Summary
Modificazioni istologiche e biochimiche dopo aneurisma endograft esclusione sono ancora poco chiari. Descriviamo un nuovo modello di impianto endograft su un aneurisma murino. Attraverso l'analisi trombo con e senza persistente circolazione interfaccia flusso sanguigno, e nuova valutazione biomateriali endovascolare, questo modello vi aiuterà a comprendere meglio endovascolare dell'aneurisma esclusione patobiologia.
Abstract
Endovascolare dell'aneurisma esclusione è una tecnica validata per evitare la rottura di aneurisma. Risultati a lungo termine evidenziano limitazioni di tecnica e nuovi aspetti di aneurisma dell'aorta addominale (AAA) fisiopatologia. Non vi è alcun aneurisma aortico addominale endoprotesi esclusione modello economico e riproducibile, che consentirebbe indagini profonde di AAA prima e dopo il trattamento. Con la presente descriviamo come indurre, e quindi di escludere con una endoprotesi coronariche coperta di un aneurisma aortico addominale in un topo. L'elastasi modello indotta AAA noto fu riportata nel 1990 1 in un ratto, poi descritto nei topi 2. Elastina degradazione porta alla dilatazione dell'aorta con infiltrazione infiammatoria della parete addominale e intra trombo endoluminale, corrispondente con AAA umana. Esclusione endovascolare con endoprotesi piccolo coperto viene quindi eseguita, escluse eventuali interazioni tra la circolazione del sangue e il trombo aneurisma. Esclusione del caso ed endoprotesi pervietà èconfermato prima di eutanasia da parte di un angiografia pensiero la carotide sinistra. Controllo parziale di elastasi diffusione rende aneurisma forma diversa per ciascun animale. È difficile creare un aneurisma, che consentirà un periodo adeguato aorta sotto dell'aneurisma per una introduzione endoprotesi facile e con un'adeguata colletto prossimale e distale per evitare endoleak. Un sacco di fallimento può portare alla introduzione endoprotesi, che a volte portano alla aorta lacrima di dolore e guai a punto, e danno endoteliale con trombosi aortica post operatorio. Dare l'aspirina ai ratti prima dell'impianto endoprotesi diminuisce tasso di fallimento senza emorragia maggiore. Momento di serraggio attiva i neutrofili, endotelio e piastrine, e può interferire con analisi biologiche.
Introduction
Competenze endovascolari hanno progredito da quando il primo endovascolare aneurisma riparazione (EVAR) da Parodi nel 1991 3, quasi la metà di tutti gli aneurismi addominali sono ora trattati con EVAR 4. A differenza di chirurgia, EVAR lascia il trombo, escludendolo dalla circolazione sanguigna sistemica. Gli aneurismi sono caratterizzati da un trombo ricco di emoglobina più strati, un sottile media e una avventizia fibrosed e infiammato. Il ruolo cruciale nella progressione proteolisi 5 aneurisma è stata dimostrata trent'anni fa 6, 7: aneurisma sac trombo è associato ad una parete sottile aortica, lisi di elastina, bassa densità di cellule muscolari lisce in media, e un alto livello di immuno -infiammatori reazione avventiziale 8,9. Questi cambiamenti suggeriscono che l'attività proteolitica enzimatica si verifica all'interno del trombo, piuttosto che direttamente nella parete aortica.
Inoltre, lo strato luminale del trombo è ricco di agglutinato rosso sangue ceLLS rilasciando emoglobina. Essi sono coinvolti principalmente in formazione di fibrina, l'attivazione piastrinica e indurre la formazione di trombina. Infine, trombo induce anche t-PA e plasminogeno di ritenzione, che sono coinvolti nella fibrinolisi e di reclutamento dei leucociti, soprattutto neutrofili. Questi sono 12 volte più importante nel trombo che nel sangue 10. La loro presenza è associata ad un alto tasso di metalloproteinasi della matrice di tipo 8 (MMP-8), MMP-9 e elastasi: rilasciano serina proteasi granulari e agenti ossidanti pro portano alla degradazione della matrice fibrillare, e in ultima analisi parete aortica rottura 9,11 -13.
Intervento di aneurisma elettivo mira a prevenire la rottura. EVAR lascia sia a parete dell'aneurisma e trombo intatto. Così, aneurisma perfusione da collaterali aortici (arterie lombari, mesenterica inferiore ...), è chiamato endoleak, ed è una specifica complicanza del trattamento endovascolare 14,15, a volte porta alla rottura vigilian con endoleak di bassa pressione. Inoltre, in alcuni pazienti, non vi è alcun aumento di diametro dell'aneurisma 16. Interazione tra sangue circolante e parete aneurismatica mantiene il citato intra luminale attività biologica trombo. Quindi, Type V endoleak, definita come l'espansione della sacca aneurismatica senza endoleak identificati, possono essere spiegati con l'attività enzimatica all'interno del trombo aneurisma.
Né l'imaging radiologico (scan 18FDG-PET, scintigrafia attivazione piastrinica, ferro ossido contrasto MRI17), né il prelievo di sangue periferico (MMP-9, microparticelle derivati piastrinici, plasmina / complessi anti-plasmina) utilizzati per esplorare l'impatto endovascolare su aneurismi dell'aorta nell'uomo direttamente valutare vie biochimiche.
A nostra conoscenza, non vi è alcun sperimentali modelli animali di esclusione dell'aneurisma riproducibili ed economico. Questo permette aneurisma esclusione modificazioni biologiche ed istologiche pre e post da esplorare.
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Protocol
Metodi
Il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico Bichat-Debré (N ° 2012-15/698-0074).
Il modello di perfusione elastasi è stata descritta la prima volta da Anidjar nel 1990 1: aneurisma dell'aorta addominale è indotta dalla perfusione elastasi in ratti maschi Wistar, di età compresa tra 8-9 settimane 250-300 g. Due a 4 settimane dopo, un re-laparotomia viene eseguita, e una 3 mm di diametro ricoperta endoprotesi coronariche è utilizzato per escludere l'aneurisma. L'innesto, inserito attraverso un aortotomy distale, è distribuito sotto visione ingrandita. Due settimane più tardi, endoprotesi pervietà è confermata da un aortografia dalla carotide comune di sinistra prima del sacrificio. L'aorta stented complesso e tessuti circostanti vengono poi raccolte e condizionati per l'analisi.
Protocollo
1. Fase 1: Aneurisma aortico addominale induzione (giorno 0)
- Anestetizzare l'animale con isoflurano, e prestazionim un intra peritoneale iniezione penthobarbital. 0,1 ml/100 g di penthobarbitol è diluito in 0,1 ml di saline/100 g di peso dell'animale. L'anestesia è adeguato per la procedura.
- Shave l'addome, e pulire la pelle con l'alcol.
- Fai Xypho pubico incisione della pelle con una lama. Muscoli addominali strato poi peritoneo, evitando gli organi interni, sono aperti con le forbici. Mettere le crocette e avvolgere gli intestini in un impacco bagnato sul lato sinistro dell'animale.
- Aprire il peritoneo posteriore direttamente sopra l'aorta, senza strapparla. L'obiettivo è quello di prevenire future aderenze intestinali da dissezione economica.
- Legare tutte collaterali dalla vena renale sinistra alla biforcazione iliaca con una sola legatura, all'origine dell'aorta. Se l'aorta è bloccato per l'intestino o la vena cava, c'è un alto rischio di sanguinamento durante il secondo intervento, questo è spesso fatale per il ratto.
- Passare una seta 4-0 due volte intorno al aorta 15 mm sotto la left vena renale. E 'importante per sezionare completamente l'aorta, ca. 15 millimetri sotto la vena renale sinistra ed appena prossimale alla biforcazione iliaca per consentire l'inserimento dei morsetti approssimatore Gilbert.
- Dopo il bloccaggio prossimale dell'aorta appena sotto la vena renale sinistra, e distalmente appena sopra la biforcazione iliaca, rimuovere l'avventizia, ed eseguire una piccola aortotomy quanto prossimale possibile al morsetto distale. L'aorta deve essere accuratamente lavata con soluzione salina e una cannula angolati e tutti i rimanenti sangue lavati per evitare l'embolizzazione coagulo quando declamping.
- Introdurre calore-conico tubo di polietilene (PE 10) uniformemente all'interno dell'aorta, e passare la seta 4-0 intorno l'aorta (al passo 1.6) e legare per fissare il tubo ed evitare l'espulsione pressione.
- Iniettare elastasi in una lunghezza da 10 a 13 mm aorta (dal morsetto prossimale alla seta).
- Infondere 725 microlitri della soluzione di elastasi è d a velocità costante-rate in 30 min. È importante attentamente survey l'iniezione: durante l'infusione, l'aorta dovrebbe espandersi da 140-150% del suo diametro normale.
- Al termine dell'infusione, rimuovere il catetere, lavare l'elastasi con soluzione salina, tagliare la seta e chiudere il aortotomy con circa 3 punti del 10-0 Prolene. Rimuovere i morsetti: distale poi prossimale. Cura deve essere presa per evitare di sutura trans-aortico. Con una pratica pochi e considerando la porzione ridotta di aortotomy, trombosi aorta è estremamente raro.
- Chiudere parete addominale con una sutura assorbibile continuo, e la pelle con interrotti suture non assorbibili. Iniettare una dose mg / kg di Carprofen 5 sottocutanea per prevenire il dolore. Riportare i ratti a loro gabbia e dare il topo da laboratorio standard chow e acqua ad libidum.
2. Fase 2: Aneurisma aortico addominale Esclusione con un Coronarica PTFE (politetrafluoroetilene) endoprotesi coperto (giorno 15-30)
- Prima dell'operazione, diluire Aspirina 1000 mg in 1 L di acqua. Quotidiano waassunzione ter stata stimata di 10-12 ml/100 g / di peso corporeo al giorno.
- Dopo anestesia come precedentemente descritto, eseguire una re-laparotomia, evitando accuratamente potenziali organi interni aderenti alla parete addominale. Aneurisma è stato definito da un aumento del 50% almeno dell'aorta rispetto al diametro dell'aorta prossimale misurata sotto visione diretta. Sulla base della nostra esperienza, la percentuale di successo è del 90%, comprese le morti precoci, soprattutto a causa aorta scoppio (dati non pubblicati)
- Sezionare il aorta alla biforcazione aortica e anche al colletto prossimale. L'aneurisma dovrebbe sorgere alcuni millimetri sotto la vena renale sinistra, ciò permette una lunghezza soddisfacente tra il collo distale e il morsetto distale per inserire il catetere, e suturare l'aorta.
Lunghezza endoprotesi dipende dalle dimensioni dell'aneurisma. Colli sia prossimale e distale dovrebbero essere coperte da almeno 2 millimetri. - Avvolgere un doppio anello di seta intorno al collo prossimale. Bloccare l'aorta prossimale sopra l'aneurisma e Below dell'arteria renale sinistra, e distalmente sopra della biforcazione aortica.
- Di eseguire una grande aortotomy appena sopra la aortotomy precedente per evitare di strappare la parete aortica, quando l'introduzione del endoprotesi. Non risciacquare l'aorta di preservare l'integrità del trombo. Spingere l'endoprotesi verso il morsetto prossimale. Rimuovere la pinza è e controllare la tensione della seta per permettere progressione innesto. Adattare la tensione intorno al catetere consegna per consentire progressione endoprotesi finché il bordo prossimale della endoprotesi raggiunge il colletto prossimale, ma anche questo impedirà massiccia emorragia dopo la rimozione morsetto prossimale. Il palloncino e l'estremità prossimale del catetere consegna possono coprire le arterie renali, ma non l'endoprotesi che deve essere distribuito sotto le arterie renali.
- Distribuire l'endoprotesi sotto controllo visivo diretto utilizzando una siringa di gonfiaggio a 8 atm di pressione. Sgonfiare il palloncino mentre stringendo la seta e rimuovere l'albero palloncino.
- Lavare il stentgraft con soluzione fisiologica. Posizionare un morsetto appena sotto la parte distale del aneurisma, aorta e chiudere con suture interrotte 10-0 Prolene.
- Chiudere la ferita, iniettare per via sottocutanea carprofene e lasciare che gli animali ritornano alla loro gabbia. Dare il cibo standard di laboratorio e acqua ad libidum.
3. Fase 3: Controllo di endoprotesi pervietà (30 Giorni)
15 giorni dopo l'inserimento endoprotesi, svolgono una arteriografia per controllare la pervietà dell'innesto
- Dopo l'anestesia, eseguire un gomito a gomito incisione trasversale. L'arteria carotide comune di sinistra si trova sotto le ghiandole sottomandibolari e sottolinguale e sotto il muscolo sternocleidomastoideo. Si raccomanda due centimetri esposizione lunghezza.
- Legare l'arteria distale con una seta 4-0. Dopo il bloccaggio prossimale, inserire un catetere 18G retrograda e fissare con una seta 4-0 superato due volte intorno alla carotide e legato. Di lunghezza sufficiente permette l'inserimento e fissaggio del catetere siaribalta morsetto prossimale viene rimosso. Se è difficile per esporre due centimetri di arteria, il tubo, bloccato dopo aver riempito con soluzione salina può essere spinto in posizione prossimale, mentre la rimozione della pinza prossimale.
- Iniettare contrasto attraverso il catetere sotto fluoroscopia diretta. Eseguire un controllo angiografico endoprotesi sia per confermare l'assenza di endoleak che potrebbe risultare di una distribuzione inadeguata del endoprotesi, e confermare la pervietà endoprotesi. Questo passaggio è importante perché l'alto numero di vasi collaterali consentono un'adeguata perfusione gamba anche con una endoprotesi trombosi. Non abbiamo provato ad eseguire l'ecografia duplex: postuliamo che la struttura in acciaio endoprotesi impedisce una corretta valutazione della pervietà endoprotesi e endoleak.
- Sacrifica il ratto per dissanguamento secondo le raccomandazioni 18 e l'aneurisma, endoprotesi, trombo e la parete aortica sono raccolte per gli studi istologici o biochimici.
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Representative Results
Aneurisma è fissato in una soluzione di paraformaldeide al 4% durante 24 ore, poi in una Soluzione tampone fosfato fino fissazione in un blocco di resina. Usiamo un HPS (ematossilina Floxina Safran) (Figura 1) colorazione, mostrando guarigione cellule proliferative di tutto il PTFE (Figura 2). Cellule mesenchimali vengono quindi caratterizzati da α-actina colorazione (Figura 3).
Figura 1. HPS colorazione dell'aneurisma dopo esclusione con un diametro dell'endoprotesi coperto da 3 mm.
Figura 2. Zoom sulla figura 1 che mostra un processo di guarigione.
d/50740/50740fig3.jpg "alt =" Figura 3 "fo: src =" / files/ftp_upload/50740/50740fig3highres.jpg "fo: contenuti-width =" 4.5in "/>
Figura 3. Caratterizzazione istologica del processo di guarigione. Cellule mesenchimali sono di colore marrone da α-actina colorazione. PTFE è delimitata dalla linea rossa A:. X40, B: x20.
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Discussion
Due modelli di AAA sono stati già descritti nel nostro laboratorio: xenotrapianto 19 e modelli indotti elastasi 1 modello elastasi è il più simile al aneurismi aortici umani:. Un grande trombo endoluminale circolare viene quindi escluso dalla riparazione endovascolare dell'aneurisma.
Endoleak sono un abituale complicanza di EVAR 14,15. Molte questioni rimangono ancora irrisolti: rottura AAA sono stati descritti con bassi endoleak, e talvolta senza sacca aneurismatica allargamento 16. Endoleak è una complicazione molto usuale dopo EVAR, mantenendo un'interfaccia tra cellule circolanti del sangue e trombi aneurisma. Tipo V endoleak, anche chiamato endotension, non solo può spiegare la crescita dell'aneurisma da soli 20. Attività enzimatica potrebbe essere parte di questa complicazione. Sperimentazioni animali, con endoprotesi coperti e scoperti: mantenendo un'interfaccia tra trombo e sangue circolante, è necessario chiarire il pathobiollogia di queste complicazioni.
In realtà, solo stentgrafts coperti sono stati dispiegati sul nostro modello. Molti modi di ricerca sono in programma di essere esplorate: l'impianto di endoprotesi non coperti, testare i materiali diversione di flusso, arricchendo l'attività trombo da Porphyromonas gingivalis iniezioni di 21. Questo modello di esclusione endovascolare di un aneurisma aortico è il primo descritto in letteratura nel piccolo animale. Noi crediamo che sia di grande aiuto per una migliore comprensione della dell'aneurisma escluso rimodellamento 22. Esclusioni endoprotesi aneurisma hanno già essere pubblicato su animali più grandi, ma con una riproducibilità più bassa, difficile da realizzare, e richiede tempo 4,5. Rat modello aneurisma elastasi è economico e fattibile con una pratica di pochi, e con una bassa mortalità 23.
La limitazione principale di questo modello era l'alta frequenza di occlusione di vasi. L'endoprotesi, o l'aorta facilmente thrombose, causa possiba le lesioni INTIMA durante l'inserimento endoprotesi e coaguli all'interno della endoprotesi dopo la distribuzione. Lavare accuratamente l'endoprotesi è veramente importante prima di cucire l'aorta. Preventiva somministrazione orale aspirina, iniziato 5 giorni prima la seconda operazione alla fine del protocollo diminuito significativamente tasso di trombosi, emorragie senza operative significativamente per e post.
Serraggio stase sangue indotta attiva le piastrine, attivatori endotelio e neutrofili 24. Dopo 30 minuti 25, neutrofili e monociti sono già attivati, strisciando e vincolante all'endotelio normale, che a sua volta provoca lesioni dell'endotelio. Per un operatore esperto, bloccaggio totale gamma durata 15-20 min. Non abbiamo esplorare le conseguenze di ischemia sulle trombo. Tuttavia, non è possibile distribuire l'endoprotesi dell'aorta senza bloccaggio. Neutrofili e l'attivazione delle piastrine induce modificazioni sistemiche, ma poco tempo vongoleping limitato, e purtroppo impossibile da evitare. Tuttavia, crediamo che queste modifiche hanno un impatto limitato sulle analisi biologiche. Considerando tutti i modelli e le relative limitazioni 26, 27, questo è il primo ad aprire le sperimentazioni sugli animali dopo l'esclusione AAA da stentgrafts.
Studi recenti mostrano una crescita significativa percentuale di aneurisma dopo la riparazione endovascolare negli esseri umani 28. Una precisa analisi delle diverse fasi di retrazione del trombo, convalide di ipotesi e di valutazione materiale endoprotesi può essere eseguita su questo modello.
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Disclosures
Non ho nulla da rivelare.
Acknowledgments
Gli autori desiderano ringraziare Christine Guesdon (Abbott) per i doni dei Stentgrafts.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animals | |||
| Wistar rats | aged from 8 to 9 weeks. Weight range from 350 to 400 g | ||
| Instruments | |||
| Isoflurane anesthesic system | 4,5% at the beginning, then 2% | ||
| Penthobarbital | Ceva sante animale, Libourne, France | ||
| Dissection stereomicroscope | |||
| Steriles gloves | |||
| Microsurgical Steriles instruments | Moria, Antony, France | Needle holder, Forceps, Scissors,Gilbert approximator o 3 Micro clamps | |
| N °40 Silk string | |||
| Prolen 9-0 and 10-0 | Ethicon, Johnson Johnson, Auneau, France | ||
| Heat-tapered polyethylene tubing | PE 10 | ||
| Syringe infusion pump | |||
| Porcine pancreatic elastase | Sigma, St. Louis, Mo., USA | 550 μl of salin is mixed with 175 μl of elastase | |
| Indeflator | |||
| 9 to 16 mm length, 3 mm diameter coronary PTFE covered stentgraft | Abbott, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| C-Arm –C 9800 | GE Medical Systems, Milwaukee, WI | ||
| Aspegic 1000 mg | Aspirin, Sanofi-Aventis, Paris, France | ||
| Reagent | |||
| Aerane isoflurane 100ML | Baxter | Aerane | |
| Penthobarbital | Centravet | 053pen203 | |
| Silk Suture 4-0 | Fine Science | 18020-40 | |
| Microsurgical steriles instruments | Moria | 9980-9983-9987-204/A-204/D-8148-4877A-4878A | |
| Prolen 9-0 and 10-0 | Ethicon | W2829 – NS2850 | |
| Heat tapered Polyethylene tubing : PE 10 | Bioseb | MRE-010 | |
| Infusion pump | World precision instrument | AL-1000 | |
| Porcine pancreatic elastase | Sigma | E1250-100MG | |
| Indeflator | Longreal | KY025 25 100 | |
| Aspegic 1000mg (Aspirin) | Sanofi-Aventis | 3400931898191 | |
| C-Arm –C 9800 | General electric. | OEC 9800 | |
| Stentgraft : Jostent | Abbott | 210CG1230 210CG1630 |
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References
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