Частицы без коробки: Щетка-первая Синтез фотодеградируемое ПЭГ Star полимеров в условиях окружающей среды
Summary
Поли (этиленгликоль) (ПЭГ) щетка звездчатые полимеры (BASPs) с узким распределением массы и перестраиваемых наноскопических размеров синтезируются в раскрытием кольца через обменной полимеризации (Ромп) от PEG-норборнен макромономера с последующим передачи порции полученного жизни щетка инициатором флаконах, содержащих различные количества жесткой, фото-расщепляется бис-норборненового сшивателя.
Abstract
Удобные способы быстрого, параллельной синтеза разнообразно функционализованных наночастиц позволит открытие новых композиций для доставки лекарств, биологических изображений, и при поддержке катализа. В этом докладе, мы демонстрируем параллельный синтез щетка звездчатые полимера (BASP) наночастиц методом "щетка-первой". В этом методе, норборнен концевыми поли (этиленгликоль) (ПЭГ) Макромономер (PEG-MM) сначала полимеризуют через раскрытием кольца обменной полимеризации (Ромп) для генерации живой щетки макроинициатора. Аликвоты этого раствора инициатора добавляют в ампулах, содержащих различные количества фотодеградируемое бис-норборнен сшивающего агента. Воздействие сшивателя инициирует серию кинетически контролируемой щетка + кисти и Звезда + Звезда реакций сочетания, что, в конечном счете дает BASPs с ядрами, состоящими из сшивателя и корон, состоящей из ПЭГ. Окончательный размер BASP зависит от количества добавленного сшивающего агента. Мы осуществляем синТезис о трех BASPs по крышке без особых мер предосторожности, чтобы удалить воздух и влагу. Образцы характеризуются гель-проникающей хроматографии (ГПХ); результаты договорились тесно сотрудничать с нашем предыдущем докладе, который использовал инертные (перчаточным ящиком) условия. Обсуждаются Основные практические особенности, преимущества и потенциальные недостатки метода щетки-в первую очередь.
Introduction
Полимерные наночастицы были широко изучены на предмет их потенциального использования в качестве платформы для доставки лекарств, поддерживаемого катализа, биологических изображений и самосборки 1-3. Современные приложения требуют, чтобы наночастиц синтез быть поверхностным, воспроизводимым, совместим с химическими функциональными, и поддаются диверсификации 4,5. Обменной полимеризации с раскрытием кольца (МПРЦ) напряженных олефинов является мощным методика синтеза функциональных полимерных наноструктур с контролируемых размеров и узким распределением масс 1,6-8. Например, норборнен с функциональными поли (этиленгликоль) (ПЭГ) макромономеры (MMS) может быть эффективно полимеризуют через ROMP, чтобы генерировать водорастворимые полимеры, бутылка щетка. Используя этот подход, наноструктуры, которые несут несколько высвобождаемые молекулы наркотиков, флуорофоры и спин-контрастных средств могут быть быстро и параллельно 6, 9, 10 подготовлены.
ПЗУP также используется для "АРМ-первая" синтеза звездообразных полимеров. В методе руки-первых, линейные полимеры сшиты многофункционального сшивателя дать сферические наноструктуры с полимерными оружия. Шрок и сотрудники сообщил первый ARM-первый колесят синтез звездчатых полимеров с помощью сшивания норборнена, dicarbomethoxynorbornadiene и защищены триметилсилильных dicarboxynorbornene линейных полимеров с бифункциональной норборненового сшивающего агента. 11, 12 Buchmeiser расширила эту методологию для синтеза материалов с спектр применения, которые включают поддерживаемый катализ, ткани-инжиниринг и хроматографии 13-17. Отани и его коллеги сделали звезды полимерные наночастицы с функциональных поверхностей с помощью связанных стратегии "In-Out" полимеризации 18, 19.
Большинство рука-первый полимеризации включают сложное взаимодействие мономеров, полимеров, и звезда реакциях сочетания. Чте последние протекает по механизму, шаг роста, который, как правило, приводит к широкой молекулярной массой (MW) распределений. Чтобы преодолеть это ограничение в смежных с переносом атома реакций радикальной полимеризации руки-первых, Matyjaszewski и сотрудники выполняется руку первая сшивание предварительно сформированных полимерных MMs обеспечить звездчатые полимеры с распределениями 20 очень узких МВт. В этом случае, стерическая масса MMS, а также увеличение отношение звездных оружия к посвящению сайтов, ингибирует плохо контролируемые процессы Звезда + Звезда муфты, и привело к гостиной, механизма роста цепи.
Когда мы пытались ту же стратегию в контексте ROMP с норборнена с концевыми ПЭГ-мм и бис-норборнен сшивающего агента, были получены звездообразные полимеры с очень широких распределений, мультимодальных МВт. Этот результат позволяет предположить, что в этой системе один ММ не был достаточно большим, чтобы ингибировать Звезда + Звезда муфты. Для увеличения стерическое часть звездных руках, и, возможно, ограничить эту uncontroвыработанного связь, мы попытались сначала полимеризации MM для формирования бутылки кисти полимеры в отсутствие сшивателя, а затем добавить сшиватель. Мы были рады найти, что при определенных условиях, этот метод "щетка-первая" при условии прямой доступ к "кисти звездчатые полимеры" (BASPs) с узким распределением МВт и перестраиваемой ядра и короны функций.
Недавно мы сообщали кисти первая колесят синтез ПЭГ BASPs использованием Граббса 3-го поколения катализатор А (рис. 1) 21. В этой работе, воздействие ПЭГ-ММ В к катализатора А вызвала живой кисти макроинициатора с определенной длины магистральной (B1, рисунок 1). Передача аликвоты B 1 к флаконах, содержащих различное количество сшивающего С инициировал BASPформирование. МВт, и, следовательно, размер, из BASPs геометрически возрастает с количеством добавленного. Мы предоставили механистический гипотезу для этого геометрической процессе роста и показали, что функциональные, нитроксильные основные-и коронные меченных BASPs может быть легко получены без необходимости пост-полимеризации шагов модификации или последовательных дополнений мономеров. Тем не менее, во всех, представленные в примерах, мы были обеспокоены дезактивации катализатора; мы провели все реакции в атмосфере N2 внутри перчаточного ящика.
С момента нашего первоначального доклада, мы обнаружили, что метод щетка-первая является очень эффективным для формирования BASPs от широкого круга норборненовых концевыми ММ и функциональных сшивающих агентов. Мы также обнаружили, что способ может быть осуществлен по крышке без специальных мер предосторожности для удаления воздуха или влаги.
При этом серия из трех BASPs из различных MWs будет SYnthesized методом щетки-первых условиях окружающей среды. Вкратце, 10 эквивалентов B будет подвергаться 1,0 эквивалентов катализатора А (рис. 1а) в течение 15 мин с получением BI со средней степенью полимеризации (СП) 10. Три аликвоты этой партии BI будут переданы в отдельных ампулах, содержащих 10, 15, 20 и эквиваленты (N, рис 1b) C. Через 4 часа полимеризацию будет гасили через добавлением этилового простого винилового эфира. Затем звездообразный полимер MWs и распределения MW будет характеризоваться с использованием гель-проникающей хроматографии, снабженного детектором рассе ни лазерного света с множеством углов (GPC-MALLS).
Protocol
Representative Results
Discussion
Ключевым преимуществом щетки-первая BASP синтеза является уникальная способность быстро синтезировать наноструктуры разной величины и состава параллельно без необходимости специализированного оборудования. В этом исследовании мы демонстрируем синтетический метод кисти-прежде всег…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Мы благодарим MIT химический факультет и понятия комитет Линкольна МТИ Labs Расширенный за поддержку этой работы.
Materials
| Grubbs Second Generation Catalyst | Materia (or Sigma Aldrich) | C848 (Sigma Aldrich: 569747) |
Used as purchased from manufacturer. *Provided as a generous gift. |
| Pyridine | Sigma Aldrich | 270970 | Used as purchased from manufacturer |
| O-(2-aminoethyl)polyethylene glycol 3000 | Sigma Aldrich | 07969 | Used as purchased from manufacturer |
| PEG-MM | N/A | N/A | Synthesized following reported procedures (Ref. 21, protocol 1) |
| norbornene-N-hydroxysuccinimidyl (NHS) ester | N/A | N/A | Synthesized following reported procedures (Ref. 21) |
| Bis-norb-NBOC Crosslinker | N/A | N/A | Synthesized following reported procedures (Ref. 21) |
| Pentane | Sigma Aldrich | 158941 | Used as purchased from manufacturer |
| Tetrahydrofuran (HPLC grade) | Sigma Aldrich | 34865 | Dried and purified over a solvent purification columns |
| Dichloromethane | VWR | BDH1113-4LG | Used as purchased from manufacturer |
| Acetonitrile (HPLC grade) | Sigma Aldrich | 34998 | Used as purchased from manufacturer |
| Acetic Acid | Sigma Aldrich | A6283 | Used as purchased from manufacturer |
| Sodium sulfate | Sigma Aldrich | 239313 | Used as purchased from manufacturer |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 673811 | Used as purchased from manufacturer |
| Dimethylformamide (HPLC grade) | Sigma Aldrich | 270547 | Used as purchased from manufacturer |
| Lithium Bromide | Sigma Aldrich | 213225 | Used as purchased from manufacturer |
| MillQ Biocel A10 | Millipore | ||
| Beckmann Coulter HPLC (127p solvent module, 166p detector) | Beckmann Coulter | ||
| Zorbax 300SB-C18 PrepHT reverse phase column | Agilent | ||
| 1260 Infinity Liquid Chromatography | Agilent | ||
| GPC KD-806M column | Shodex | ||
| Dawn Heleos II Light Scatterer | Wyatt | ||
| Optilab T-rEX Refractive Index Detector | Wyatt | ||
| Glass Scintillation Vials – 40 ml | Chemglass | CG-4909-05 | |
| Glass Scintillation Vials – 4 ml | Chemglass | CG-4904-06 | |
| Glass Scintillation Vials (PTFE-lined cap) – 2 ml | Agilent | 5183-4518 | |
| Stir-bars | VWR | 5894x | various sizes |
| 13 mm 0.45 µm Nylon Syringe filter | PerkinElmer | 02542903 | |
| 13 mm 0.45 µm polytetrafluoroethylene syringe filter | PerkinElmer | 02542909 | |
| 1 ml disposable syringes | VWR | 53548-001 | |
| Swing bucket centrifuge or similar | Should be able to reach approximately 4,000 rpm | ||
| Round bottom flask | |||
| Fritted glass filter assembly | |||
| Rotary Evaporator | |||
| Balance |
References
- Bielawski, C. W., Grubbs, R. H. Living ring-opening metathesis polymerization. Prog. Polym. Sci. 32, 1-29 (2007).
- Hawker, C. J. The Convergence of Synthetic Organic and Polymer Chemistries. Science. 309, 1200-1205 (2005).
- Peer, D., Karp, J. M., Hong, S., Farokhzad, O. C., Margalit, R., Langer, R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat. Nano. 2, 751-760 (2007).
- Whitesides, G. M. Nanoscience, Nanotechnology, and Chemistry. Small. 1, 172-179 (2005).
- Leitgeb, A., Wappel, J., Slugovc, C. The ROMP toolbox upgraded. Polymer. 51, 2927-2946 (2010).
- Johnson, J. A., Lu, Y. Y., Burts, A. O., Lim, Y. -. H., Finn, M. G., Koberstein, J. T., Turro, N. J., Tirrell, D. A., Grubbs, R. H. Core-Clickable PEG-Branch-Azide Bivalent-Bottle-Brush Polymers by ROMP: Grafting-Through and Clicking-To. J. Am. Chem. Soc. 133, 559-566 (2010).
- Bielawski, C. W., Grubbs, R. H. Highly Efficient Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP) Using New Ruthenium Catalysts Containing N-Heterocyclic Carbene Ligands. Angew. Chem. Int. Ed. 39, 2903-2906 (2000).
- Love, J. A., Morgan, J. P., Trnka, T. M., Grubbs, R. H. A Practical and Highly Active Ruthenium-Based Catalyst that Effects the Cross Metathesis of Acrylonitrile. Angew. Chem. Int. Ed. 41, 4035-4037 (2002).
- Lu, J. A., Johnson, Y. Y., Burts, A. O., Xia, Y., Durrell, A. C., Tirrell, D. A., Grubbs, R. H. Drug-Loaded, Bivalent-Bottle-Brush Polymers by Graft-through ROMP. Macromolecules. 43, 10326-10335 (2010).
- Burts, A. O., Li, Y. J., Zhukhovitskiy, A. V., Patel, P. R., Grubbs, R. H., Ottaviani, M. F., Turro, N. J., Johnson, J. A. Using EPR To Compare PEG-branch-nitroxide “Bivalent-Brush Polymers” and Traditional PEG Bottle-Brush Polymers: Branching Makes a Difference. Macromolecules. 45, 8310-8318 (2012).
- Bazan, G. C., Schrock, R. R. Synthesis of star block copolymers by controlled ring-opening metathesis polymerization. Macromolecules. 24, 817-823 (1991).
- Saunders, R. S., Cohen, R. E., Wong, S. J., Schrock, R. R. Synthesis of amphiphilic star block copolymers using ring-opening metathesis polymerization. Macromolecules. 25, 2055-2057 (1992).
- Buchmeiser, M. R., Wurst, K. Access to Well-Defined Heterogeneous Catalytic Systems via Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP): Applications in Palladium(II)-Mediated Coupling Reactions. J. Am. Chem. Soc. 121, 11101-11107 (1999).
- Weichelt, F., Frerich, B., Lenz, S., Tiede, S., Buchmeiser, M. R. Ring-Opening Metathesis Polymerization-Based Synthesis of CaCO3 Nanoparticle-Reinforced Polymeric Monoliths for Tissue Engineering. Macromol. Rapid Comm. 31, 1540-1545 (2010).
- Weichelt, F., Lenz, S., Tiede, S., Reinhardt, I., Frerich, B., Buchmeiser, M. R. ROMP-Derived cyclooctene-based monolithic polymeric materials reinforced with inorganic nanoparticles for applications in tissue engineering. Beilstein J. Org. Chem. 6, 1199-1205 (2010).
- Mayr, M., Mayr, B., Buchmeiser, M. R. Monolithic Materials: New High-Performance Supports for Permanently Immobilized Metathesis Catalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 40, 3839-3842 (2001).
- Mayr, B. H., ölzl, G., Eder, K., Buchmeiser, M. R., Huber, C. G. Hydrophobic, Pellicular, Monolithic Capillary Columns Based on Cross-Linked Polynorbornene for Biopolymer Separations. Anal. Chem. 74, 6080-6087 (2002).
- Otani, H., Fujita, S., Watanabe, Y., Fujiki, M., Nomura, K. A Facile, Controlled Synthesis of Soluble Star Polymers Containing a Sugar Residue by Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP). Macromol. Symp. 293, 53-57 (2010).
- Nomura, K., Watanabe, Y., Fujita, S., Fujiki, M., Otani, H. Facile Controlled Synthesis of Soluble Star Shape Polymers by Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP). Macromolecules. 42, 899-901 (2009).
- Gao, H., Ohno, S., Matyjaszewski, K. Low Polydispersity Star Polymers via Cross-Linking Macromonomers by ATRP. J. Am. Chem. Soc. 128, 15111-15113 (2006).
- Liu, J., Burts, A. O., Li, Y., Zhukhovitskiy, A. V., Ottaviani, M. F., Turro, N. J., Johnson, J. A. “Brush-First” Method for the Parallel Synthesis of Photocleavable, Nitroxide-Labeled Poly(ethylene glycol) Star Polymers. J. Am. Chem. Soc. 134, 16337-16344 (2012).
- Studer, P., Larras, V., Riess, G. Amino end-functionalized poly(ethylene oxide)-block-poly(methylidene malonate 2.1.2) block copolymers: synthesis, characterization, and chemical modification for targeting purposes. Eur. Polym. J. 44, 1714-1721 (2008).
- Mosquet, M., Chevalier, Y., Le Perchec, P., Guicquero, J. P. Synthesis of poly (ethylene oxide) with a terminal amino group by anionic polymerization of ethylene oxide initiated by aminoalcoholates. Macromol. Chem. Phys. 198, 2457-2474 (1997).
- Burchard, W. Solution properties of branched macromolecules. Adv. Polym. Sci. 143, 113-194 (1999).
- Gao, H. F. Development of Star Polymers as Unimolecular Containers for Nanomaterials. Macromol. Rapid Comm. , 722-734 (2012).
- Blencowe, A., Tan, J. F., Goh, T. K., Qiao, G. G. Core cross-linked star polymers via controlled radical polymerisation. Polymer. 50, 5-32 (2009).
- Burts, A. O., Liao, L., Lu, Y. Y., Tirrell, D. A., Johnson, J. A. Brush-first and Click: Efficient Synthesis of Nanoparticles that Degrade and Release Doxorubicin in Response to Light. Photochem. Photobiol. , (2013).
