'allungamento e la temperatura T e il parametro Φ SAT. L'unico parametro ignoto è il K un valore che descrive la cooperatività della fase di nucleazione, che si trova inserendo il grado sperimentalmente trovato di aggregazione per temperature superiori a T e.
3. Preparazione BTA-Gd (III) Soluzioni DTPA per microscopia elettronica a trasmissione e visualizzazione dei polimeri supramolecolari via criogenica TEM
- Preparare due tamponi: a 100 mM tampone citrato (pH 6,0) e 100 mM tampone citrato (pH 6,0) wesimo 5 M NaCl.
- Sciogliere 0,318 mg di BTA-Gd (III) DTPA (MW = 3184 g • mol -1) in 0,1 ml di ciascuno dei buffer preparati, concentrazione obiettivo 1 mM di BTA-Gd (III) DTPA.
- La vetrificazione campione per criogenico TEM viene effettuata utilizzando un robot automatico vetrificazione (FEI Vitrobot Mark III). Griglie CryoTEM (R2 / 2 Quantifoil griglie Jena dal Quantifoil Micro Tools GmbH) sono plasma superficie trattata prima della procedura di vetrificazione con un Cressington 208 operativo verniciatura di carbonio a 5 mA per 40 s. La soluzione acquosa viene quindi applicato sulla griglia durante vetrificazione su un sistema automatizzato FEI Vitrobot. Ciò comporta l'applicazione del campione sulla griglia, blotting di liquido in eccesso per creare una pellicola sottile della soluzione acquosa sulla griglia e vetrificazione successiva immergendo la griglia molto rapidamente in etano liquido. Dopo vetrificazione il campione viene tenuto in azoto liquido e trasferiti manualmente sulla cassetta caricatore, anche Cooled con azoto liquido. La cassetta viene quindi inserito nel caricatore del TEM. Tutto questo viene fatto manualmente.
- Gli esperimenti cryoTEM vengono eseguiti sul TU / e cryoTitan (FEI), ( www.cryotem.nl ). Il TU / e cryoTitan è dotato di un campo di emissione pistola (FEG) operando a 300 kV. Le immagini sono state registrate con un 2K x 2K Gatan telecamera CCD dotata di un post colonna Gatan filtro di energia (GIF).
4. 1 H-NMR Dosy Misure di sferico auto-assemblato BTA-Gd (III) DTPA a bassa forza ionica
- Preparare una 50 mM d 6-succinato tampone in D 2 O ('pH 6,0'), il tampone viene preparata sciogliendo d 6-acido succinico in D 2 O, seguita regolando il pH a 6,0 con 1 M in ND 4 OD D 2 O. La concentrazione finale di 50 mM succinato era regolato con ulteriore D 2 O.
- Poiché Gd (III) è altamente paramagnetico1 e segnali H verrebbe in tal modo notevolmente allargato, Gd (III) è stato sostituito Y (III).
- Sciogliere 2,98 mg di BTA-Y (III) DTPA (MW = 2979 g • mol -1) in 1 mL di un 50 mm d 6-succinato tampone in D 2 O ('pH 6,0'), concentrazione di 1 mM bersaglio BTA- Y (III) DTPA.
- I 1 H-NMR Dosy misurazioni vengono eseguite su un Varian Unity Inova 500 spettrometro dotato di 5 mm ID-PFG sonda Varian. Gli esperimenti Dosy sono state condotte utilizzando la DOSY one-shot (Doneshot, Varian) sequenza di impulsi. I gradi 90 volte und impulsi di miscelazione sono stati adattati di conseguenza. Gli spostamenti chimici sono stati riferimento utilizzando lo spostamento chimico del 3 - (trimetilsilil) propionico-2, 2,3,3 - [D 4] sale sodico dell'acido (TMSP).
- L'auto-diffusione di HDO è stato utilizzato per calibrare le misurazioni, è noto dalla letteratura che l'auto-diffusione di HDO in D 2 O a 298 K è 19,0 × 10-9 m 2 -1. Come riferimento, l'auto-diffusione di HDO in D 2 O è stata misurata in un 2 VARIAN Hz D 2 O campione standard e calibrato al suo valore standard. Il modello usato per calcolare il raggio idrodinamico R H degli aggregati è il Stokes-Einstein per la diffusione di una particella sferica.
5. Risultati rappresentativi
1 H-NMR e DOSY misurazioni SAXS su BTA-M (III)-DTPA: oggetti sferici in tampone citrato
Il carattere ionico delle periferiche Gd (III) introduce frustrazione nel unidimensionale crescita dei monomeri discotici cui nucleo è progettato per polimerizzare in allungati astiformi aggregati. L'equilibrio tra le interazioni attrazione e di repulsione controlla la dimensione e la forma degli aggregati (Schema 2).
Schema 2.
Una tecnica efficace per determinare la dimensione e la forma delle particelle in soluzione è sincrotrone fonte piccolo angolo X-ray scattering (SAXS). BTA-Gd (III)-DTPA è stato disciolto in una soluzione tampone citrato ed i profili SAXS sono stati registrati e montato nella regione 0,01 <q <0,1 Å -1. Una pendenza tendente a zero nella regione di bassa q (q <0,06 Å -1) indica una mancanza di anisotropia nella forma aggregata, suggerendo la presenza di oggetti sferici (Figura 1). I dati misurati a diverse concentrazioni sono stati montati utilizzando un fattore di forma sferica omogenea monodisperse portando ad un raggio calcolato, R, di 3,2 nm. Il raggio calcolato geometrica di monomerica discotici BTA-Gd (III)-DTPA è 3,0 nm, il che suggerisce la presenza di aggregati con un rapporto vicino a 1.
Figura 1. Profili SAXS per BTA-Gd (III)-DTPA in tampone citrato (100 mM, pH 6) a 0,5 e 1,0 mM (in alto). DOSY NMR del BTA-Y (III)-DTPA in 50 mM d 6-succinato buffer 1,0 mm (in basso). Clicca qui per ingrandire la figura .
Al fine di fornire ulteriori prove per la forma sferica e nanometro dimensioni delle auto-assemblati oggetti, abbiamo effettuato 1 H-diffusione ordinato NMR (1 H-NMR DOSY) (Figura 1). DOSY-NMR permette di determinare i coefficienti di diffusione degli aggregati, da cui il raggio idrodinamico (R H) possono essere calcolate. Poiché Gd (III) è altamente paramagnetico e 1 H segnali verrebbe in tal modo notevolmente allargato, abbiamo cambiato Gd (III) per diamagnetico Y (III). I coefficienti di diffusione della amphiphile diamagnetico aggregato discotici in un buffer succinato deuterato (50 mM, PH 6, c = 1 mM) è stato determinato essere 0.69x10-10 m 2 s -1. Via di Stokes-Einstein, possiamo calcolare un raggio idrodinamico R H di 2.9 nm per gli oggetti discreti di dimensione sferica (Tabella 1). Questo formato è in eccellente accordo con il valore ottenuto dai dati SAXS per BTA-Gd (III)-DTPA.
| BTA-M (III)-DTPA [Mm] | D t uno [10 -10 m 2 s -1] | R H uno [Nm] | R b [Nm] |
| 1 | 0,69 | 2,9 | 3,2 |
uno da DOSY; b da SAXS
Risultati Tabella 1. Di SAXS e misure Dosy per BTA-M (III)-DTPA.
Cryo-TEM il BTA-Gd (III)-DTPA: da oggetti sferici a nanotubi di forma allungata
Ulteriore prova per un controllo adeguato sulla lunghezza secondo una dimensione dello stack è stato ottenuto dalla crio-TEM micrografie. A causa della vetrificazione delle soluzioni acquose criogenico TEM conserva la morfologia strutturale dei autoassemblati aggregati ed evita essiccazione affetti relativa alla preparazione del campione convenzionale TEM. Figura 2 (a sinistra) mostra che BTA-Gd (III)-DTPA produce il sferica previsto oggetti con diametro di circa 6 nm ad una concentrazione di 1 mM, che conferma i risultati di SAXS e misure Dosy. Secondo questi risultati, siamo stati in grado di ottenere oggetti discreti auto-assemblati che possono essere considerati l'equivalente supramolecolare di macromolecole dendritiche 10.
. Figura 2 Cryo-TEM immagini per BTA-Gd (III)-DTPA (a sinistra) 1 mm vetrificato a 298 K in tampone citrato (100 mM, pH 6), barra della scala rappresenta 50 nm;(A destra) 1 mM vetrificato a 298 K in tampone citrato (100 mM, pH 6) e una concentrazione complessiva di NaCl 5 M, barra della scala rappresenta 50 nm.
Finora abbiamo lavorato solo in soluzioni tampone a bassa forza ionica. Tuttavia, se elettrostatiche forze repulsive della periferica caricata M (III)-DTPA complessi su BTA-Gd (III)-DTPA sono all'origine della frustrato unidimensionale crescita, si prevede che aumentando la forza ionica dell'ambiente tamponata, utilizzando un inerte 01:01 sale con controioni altamente idratati, dovrebbe ridurre le interazioni elettrostatiche e quindi un diverso tipo di auto-assemblato oggetto deve essere formato. In tampone citrato comprendente 5 M NaCl questo effetto è stato effettivamente osservata (figura 2, destra). La formazione di elevato allungamento astiforme polimeri supramolecolari è chiaramente osservata in Cryo-TEM microscopio ad alta forza ionica. Lo screening elettrostatica è la spiegazione più probabile per questo risultato. I cambiamenti di forma da una SPHEaggregato mochimico di circa 6 nm di diametro di aste allungate con diametro di 6 nm e la lunghezza di fino a diverse centinaia di nanometri.
Misurazioni CD di BTA-Gd (III)-DTPA: accendere cooperativa di auto-assemblaggio aumentando la forza ionica
Dicroismo circolare (CD) spettroscopia misura la differenza di assorbimento tra mancini e destri luce polarizzata circolarmente. Quando un oggetto elicoidale ha un senso preferito elicoidale, a sinistra e mano destra luce circolarmente polarizzata sarà assorbita in misura diversa, quindi dando luogo ad un CD-effetto. Poiché i legami idrogeno intermolecolari formato tra consecutive BTA-Gd (III)-DTPA negli aggregati, sono allineati in modo elicoidale e il centro stereogenico alla L-fenilalanina porzione favorisce un senso elicoidale sull'altra, ci aspettiamo un CD chiaro spettro di BTA-Gd (III)-DTPA aggregati base 11,12. Inoltre, in funzione della temperatura spettroscopia CD è un potentestrumento per valutare l'auto-assemblaggio del meccanismo BTA-Gd (III)-DTPA polimerizzazione e permette di trarre conclusioni sulla stabilità degli aggregati formate 13.
Come esempio, la temperatura ambiente spettri CD di BTA-Gd (III)-DTPA (mM 8x10 -3 o mM 4x10 -3 in un tampone 100 mM citrato) con concentrazione salina crescente (0 M NaCl di 1,0 M NaCl) sono riportati in figura 3A. Sebbene una concentrazione significativamente inferiore è applicato per le misurazioni CD, l'effetto Cotton chiaro indica la presenza di aggregati intatte, anche a concentrazioni micromolari. La forma delle modifiche spettro dei CD sulla aumentando la concentrazione salina, che è una buona indicazione di interazioni ridotte alla periferia del pacco e migliore imballaggio dei discotici. Inoltre, le curve di raffreddamento CD delle stesse soluzioni (363-283 K, misurato a λ = 269 o 278 nm) mostrano differenze tra le forme (Figura 3B). L'APT-madre e la temperatura alla quale inizia aggregazione-sposta a temperature superiori a maggiore concentrazione di sale e un meccanismo sempre cooperativa, caratterizzato da un aumento più brusco del CD-effetto, diventa evidente. Considerando che la curva di raffreddamento a 0 M NaCl è meglio descritta da un isodesmic auto-assemblaggio, la curva di raffreddamento a 1,0 M NaCl è tipico per una cooperativa auto-assemblaggio 14. Nel primo caso, tutte le costanti di associazione sono assunto pari, mentre nel secondo caso auto-assemblaggio avviene in almeno due fasi distinte. Nella prima fase, un "nucleo" deve essere formato che è energeticamente altamente sfavorevole. Dopo raffreddamento sotto di una temperatura critica di polimerizzazione, allungamento e la crescita esponenziale in polimeri supramolecolari di alto peso molecolare segue. Quantificare i parametri termodinamici di auto-assemblaggio di BTA-Gd (III)-DTPA a 0 e 1 M NaCl usando un modello cooperativo rivela chiaramente la diminuzione K <sub> a, che è l'attivazione adimensionale costante 8. Valori più bassi per K uno indicano un più elevato grado di cooperatività nel auto-assemblaggio, che è espresso nella formazione di polimeri supramolecolari molto allungate come osservato in crio-TEM.
| BTA-Gd (III)-DTPA | C NaCl | K uno |
| 8 x10 -3 mm | 0 M | 5 10 -2 |
| 4 x10 -3 mm | 1 M | 1 -4 10 |
Tabella 2. Grado di cooperatività espressa da K a nella dipendente dalla temperatura auto-assemblaggio di BTA-Gd (III)-DTPA come una funzione della concentrazione di NaCl (C NaCl).
Figura 3. BTA-Gd (III)-DTPA in tampone citrato 100 mM (c = 8 mM x10 -3 a bassa forza ionica e 4 mM x10 -3 ad alta forza ionica) A] spettri CD registrati a 293 K in funzione della forza ionica , c = 0 M NaCl - 1,0 M, il Δε ellitticità molare è calcolato come segue: Δε = CD-effetto / (CXL) in cui c è la concentrazione di BTA in mol L -1 e L è la lunghezza del percorso ottico in cm ; B] corrispondenti curve di raffreddamento Cd misurato a λ = 269 nm per 0 M NaCl e 278 nm per 1 M NaCl soluzioni espressa come il grado di aggregazione Φ n in funzione della concentrazione di NaCl c = 0 M NaCl - 1,0 M, Φ n è calcolato dividendo il CD-effetto misurato dal massimo CD-effetto.
Discussion
Le amphiphiles discotici autoassemblanti discussi in questo contributo contenente il Gd (III)-DTPA complesso sono attualmente sotto inchiesta come nuovi risonanza magnetica (MRI) che combinano agenti ad alto contrasto con tempi di escrezione accordabili 15. Pertanto, i dettagli della loro auto- montaggio comportamento e la loro stabilità in diverse condizioni sono di importanza critica. La combinazione di spettroscopiche (CD e NMR), scattering (SAXS) e microscopia (crio-TEM) tecniche permette la visualizzazione delle strutture formate e la quantificazione dei parametri termodinamici. Questa combinazione di tecniche è generalmente applicabile per auto-assemblaggio di molecole, purché un senso preferenziale elicoidale nel sistema studiato permette una differenza di assorbimento di sinistra e destri luce polarizzata circolarmente.
Disclosures
Non ci sono conflitti di interesse dichiarati.
Acknowledgments
Gli autori ringraziano Marko Nieuwenhuizen per l'assistenza con la DOSY-NMR.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| BTA-Gd(III)-DTPA | Made in-house | ||
| BTA-Y(III)-DTPA | Made in-house | ||
| CD spectroscopy | Jasco | Jasco J-815 spectropolarimeter | |
| NMR | Varian | Varian Unity Inova 500 spectrometer | 5-mm ID-PFG probe of Varian |
| cryo-TEM | FEI | cryoTITAN TEM | |
| SAXS | Dutch-Belgian beamline (BM26B) at the European Synchotron Radiation Facility (ESRF) in Grenoble, France |
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