Summary
Dans la maladie et le mouvement des troubles de Parkinson en général, les analyses comportementales sensibles et fiables sont essentielles pour tester de nouvelles thérapies potentielles. Ici, nous décrivons une batterie de tests sensori gérable pour les souris qui sont sensibles à des degrés divers de lésions au système nigrostriatal et utile pour les études précliniques.
Abstract
Mesures des résultats comportementaux sensibles et fiables sont essentielles pour l'évaluation des traitements thérapeutiques potentielles dans les essais précliniques pour de nombreuses maladies neurodégénératives. Dans la maladie de Parkinson, sensori-tests sensibles à divers degrés de dysfonctionnement nigrostriatal sont fondamentales pour tester l'efficacité de médicaments potentiels. Mesures sensori-moteurs fiables et assez élégant existent pour les rats, mais beaucoup de ces tests mesurent sensori asymétrie dans le rat et ne sont pas tout à fait adapté pour les modèles murins génétiques récentes de PD. Nous avons mis en place une batterie de tests sensori inspirés par les tests sensibles chez les rats et adapté pour les souris. La batterie de tests mis en évidence dans cette étude est choisi pour a) sa sensibilité dans une grande variété de modèles de souris de PD, b) sa facilité à mettre en œuvre dans une étude, et c) de son faible coût. Ces tests se sont avérés utiles dans la caractérisation de nouveaux modèles génétiques de souris de PD ainsi que pour tester potrentiel traitements modificateurs.
Introduction
La maladie de Parkinson (PD) est une maladie neurodégénérative débilitante caractérisée principalement par la perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire et le développement des inclusions de corps de Lewy dans les systèmes centraux et périphériques. Les patients souffrent de troubles sensori-moteur, incluant bradykinésie, tremblement, la rigidité et l'instabilité posturale que s'aggraver avec le temps. Bien que rares, les formes familiales de la maladie découvert au cours des 15 dernières années ont conduit à l'identification de nouvelles cibles importantes pour les potentiels thérapeutiques modificateurs de la maladie. Des mutations dans les gènes codant pour l'alpha-synucléine, parkin, DJ-1, LRRK2, et ATP13A2 entre autres marquent le développement d'une nouvelle «génération» de modèles animaux de PD, les modèles génétiques de souris.
Mesures comportementales non-médicamenteuse excellents existent pour le unilatéral 6 hydroxydopamine (6-OHDA) modèle de rat d'études approfondies de PD. Il s'agit notamment des tests de membre utilisation asymétrie, le mouvementinitiation, de négligence somatosensoriel, les capacités atteignent, et les vocalisations ultrasoniques, plus récemment, 1-6. Ces tests sont sensibles aux degrés de perte des neurones dopaminergiques nigro variable et ont été largement utilisés pour évaluer l'efficacité de divers types de potentiel thérapeutique 7-11. Cependant, avec les modèles génétiques de souris il n'y a pas de consensus clair sur les meilleurs tests sensori-moteurs à utiliser ou à combien d'utiliser. Cette situation est problématique pour caractériser un modèle de souris génétique nouveau, dans les études précliniques, et en essayant de faire des comparaisons entre les modèles. Au cours de la dernière décennie, nous avons travaillé à mettre sur pied une batterie de tests sensori-motrices des souris similaires à ce qui a été utilisé avec succès chez le rat. Les essais décrits dans cet article ont été utilisées pour aider à caractériser de nombreux modèles génétiques de souris de PD et sont actuellement utilisées dans des études précliniques essais roman potentiel thérapeutique 12.
Les tests les plus courants utilisentd pour évaluer la fonction motrice chez la souris sont activité en plein champ et le test rotarod de coordination 13. Bien que ces deux tests sont automatisés, relativement facile à utiliser et fournir des informations sur la fonction sensori-motrice, ils n'ont souvent pas la sensibilité nécessaire pour détecter de subtiles altérations dans le système dopaminergique nigro. Par exemple, les souris déficientes parkin avec de subtiles altérations dans la fonction dopamine ne s'affichent pas dépréciations sur le rotarod mais ne présentent une déficience motrice sur un test de faisceau difficile 14. En outre, les souris traitées avec des doses modérées de la neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) ne présentent pas de troubles sur la rotarod mais n'ont modifications importantes dans la démarche et les dépréciations sur une inversé test de la grille 15. Par conséquent, les études qui utilisent uniquement le rotarod pour l'évaluation phénotypique peuvent manquer déficiences plus subtiles. Une approche optimale, à notre avis, à la caractérisation du comportement est celui qui comprend une battery de tests qui sont sensibles aux différents aspects de la fonction sensorielle et motrice, et des changements subtils dans la fonction de ganglions de la base 13-15. Nous décrivons ici comment mesurer et analyser la fonction sensori-motrice chez la souris en utilisant un faisceau difficile traversée de test, un test de l'activité spontanée dans le cylindre, et une réponse de l'examen des stimuli sensoriels.
Protocol
Idéalement souris doivent être testés au cours de leur cycle actif (noir). Les souris dans notre laboratoire sont maintenus sur un cycle lumière / obscurité inverse qui nous permet de tester facilement les souris pendant leur période active (et la nôtre). Le test n'est pas lancé avant au moins une heure dans le cycle sombre. Cependant, il n'est pas toujours possible pour un enquêteur de maintenir une pièce séparée de la souris avec un cycle de lumière inversé. Dans ce cas, tous les trois tests peuvent être effectués pendant le cycle de lumière, mais gardez à l'esprit que le temps de traverser le faisceau, le nombre d'étapes et de se cabre dans le cylindre, et le contact et le temps d'élimination peut être plus long lorsqu'il est testé pendant cette période.
Tous les trois essais décrits ci-dessous peuvent être effectuées par un expérimentateur, mais pour ceux qui ne sont pas aussi expérimenté la manipulation et de travailler avec la souris ou qui ont peu ou pas d'expérience comportement mesurer chez la souris puis un expérimentateur supplémentaires peuvent être nécessaires. Dans ce cas, le second expérimentateur peut vous aider àle test de faisceau difficile en plaçant la souris sur la poutre tandis que l'autre expérimentateur enregistre le procès ou lors du test de suppression adhésif le second expérimentateur peut exécuter la minuterie alors que les autres places l'autocollant sur le museau et les lieux de la souris dans la cage.
1. Contestation faisceau Traversal procédure
- Inversez 3 cages propres de la souris sur une table ou dans une station cage évolution souris. Alignez les cages de manière uniforme afin qu'ils puissent supporter la longueur de la poutre (1 mètre).
- Assemblez les quatre sections de la poutre de la plus large à la plus étroite section et placer sur le dessus des cages de souris inversés.
- Placez le homecage des souris que vous envisagez de tester sur le côté et à l'extrémité de la poutre de sorte que l'extrémité la plus étroite du faisceau mène droit dans le homecage.
- Ramassez la première souris par la base de sa queue et de soutenir ses membres postérieurs avec la paume de votre main. Placez la souris à l'extrémité large de la poutre et de laisser aller de sa queue et retirez votre hand.
- Laissez la souris renifler et se déplacer afin d'être mieux orienté vers l'appareil, si la souris tourne autour de rediriger doucement dans la direction souhaitée.
- Soulevez le homecage (même si elle n'a compagnons de cage à l'intérieur) maintenant dans la même position sur le côté et la rapprocher de la souris de l'essai. Comme la souris d'essai commence à essayer d'entrer dans le homecage déplacer en arrière pour que la souris ne passe pas mais fait un pas en avant. Continuez à faire cela tout le long de la poutre. A la fin de la souris permet d'entrer dans le homecage. Faites la même procédure pour chaque souris dans la cage. Il s'agit du premier procès "assistée".
- Le faisceau doit être soigneusement nettoyé entre les cages avec un désinfectant fourni par les soins des animaux ou le personnel vétérinaire. Dans une cage, il est important de nettoyer l'urine ou excréments au large de la poutre avant la prochaine souris de fonctionner parce que cela va distraire la prochaine souris.
- Une fois que toutes les souris dans la cage ont traversé une épreuve assisté ensuiteramasser la première souris à nouveau et le placer à l'extrémité large de la poutre. Si nécessaire, avec votre main doucement orienter la souris dans la direction souhaitée et appuyez légèrement sur son dos pour l'inciter à se déplacer le long de la longueur de la poutre dans son homecage. Si la souris s'arrête pour renifler ou à pied de la poutre corriger la souris avec la main ou le ramasser et le placer sur la même section où il s'éloigna. Avoir la main à proximité de guider la souris à l'extrémité de la poutre. Vous voulez essayer de minimiser la souris s'arrêter et d'explorer tout sur la poutre. Le plus cela se fait au cours de la formation du moins la souris a tendance à le faire pendant le test.
- Le procès se termine lorsque la souris place une de ses pattes avant dans le homecage. La souris suivante peut alors recevoir sa 2 ème essai. Souris reçoivent un total de 5 essais sur la première journée de formation, alternant entre des souris de sorte que chaque souris a un intervalle intertrial de ~ 30 sec ou plus. En règle générale par les derniers essais quelques souris va parcourir la longueur de lafaisceau, de leur propre chef, sans nécessité de corriger.
- 24 h plus tard 2 jours de formation peut commencer. Le jour 2, les souris reçoivent 5 autres essais sur le même faisceau set-up que dans 1 jour. Les souris ne devraient pas besoin d'aide, mais peut-être besoin d'être corrigé ou touché à l'arrière pour éviter l'arrêt ou explorer.
- 24 heures plus tard, le jour du test réel peut commencer. Pour le jour de l'essai, le faisceau est mis en place de manière similaire aux deux derniers jours de formation. Cependant, maintenant une grille de maille qui correspond à chaque largeur de faisceau est placé sur le dessus de chaque section de poutre. Une caméra vidéo est utilisée pour enregistrer tous les essais faisceau traversée et peut être réalisée par un ou plusieurs expérimentateurs.
- Nommez une carte avec les informations de l'expérience indispensable (date, souris #, essai #, etc.) Placez cette carte devant la caméra et record pour 2-3 sec pour qu'il soit clair qui souris est testé et ce procès, il est en marche.
- La souris est placée sur le dessus de la surface de la grille sur la partie la plus large de la poutre et a enregistré unes il se déplace le long de la poutre. L'enregistrement doit être suffisamment proche de sorte que toute la longueur du corps de la souris est visible sur l'appareil. Si elle est trop loin puis glisse sont difficiles à voir et si elle est trop près alors les mouvements des membres peuvent être oubliés. La caméra doit être positionnée de telle sorte que la grille est au milieu de l'observateur.
- Le jour de l'essai, toutes les souris reçoivent 5 essais sur la poutre grille-surface.
2. Analyse du faisceau vidéo
- Les vidéos peuvent être visualisés directement depuis l'appareil ou connecté à un téléviseur ou à un ordinateur pour une vue grand écran. Les bandes vidéo doivent être marqués par un expérimentateur aveugle à génotype et les conditions de traitement dans l'expérience.
- Erreurs pour chaque essai sont notés comme la vidéo est lue au ralenti. Les glissades ou des erreurs sont comptabilisés lorsque la souris est confrontée et aller de l'avant. Un glissement à travers ou à l'extérieur de la grille est considéré comme une erreur lorsque le membre glisse au-delà de 0,5 cm sous la surface de la grille (mi-course). Toutes les fichesfaite après une souris s'arrête ou oriente sa tête sur le côté ne sont pas considérées comme des erreurs. Si la souris ne se déplace pas en avant et un membre ou des membres glisse à plusieurs reprises à travers la grille, il n'est PAS considérée comme une erreur. Sur la partie étroite de la poutre de la base des membres postérieurs peut être au-dessus de la grille et les orteils suspendus sur le côté, ce n'est pas considéré comme une erreur.
- Des mesures sont également comptabilisés au ralenti. La patte arrière face à la caméra permet de suivre le nombre d'étapes. Le comptage commence lorsque la souris fait son premier pas en avant et se termine lorsque la souris met sa patte avant dans le homecage.
- Il est temps de traverser est marqué à l'aide d'un chronomètre et se fait en temps réel. Le chronomètre est déclenché lorsque la souris se met à aller de l'avant et se termine lorsque la première patte est placé dans le homecage.
3. L'activité spontanée dans la procédure Cylindre
- Inversez 3 cages propres de la souris sur une table ou dans une station cage évolution souris. Disposer deux cages à côté de ehaque autre ~ 18 cm, de sorte que le front des cages sont confrontés l'expérimentateur. La cage reste est placé derrière les deux autres cages et va servir de support du miroir.
- Placer le morceau de verre sur le dessus des deux cages et le positionner de sorte que le verre est soutenu par le bord extérieur des deux premières cages.
- Placer le cylindre au-dessus du verre et le miroir à un angle au-dessous de la vitre, en s'appuyant sur le 3 ème cage en arrière. L'angle peut varier de 30 ° - 45 °, mais plus important encore, la vue depuis le miroir doit inclure le plein diamètre du cylindre.
- Réglez la caméra vidéo en face du miroir et de régler à la fois le miroir et caméra vidéo jusqu'à ce que vous pouvez voir la totalité du diamètre du fond du cylindre.
- Réglez la minuterie pendant 3 min et étiqueter une carte avec les détails d'expériences importantes (date, souris #, etc.) Videorecord l'étiquette de 2-3 sec.
- Placez la souris dans le dossier du cylindre et la presse et la minuterie. Record la souris pendant trois minutes. Il est important que la zone d'essai est calme comme bruits et les conversations peuvent distraire la souris et potentiellement provoquer un comportement de congélation.
- Au cours de la 3 min en utilisant un compteur de main pour compter le nombre des arrières de la souris fait alors dans le cylindre. A l'arrière se définit comme un mouvement vertical avec deux membres antérieurs sur le sol de sorte que la souris est debout seul sur ses membres postérieurs. A la fin du 3 min enlever la souris et le replacer dans son homecage.
- Nettoyez le cylindre et le verre avec un désinfectant fourni par les soins des animaux ou le personnel vétérinaire. Laisser la solution de nettoyage à sec avant de passer la prochaine souris dans le cylindre.
4. Analyse de l'activité spontanée
- Les vidéos peuvent être visualisés directement depuis l'appareil ou connecté à un téléviseur ou à un ordinateur pour une vue grand écran. Les bandes vidéo doivent être marqués par un expérimentateur aveugle à génotype et les conditions de traitement dans l'expérience.
- Étapes membres antérieurs sont comptés comme la vidéo est lue au ralenti. Une étape patte avant est comptée lorsqu'un animal se déplace à la fois membres antérieurs de façon séquentielle à travers le plancher du cylindre en un mouvement consécutif. Un mouvement des membres antérieurs n'est pas comptabilisé si le délai entre le mouvement d'une patte avant et l'autre patte avant est plus long que 5 sec. Étapes membres postérieurs sont comptabilisés de la même manière que les étapes membres antérieurs.
- Le temps passé toilettage est mesurée à l'aide d'un chronomètre et la lecture de la vidéo en temps réel. Épisodes toilettage sur le museau, vibrisses, et le corps sont mesurées.
5. Retrait adhésif
- Placez la souris dans sa homecage dans la salle d'examen ou dans une station cage évolution souris.
- Retirez le bac d'alimentation de la cage et remplacer le couvercle de la cage. Laisser les souris / souris pour s'habituer à la salle d'examen et la cage sans le chargeur pendant 1 heure.
- Pour tester utiliser une cage propre à placer compagnons de cage de sorte que la souris de test est le seul dans le homecage.Retirer ~ 3/4 de la literie et le placer dans la cage propre avec les compagnons de cage.
- Dans la nuque homecage la souris de test afin de retenir et en utilisant une paire de pinces petite place une étiquette adhésive sur le museau de la souris. Appuyez doucement sur l'étiquette sur le museau avec la pince et relâchez la souris. Placer le couvercle sur la cage et déclencher un chronomètre. Lorsque la souris fait une tentative de retirer l'étiquette avec ses pattes avant d'enregistrer l'heure. Si la souris est en contact, mais ne supprime pas l'étiquette puis garder la minuterie va jusqu'à ce qu'il ne supprime et enregistrer ce moment-là ainsi (contact et l'heure de retrait).
- Si la souris ne pas contacter ou enlever l'autocollant dans les 60 secondes, puis le procès est terminé et l'autocollant est retiré manuellement par l'expérimentateur.
- Placez la souris d'essai dans la cage propre et enlever la prochaine souris et le placer dans le homecage et commencer à tester. Toutes les souris reçoivent 3 essais. Il est important d'alterner entre les souris plutôt que de faire les trois essais dansune souris à la fois. Essais où l'étiquette se décolle ou n'est pas sécurisé sur le museau ne sont pas comptés.
Representative Results
Discussion
Dans la présente étude, nous montrons comment réaliser et analyser les trois tests utiles de fonction sensori-motrice chez la souris. Il s'agit notamment de la poutre difficile, l'activité spontanée dans le cylindre, et la réponse à des stimuli sensoriels (élimination des adhésifs). Ces tests ont été choisis pour les raisons suivantes: 1) nous et d'autres avons trouvé qu'ils étaient très sensibles aux degrés de dysfonctionnement dopaminergique nigro variant dans des modèles murins génétiques 14,16-18, 2) seulement un court laps de formation est nécessaire pour la poutre et la manipulation de la réponse aux tests de stimuli sensoriels et une fois formés les analyses peuvent être effectuées en une seule session de test, et 3) le prix de l'équipement nécessaire pour effectuer les tests est assez faible par rapport à l'achat d'équipements plus automatisés tels que rotarod et ouvert chambres de champ.
Le test de faisceau défi n'est pas seulement utile pour détecter les performances du moteur et des déficits de coordination dans les modèles génétiques de souris de PD, mais est également utile in découvrant des déficiences chez les souris-4-phényl-1 1 méthyl 2,3,6-tétrahydropyridine-traités et-hydroxydopamine traité 6 et des souris déficientes en noradrénaline 19, 23-25. En outre, nous trouvons le faisceau difficile d'être moins influencée par le poids corporel par rapport à d'autres tests de performance du moteur et de la coordination (rotarod et essai pôles). Cela est particulièrement utile lorsque vous travaillez avec des souris mâles âgées, qui peuvent peser jusqu'à 50 grammes +. Semblable à la poutre, altérations de l'activité spontanée sont observées de façon fiable dans parkin KO, PQ311X, Thy1-ASYN, Pitx3-aphakia et LRRK2 souris 14, 16-18, 26. Le test de suppression adhésif est également sensible à la manipulation génétique, y compris parkin KO, parkin Q311X, Thy1-ASYN et DJ-1 Les mutations de finale chez les souris 14,16, 17, 22. Chez la souris-hydroxydopamine traité à 6 unilatérale le test de retrait d'adhésif est réalisée d'une manière similaire à la manière dont elle est généralement effectuée sur des rats 1,2. L'étiquette adhésive est placée sur chaque patte avant à l'aideune pince et le temps d'enlever l'étiquette sont enregistrées. Nous avons constaté que les souris-hyrdoxydopamine traités par 6 vont retirer l'étiquette de la branche affectée avant d'enlever l'étiquette sur le membre atteint 19.
Cette batterie de test est facile à mettre en œuvre dans le vieillissement des études utilisant des traitements chroniques, mais il est également facile à utiliser dans les études pharmacologiques. Lorsque les animaux sont formés et prêts pour tester une station de test pour chaque test peut être mis en place. Les animaux sont ensuite exécutées dans le même ordre sur chaque test. Le médicament d'intérêt peut être administré et une fois que le pic de concentration de médicament désiré soit atteint chacune des souris peut être testée sur la poutre, puis déplacé vers le cylindre pendant trois minutes, puis à l'essai de retrait d'adhésif. Nous avons constaté que cette stratégie fonctionne bien lors de l'essai différents agonistes de la dopamine chez les souris 18, 21. Tant le faisceau et les tests de déménagements adhésifs se prêtent à des essais répétés, l'activité spontanée cependant dans le cylindre est affectée par répétée testing résultant en une activité réduite au fil du temps 16. Selon la façon dont le déficit est robuste dans la souris, vous pouvez toujours être en mesure de détecter des différences avec des essais répétés dans le cylindre 16. En général, on observe accoutumance et une activité réduite dès la 2e exposition au cylindre cependant, nous constatons que nous pouvons obtenir des niveaux d'activité suffisant lorsque nous courons le test d'activité spontanée immédiatement après faisceau parcours dans les études pharmacologiques 18,21. Le nombre de séances de dégustation de l'activité spontanée à inclure dans une étude sera fonction de la souche de souris (certaines sont nettement plus actifs que d'autres) et la durée du traitement. Dans nos études pharmacologiques chez la souris sur une C57BL mixte / 6 X fond DBA, nous avons mesuré l'activité entre 2-4 heures et les séances d'essais ont été séparées d'une semaine 21.
Les tests en faisceau et le cylindre ne nécessitent une analyse post-tests de comportements videorecorded. Pour cet aspect de l'analyse, ilest particulièrement important d'avoir des évaluateurs qui sont aveugles aux conditions expérimentales. Quand nous formons de nouveaux évaluateurs dans le laboratoire, nous avons le comportement du score de personne sur des bandes vidéo précédemment analysés par un expert évaluateur du laboratoire. Les critères sont expliqués et présentés au nouvel évaluateur et la personne commence à marquer les bandes précédemment analysés sur leur propre. Les scores sont ensuite comparés aux évaluations de l'expert ». La personne n'est pas autorisée à de nouvelles données taux jusqu'à ce qu'ils soient à l'intérieur de la précision de 95-98% de l'expert. Toutes les données sont ensuite aléatoirement spot-vérifier l'exactitude par un expert évaluateur.
La batterie de tests décrits dans la présente étude vise à évaluer la fonction sensori-motrice chez la souris. Toutefois, lorsque la caractérisation d'un nouveau modèle murin de la maladie, il est toujours important de faire un examen de base de l'animal ainsi. Le poids corporel et la température doivent être surveillés tout au long de l'essai et les comportements anormaux devraient être notés, comme la suppression des vibrisses ou clasping des membres postérieurs quand ramassé par la queue. Examens neurologiques de base sont décrites en détail ailleurs 27-29.
Disclosures
Nous n'avons pas de conflits d'intérêts.
Acknowledgments
Ce travail est financé par le NIH / NINDS NS07722-01 et le Centre de la famille Gardner pour la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Challenging beam apparatus | Starks Plastics | Segment 1= 3.5 cm Segment 2= 2.5 cm Segment 3= 1.5 cm Segment 4= 0.5 cm |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Cylinder | Starks Plastics | 15.5 cm diameter 12.7 cm height |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Mesh Grid Wiring | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Glass | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| Mirror | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| Camcorder | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 90 min long play | |
| Labels | AveryColor Coding Labels | 6.35 mm diameter (1/4" Round) |
References
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