筋萎縮性側索硬化症の診断で解離極限ハンド筋萎縮の有用性

Summary

内因性の手の筋肉の解離萎縮、スプリット手と呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ALS）の具体的な特徴であると思われる。その結果、新たなneurodiagnosticテストは、模倣障害にALSを区別スプリットハンドの臨床現象を定量化するために開発された、 分割された手のインデックスと呼ばれる。

Abstract

スプリットハンド現象は母指球筋肉の支配的な消耗を参照し、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の初期及び具体的な機能です。新規分割ハンド指数（SI）は、分割ハンド現象を定量化するために開発され、その診断ユーティリティは、ALS患者において評価した。スプリットハンドインデックスは複合筋活動電位（CMAP）の積で除して得られたもの転小指の筋にわたって記録CMAP振幅による外転母指ブレビスと第背側骨間筋にわたって記録振幅。スプリットハンド指数の診断的有用性を評価するために、ALS患者は将来を見越して評価し、その結果を、神経筋疾患の患者と比較した。神経筋疾患患者（P <0.0001）と比較した場合、分割ハンド指数は有意に減少したALS。四肢発性ALS患者は、分割手の指数の最大の減少、および値を示した5.2以下で確実に他の神経筋疾患のALSを分化した。従って、スプリットハンド指数は、おそらく早期診断を容易にする、ALSのための新規な診断バイオマーカーであると思われる。

Introduction

スプリットハンドは 、小指の筋肉が相対的に維持されながらも、本来の手の筋肉の母指球の複雑なグループ[母指外転·ブレビス（APB）と第背側骨間（FDI）]の優先的な萎縮を意味し、筋萎縮性の特異的かつ早期の臨床機能です側索硬化症^{（ALS）1-4。}スプリットハンドサインは、ALSに特異的であるという知見は、ALSの³診断バイオマーカーとしてのスプリット手の合図のための潜在的な役割を示唆している。

スプリットハンドサインの定量化は、新たな神経生理学的バイオマーカーの開発を通じて、ALSの診断をさらに助けることがあります。具体的には、分割された手の現象を定量化するスプリットハンド指数（SI）は、化合物筋活動電位（CMAP）を乗算することによって導出される母指球複合体筋（APB及びFDI）上に記録され、CMAP振幅によってこの製品を分割振幅HYPにわたって記録othenar筋肉（すなわち外転小指^{、ADM）5。}

ALSの診断は^6に署名し、上下の運動ニューロンの組み合わせを網羅する、臨床的に基づく基準に大きく依存しています。これらの基準は、しかし、特に、疾患プロセス^7-10の初期段階でALSの診断を確立する際に非感受性とみなされた。診断基準の最近の変更が^11を開発し、これらの基準は、診断感度^{12月16日を}増やすように見えますが、増加は感度が延髄発性ALS患者¹⁵に制限されそうです。

特徴的試験の非存在下では、ALSの診断は、有意に⁰⁸遅延させることができる。最終的には、臨床試験に神経保護治療法と採用の制度は、おそらく重要な治療上のウィンドウ期間^9、17を超えて、遅れる場合があります。その結果、SIの診断ユーティリティは、将来に向かって散発ALS患者で評価した。

Protocol

1。患者の準備

1. プロスペクティブに連続した患者を募集。注：以下のプロトコルは、シドニー西部地域保健サービスヒューマン研究倫理委員会によって承認されています。インフォームドコンセントは、すべての患者から提供された。患者は、ウェストミード病院でALS /神経筋クリニックから将来に向かってと連続して採用された。
2. テストのためのALS患者の適合性を判断。 ALSまたは神経筋障害と診断されていない患者を除外します。
3. 共存焦点神経障害、肘での手首や尺骨神経障害での中央値は神経障害の患者を除外します。
4. 例えば、糖尿病性多発神経障害のように一般性神経障害の患者を除外。
5. 広範囲に調査し、臨床的にフォローアップの患者を、ALSまたは神経筋模倣疾患の診断を確認する。
6. インフォームドコンセントは、AlのためのALSおよび神経筋模倣障害患者を含め、すべての患者から提供されていることを確認L神経生理学的な手順。

2。臨床的評価

1. 筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）を使用して、すべてのALS患者の臨床病期を決定するには^、18得点 。
2. 以前に報告された式に従って、すべてのALS患者における疾患進行の速度を決定する;
   症状の（48-ALSFRS-R）/期間^）19。
3. 医学研究評議会（MRC）評価スケール^20を使用して、すべての患者の筋力を決定します。下肢（股関節屈曲、膝伸展、足関節背屈、総得点30）筋群上肢（;肘屈曲、肘の伸展、手首背屈、、指外転親指拉致、総得点60肩の外転）を含む、全MRCスコアを開発。筋力が正常であれば、総MRCスコアは90で​​なければなりません。
4. すべてのALSにおける延髄や手足のように定義発病部位を決定患者。

3。神経生理学的評価

1. 中央値での運動神経伝導検査を実施し、母指外転ブレビス（APB）、最初の背側骨間（FDI）と外転筋桁ミニミ（ADM）の筋肉から記録された複合筋活動電位（CMAP）応答と神経を尺骨。
2. アルコールワイプの適用に続いて皮膚抵抗を低減させる研磨剤ゲルで皮膚表面を洗浄することにより、手首の刺激部位を準備する。最大CMAP応答（現在の最大上）を生成するために必要な強度を超える20％に刺激電流を設定します。
3. 選択した刺激部位が体積伝導が回避されるような刺激のための最も低い閾値を示すことを確認してください。
4. アルコールの適用に続いて皮膚抵抗を低減させる研磨剤ゲル、ワイプで皮膚表面を洗浄することにより、各筋肉の上の​​記録部位を準備する。
5. 複合機ACTIのサイズを記録しますAPB、ADM、および直接投資の筋肉からの電位（CMAP）に。各筋肉の上腹腱配置に配置さ10ミリメートルゴールドディスク電極で記録される応答。参照電極は、親指の付け根の上に配置されるようにしながら、具体的には、、CMAP応答の負の離陸を確保し、それぞれの筋肉の中間点の上（APBと直接投資CMAPの録音を）活性電極を配置し、ADMのための数字5（のベースCMAP録音）。
6. 5cmで8センチメートルのFDIまでの距離に、APBとADM化合モータ活動電位応答の刺激陰極と活性電極間の距離を設定します。
7. アーティファクトを低減するために導電性ゲルを、電極を刺激するとG1の間、手の背側面に電気外科ニュートラルアース板を配置します。従来中性地球の適用にアルコールを塗布、続いて皮膚抵抗を低減させる研磨剤ゲル、ワイプで皮膚表面を洗浄することによってサイトを準備する。
8. フィルタ設定が3Hzの（低域フィルタ）、10キロヘルツ（高周波フィルタ）との間にあることを確認します。
9. 掃引速度は20ミリ秒、または2ミリ秒/目盛りに設定されていることを確認してください。
10. 記録CMAP応答の感度は5 mVのに設定されていることを確認してください。
11. 研究を通して刺激部位の温度を監視し、手足の温度を32℃に維持されることを保証

4。分析と解釈

1. ALS患者におけるAPB、直接投資とADM筋肉や神経筋模倣疾患対照にわたりベースライン·ツー·ピークのCMAP振幅（MV）を測定します。
2. 以下のように、APBと直接投資の筋肉の上に記録されたCMAP振幅を乗じ、とADMの筋肉の上に記録されたCMAP振幅により、本製品を分割することにより、スプリットハンド指数（ 図1）を計算します。
   SI = APB _CMAP * FDI _CMAP
   _________________________
   ＆＃160; ADM _CMAP
3. 診断精度（STARD）基準の報告のための基準に従って、ALS患者や神経筋模倣性障害の病理学的コントロールの間のSI値を比較することにより、スプリットハンド指数の診断ユーティリティを決定します。
4. 特性（ROC）曲線を操作して受信機を使用して、スプリットハンド·インデックスに最適な診断のカットオフ値を決定します。 ALSおよび神経筋疾患患者由来のSI値の感度（y軸）および1 - specificty（x軸）をプロットすることによってROC曲線を導出する。

Representative Results

臨床表現型

合計では、44 ALS患者は76％（N = 33）が可能な、ALSなどの明確な、または可能性が高く、かつ24％（N = 11）に分類された淡路基準¹¹によると、そのうちの研究した。 ALSの診断は、鋭意研究し、最大3年間の臨床追跡後に「可能性」コホートで確認され、53％がこの期間中に死亡した。延髄発症型疾患ALS患者の59％での四肢に発症しながら、41％で明らかであった。評価の時点では、罹病期間は中央値ALSFRS-Rのスコアは障害の適度な度合いを示す、41（32から45）であることと、18.9±3.1ヵ月であったわけで。

神経筋対照群には121人の患者を含んでいた（54歳平均）を、以下の診断が含まれています：肘（UNE）で捕捉神経障害、手根管症候群（CTS）と尺骨神経障害を、N = 62;脱髄性神経障害（N = 9）;軸索感覚多発性神経障害（N = 36）;チェルビ校正神経根障害（11）、脊髄·延髄筋萎縮（N = 1）、平山病（N = 1）、脊髄性筋萎縮症（N = 1）。

神経生理学的研究

ALS患者では、APBにわたって記録CMAP振幅の有意な減少があった（3.9±0.5 mVのは、ALS、神経筋疾患8.1±0.2 mVの、P <0.001）、FDI（ALS、4.8±0.7 mVの、神経筋疾患10.7±0.3 mVで、P <0.001）とADM（ALS、6.1±0.5 mVの、神経筋疾患9.7±0.2 mVの、P <0.001）。 APB経由で記録するときに重要なのは、CMAP振幅の低下はより顕著であった（CMAP _APB 3.9±0.5 mVの、CMAP _ADM 6.1±0.5 mVの、P <0.001）と直接投資_（FDI CMAP 4.8±0.7 mVで、CMAP _ADM 6.1±0.5 mVのP <0.05）筋肉のALSコホートで、その後、ADM。

Aの上に記録する際に、さらに関連するのは、CMAPの減少の程度は、四肢に発症患者でより顕著であったPB（CMAP _肢発性 3.8±0.4 mVの、CMAP _{延髄発症の} 5.3±0.6 mVの、P <0.05）、FDI（CMAP _肢発性 4.4±0.7 mVで、CMAP _{延髄発症の} 7.0±0.9 mVの、P <0.05）とADM（ CMAP _肢発症の 5.8±0.5 mVの、CMAP _{延髄発症の} 7.6±0.6 mVの、P <0.01）筋肉延髄発症のALS患者と比較。 APB（8.1±0.2 mVの、P <0.0001）とADM（9.7±0.2 mVの、P <0.01）神経筋コホートの筋肉（CMAP _FDI 10.7±0.3 mVの上で記録する場合とは対照的に、CMAP振幅の減少が最も顕著であった）。

CMAP振幅を組み合わせ、それが神経筋障害の患者と比較してALS患者におけるスプリットハンド指数の有意な減少があったことが明らかであった（ALS 3.5±0.6;神経筋障害は、9.1±0.3、P <0.0001、 図^2A）21。スプリットハンドインデックスのこの減少は、ubにあったがALSにおけるiquitous発見、それはほとんどの四肢発症型疾患とALS患者で顕著であった（SI _肢発性 2.3±0.5、SI _{延髄発症の} 5.3±1.2、P <0.0001、 図^2B）21。

曲線下面積（AUC）は0.83（P <0.0001、 図^3A）21であったという事実によって示されるように、受信者動作特性曲線の分析は、他の神経筋疾患からALSを微分スプリットハンド指数の良好な診断精度を開示している。他の神経筋障害²¹から5.2以下であり、点線の黒い線（ 図3A）によって示されるように、分化したALSのSI値。重要なのは、分割された手の指数の診断ユーティリティは、四肢発症型疾患（ 図^3B）21とALS患者の方が大きかった。

スプリットハンド指数の診断的有用性を評価するために、SI値をtとの間で比較した淡路島基準¹¹の「可能性」診断カテゴリに対する"明確に"会議ホースALS患者。 （ALS _POSSIBLE SI 5.1±0.8;神経筋疾患9.1±0.3、P <0.01）重要なのは、「可」、ALSのように分類された患者におけるSiの大幅な減少があった。また、可能なALSとして分類11人の患者のうち、64％未満5.2のスプリットハンド指標値の減少を示した。まとめると、これらの調査結果は、異常なスプリットハンド指数は「明確な/可能性の高い「淡路診断基準を満たしていない患者の最大64パーセントにALSの診断をサポートする可能性を示唆している。

潜在的な予後関連するのは、分割された手の指数が大幅に総MRCスコア（ρ= 0.7、P <0.001）と母指球（ρ= 0.8、p <0.001）から、MRCスコアと相関していた。さらに関連があるのは、SIは病気のPROG率と有意な相関を示したression（ρ= - 0.4、p <0.05）。これらの知見は、SI、それによりALSの予後判定におけるSIの潜在的役割を示唆し、疾患の重症度および進行に関連していることを示している。

図1。スプリットハンドサインは筋肉の母指球の複雑なグループの優先的な消耗を指し[母指外転·ブレビス（APB）と第背側骨間（FDI）]小指[外転桁ミニミ（ADM）]筋肉に比べて筋肉。スプリットハンドインデックスです複合筋活動電位FDI上に記録されたことにより、APB上に記録された（CMAP）の振幅を乗算し、ADMにわたって記録CMAP振幅して商品を割ることによって計算した。 （一部メノンと同僚から再生。amyotrの診断のためのスプリットハンド·インデックスophic性側索硬化症。メノンら ²¹から

図2。 （A）スプリットハンド指数（SI）は有意に筋萎縮性側索硬化症（ALS）、神経筋疾患の患者と比較して（NMS）（B）に減少した SIの減少は、四肢発症型疾患を有する患者においてALSが最も顕著であった。 *** P <0.001; **** p <0.0001。

図3。最適な径を有する（A）スプリットハンド指数（SI）神経筋疾患患者（NMS）からロバストに分化した筋萎縮性側索硬化症（ALS）、グノーシス主義のカットオフ値は5.2であること、（b）は 、SIの診断ユーティリティは、四肢に発症ALS患者でより顕著であった。 （一部メノンと同僚から再生。筋萎縮性側索硬化症の診断のためのスプリットハンドインデックスを。メノンからら ²¹

Discussion

本研究では、ALSの新規神経生理学的な診断バイオマーカーでのスプリットハンド指数の診断ユーティリティについて報告します。 SIは確実に5.2の最適診断カットオフ値は、神経筋疾患のALSを区別した。 SIの減少は、四肢に発症ALS患者で最も顕著であった。重要なのは、最近開発された診断基準¹¹に従って、診断「可能」カテゴリーに分類されたALS患者のかなりの割合が、異常なSIを示した。まとめると、本研究で得られた知見は、スプリットハンド指数は、潜在的にALSの初期の診断を補助する、ALSの診断バイオマーカーであることを示唆している。

複数の領域の上下運動ニューロン機能障害の存在に依存する診断基準は、ALS ^6、11、22の診断を支援するために開発されてきた。これらの基準が、小文字を区別しないように起因豊富な針筋電図のサンプリング^{7月10日、14〜16を}実行する必要があるため、患者の忍容性によって制限された時間に示されている。その結果、重要な診断の遅延は、おそらく治療域期間を超えて、結果として起きることがあります。

スプリットハンドインデックス、単純な神経生理学的バイオマーカーは、臨床現場で容易に行うことができる。重要なのは、本研究では、特に四肢発症型疾患で、ALSにおけるスプリットハンド指数の診断ユーティリティを強調している。関連するのは、分割された手のインデックスに見つけることの減少はさらに、その診断ユーティリティを強調し、ALSの初期の機能でした。最終的に、SIの適用は、将来の神経保護剤の有効性は、それらのピークであり得る疾患の過程における初期段階で臨床試験にALS患者の動員をもたらし得る。

スプリットハンド指数の潜在的な制限は、の設定で発生する可能性があります共存焦点圧力単神経障害、肘に特に手根管症候群と尺骨神経障害。臨床神経生理学的及び放射線学的相関は、次いで、病理および代替技術の特定のパターンを評価するために利用されるべきであるALS ^23,24の診断を確立するように実装する必要がある。内因性の手の筋肉の萎縮グローバルが存在し得る場合に加えて、SIは、進行した疾患に限定されてもよい。焦点モノニューロパシーと同様に、他の診断モダリティは、ALSの診断を確認するために利用されるべきである。また、ボリュームからの寄与を回避することはCMAP振幅に対する応答は、SIの診断的価値を締結する前に重要です行った。負の離陸および適切な刺激強度が交差刺激を予防するために利用されるべきでCMAP応答を保証するように体積伝導は、記録電極の適切な位置決めによって低減することができる。もしそのようなすべてのポテンショらの制限は、SIは、ALSでの潜在的な診断補助として利用することができ、アドレス指定されます。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Abrasive gel (Nu Prep)	Weaver and Company	N-TA\/P\H-3 ENG	Skin preperation
Alcohol wipe	Triad Disposables	103101	Skin preperation
Recording gel (Ten20 Conductive gel)	Weaver and Company	N-TA\/P\H-3 ENG	Recording motor responses
Amyotrophic lateral sclerosis rating scale-revised questionnaire	Publication	Experimental builder	Stage disease
Medical Research Council muscle strength scale	Medical Research Council-UK	Experimental builder	Stage disease
Equipment	Company	Catalog number	Comments
Nerve conduction machine (Synergy/Nicolet EDX)	CareFusion	SA110106M	To measure split hand index
Synergy software	CareFusion	765654679	To measure split hand index
Tem millimeter gold cup disc electrodes	Grass Technologies	F-E5GH-60	To record motor responses
Neural earth plate	Westmead Hospital	Experimental builder	To record limb temperature
Thermometer	Westmead Hospital	Experimental builder	To record limb temperature