Utility af dissocierede Intrinsic Hand muskelatrofi i diagnosen af ​​Amyotrofisk Lateral Sclerose

Summary

Dissocierede atrofi af iboende hånd muskler, kaldet split hånd, synes at være et særligt træk ved amyotrofisk lateral sklerose (ALS). Derfor er en ny neurodiagnostic test, betegnes delt hånd indeks, blev udviklet til at kvantificere den kliniske fænomen split hånd, som opdelte ALS fra mimiske lidelser.

Abstract

Opdelingen hånd fænomen refererer til fremherskende spild af thenar musklerne og er et tidligt og særligt træk ved amyotrofisk lateral sklerose (ALS). En roman split hånd indeks (SI) blev udviklet for at kvantificere split hånd fænomen, og dens diagnostiske hjælpeprogram blev vurderet i ALS-patienter. Opdelingen hånd-indekset blev afledt ved at dividere resultatet af den sammensatte muskel handling potentiale (CMAP) amplitude optaget over bortføreren pollicis brevis og første dorsale interosseous muskler ved CMAP amplitude registreret over bortføreren digitalisering minimi muskel. For at vurdere den diagnostiske anvendelighed af split hånd indekset blev ALS patienter prospektivt vurderes og deres resultater blev sammenlignet med neuromuskulære lidelse patienter. Opdelingen hånd indeks blev signifikant reduceret i ALS sammenlignet med neuromuskulære sygdom patienter (P <0,0001). Limb debuterende ALS-patienter udviste den største reduktion i split hånd indeks, og en værdi5,2 eller mindre pålideligt opdelte ALS fra andre neuromuskulære lidelser. Derfor synes split hånd indekset at være en roman diagnostisk biomarkør for ALS, måske lette en tidligere diagnosticering.

Introduction

Opdelingen hånd, henviser til præferentiel atrofi af thenar kompleks gruppe af iboende håndmuskler [bortføreren pollicis brevis (APB) og første dorsale interosseous (FDI)], med relativ bevarelse af hypotenarregionen muskler, og er en specifik og tidlig klinisk funktion i amyotrofisk lateral sklerose (ALS) ^1-4. Konstateringen af, at opdelingen hånd tegn er specifik for ALS, foreslår en mulig rolle for split hånd tegn som en diagnostisk biomarkør i ALS ^3.

Kvantificering af split hånd tegn, gennem udvikling af en ny neurofysiologisk biomarkør, kan yderligere støtte i ALS diagnose. Konkret er split hånd indeks (SI), som kvantificerer split hånd fænomen, beregnes ved at multiplicere den sammensatte muskel handling potentiale (CMAP) amplitude optaget over thenar komplekse muskler (APB og FDI), og dividere dette produkt fra CMAP amplitude registreret over hypothenar muskler (nemlig bortføreren digitalisering Minimi, ADM) ^5..

Diagnosen ALS beror i vid udstrækning på klinisk baserede kriterier omfatter en kombination af øvre og nedre motor neuron underskriver ^6. Disse kriterier blev imidlertid anset for ufølsom især etablere en diagnose af ALS i de tidlige stadier af sygdommen proces ^7-10. En nylig ændring af de diagnostiske kriterier blev udviklet ^11, og selv om disse kriterier ser ud til at øge den diagnostiske sensitivitet ^12-16 stigningen følsomhed synes begrænset til bulbar debut ALS patienter ^15.

I mangel af en pathognomonic test, kan diagnosen ALS blive væsentligt forsinket ^8. I sidste ende kan den institution neuroprotektive behandlingsformer og rekruttering til kliniske forsøg blive forsinket, måske ud over de kritiske terapeutiske vindue periode ^{9, 17.} Følgeligdiagnostisk anvendelighed af SI blev prospektivt vurderet i sporadiske ALS-patienter.

Protocol

1.. Forberedelse af patient

1. Rekruttere patienter fremadrettet og fortløbende. Bemærk: Følgende protokol er godkendt af Sydney West Area Health Service Menneskelige Research etiske komitéer. Informeret samtykke blev leveret af alle patienter. Patienterne blev rekrutteret fremadrettet og fortløbende ALS / neuromuskulære klinik på Westmead Hospital.
2. Bestem egnethed ALS patienter til test. Udelukke patienter, som ikke er diagnosticeret med ALS eller en neuromuskulær lidelse.
3. Udeluk patienter med koeksistenser samlingspunkt neuropati, median neuropati ved håndleddet eller ulnar neuropati ved albuen.
4. Udelukke patienter med generaliseret neuropati, såsom diabetisk polyneuropati.
5. Ekstensivt undersøge og klinisk opfølgning patienter til at bekræfte diagnosen ALS eller neuromuskulære efterligne lidelser.
6. Sørg for, at informeret samtykke fra alle de patienter, herunder ALS og neuromuskulære efterligne disorder patienter, til all de neurofysiologiske procedurer.

2. Klinisk vurdering

1. Bestem den kliniske iscenesættelse af alle ALS-patienter ved hjælp af Amyotrofisk Lateral Sclerose Funktionel Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) scorer ^18.
2. Bestem hastigheden af ​​sygdomsprogression i alle ALS-patienter i henhold til de tidligere rapporterede formel;
   (48-ALSFRS-R) / varighed af symptomer) ^19.
3. Bestem muskelstyrke hos alle patienter ved hjælp af Medical Research Council (MRC) rating scale ^20. Udvikle en samlet MRC score bestående arme (skulder bortførelse albue fleksion, albue forlængelse, håndled dorsiflexion, finger bortførelse tommelfinger bortførelse, total score 60) og nedre lemmer (hofte fleksion, knæ forlængelse, ankelryg, samlet score 30) muskelgrupper . Den samlede MRC score bør være 90, hvis muskelstyrke er normal.
4. Bestem stedet for sygdomsdebut, defineret som bulbær eller lemmer i alle ALSpatienter.

3. Neurofysiologisk Assessment

1. Foretage motor nerveledningsundersøgelser på medianen og ulnar nerver med sammensatte muskel handling potentiale (CMAP) responser optaget fra bortføreren pollicis brevis (APB), første dorsale interosseous (FDI) og bortføreren ciffer minimi (ADM) muskler.
2. Forbered stimulerende sites ved håndleddet, ved at rense hudens overflade med en slibende gel til at reducere hudens modstand, efterfulgt af anvendelse af en spritserviet. Indstil den stimulerende strøm til 20% over den intensitet, der kræves for at producere en maksimal CMAP respons (supramaximal strøm).
3. Sørg for, at den valgte stimulation stedet udviser den laveste tærskelværdi for stimulation, således at volumen overledning undgås.
4. Forbered indspilning hjemmeside over hver muskel ved at rense hudens overflade med en slibende gel til at reducere hudens modstand, efterfulgt af anvendelse af en spritserviet.
5. Optag størrelse kompoundmotor aktipå potentiale (CMAP) fra APB, ADM, og FDI muskler. Svarene skal registreres med 10 mm guld disk elektroder placeret i en mave sene arrangement over hver muskel. Konkret placere den aktive elektrode over midtpunktet af den respektive muskel sikrer en negativ take-off af CMAP respons, mens referenceelektrode skal placeres i bunden af ​​tommelfingeren (APB og FDI CMAP optagelser) og base af ciffer 5 (for ADM CMAP optagelser).
6. Indstil afstanden mellem den stimulerende katode og aktiv elektrode til APB og ADM kompoundmotor aktionspotentialets reaktioner på 5 cm og afstanden til udenlandske direkte investeringer på 8 cm.
7. Placer elektrokirurgiske neutral jord plade på den dorsale aspekt af hånden mellem stimulerende og G1 elektrode med ledende gel til at reducere artefakt. Forud for anvendelsen af ​​den neutrale jord forberede stedet ved at rense hudens overflade med en slibende gel til at reducere hudens modstand, efterfulgt af anvendelse af en spritserviet.
8. Sørg filterindstillingerne er mellem 3 Hz (lavfrekvent filter) og 10 KHz (højfrekvente filter).
9. Sørg for, at feje hastighed er sat til 20 ms, eller 2 ms / division.
10. Sørg for, at følsomheden for optagelse CMAP svar er sat til 5 mV.
11. Overvåge temperatur på stedet for stimulation hele undersøgelsen og sikre, at lemmer temperaturen holdes ved 32 ° C.

4.. Analyse og fortolkning

1. Måle baseline til spids CMAP amplituder (MV) over APB, FDI og ADM muskler i ALS-patienter og neuromuskulære efterligne sygdoms kontrol.
2. Beregn split hånd indeks (figur 1) ved at multiplicere CMAP amplitude indspillet over APB og FDI muskler, og dividere dette produkt fra CMAP amplitude indspillet over ADM muskel, som følger:
   SI = APB _CMAP * FDI _CMAP
   _________________________
   & #160; ADM _CMAP
3. Bestem den diagnostiske anvendelighed af split hånd indekset ved at sammenligne de SI-værdier mellem ALS-patienter og neuromuskulære efterligne lidelse patologiske kontrol efter de standarder for rapportering af diagnostisk nøjagtighed (stard) kriterier.
4. Bestem optimale diagnostiske cutoff værdier for split hånd indekset ved hjælp af receiveren opererer karakteristik (ROC) kurver. Derive ROC-kurve ved at plotte følsomhed (y-akse) og 1-specificty (x-aksen) for SI-værdier stammer fra ALS og neuromuskulære lidelse patienter.

Representative Results

Klinisk Fænotype

I alt blev 44 ALS-patienter undersøgte, hvoraf 76% (N = 33) blev klassificeret som sikker eller sandsynlig og 24% (N = 11) som mulige ALS ifølge Awaji kriterier ^11.. Diagnosen ALS blev bekræftet i "mulige" kohorte efter omfattende undersøgelser og klinisk opfølgning i op til 3 år og 53% døde i denne periode. Bulbær debuterende sygdom var tydelig i 41%, mens lemmer debut i 59% af ALS-patienter. På tidspunktet for vurderingen, gennemsnitlig sygdomsvarighed var 18,9 ± 3,1 måneder, med en median ALSFRS-R score er 41 (32-45), hvilket indikerer en moderat grad af handicap.

Den neuromuskulære Kontrolgruppen bestod af 121 patienter (gennemsnitsalder 54 år) og omfattede følgende diagnose: fastklemning neuropatier-karpaltunnelsyndrom (CTS) og ulnar neuropati ved albuen (UNE), N = 62, demyeliniserende neuropati (N = 9); axonal sensomotoriske polyneuropati (N = 36); Cervical radiculopathy (11); Spino-bulbær muskulær atrofi (N = 1), Hirayama sygdom (N = 1), spinal muskelatrofi (N = 1).

Neurofysiologiske undersøgelser

I ALS-patienter, var der en signifikant reduktion af CMAP amplitude registreret over APB (ALS, 3,9 ± 0,5 mV, neuromuskulære lidelser 8,1 ± 0,2 mV, P <0,001), FDI (ALS, 4,8 ± 0,7 mV, neuromuskulære lidelser 10,7 ± 0,3 mV, P <0,001) og ADM (ALS, 6,1 ± 0,5 mV, neuromuskulære lidelser 9,7 ± 0,2 mV, p <0,001). Vigtigt er det, var reduktionen i CMAP amplituder mere fremtrædende, når der optages over APB (CMAP _APB 3,9 ± 0,5 mV, CMAP _ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,001) og FDI (CMAP _FDI 4,8 ± 0,7 mV, CMAP _ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,05) muskler så ADM i ALS kohorten.

Af yderligere relevans, omfanget af CMAP reduktion var mere fremtrædende i lemmer debuterende patienter, når der optages i løbet af enPB (CMAP _{LIMB debut} 3,8 ± 0,4 mV, CMAP _{bulbar debut} 5,3 ± 0,6 mV P <0,05), FDI (CMAP _{LIMB debut} 4,4 ± 0,7 mV, CMAP _{bulbar debut} 7,0 ± 0,9 mV P <0,05) og ADM ( CMAP _{LIMB debut} 5,8 ± 0,5 mV, CMAP _{bulbar debut} 7,6 ± 0,6 mV p <0,01) muskler i forhold til bulbar debut ALS-patienter. I modsætning hertil var reduktionen i CMAP amplituder mest fremtrædende, når der optages over APB (8,1 ± 0,2 mV, p <0,0001) og ADM (9,7 ± 0,2 mV, p <0,01) muskler i den neuromuskulære kohorte (CMAP _FDI 10,7 ± 0,3 mV ).

Ved at kombinere de CMAP amplituder, det var tydeligt, at der var en signifikant reduktion af split hånd indekset i ALS-patienter i forhold til neuromuskulære lidelse patienter (ALS 3,5 ± 0,6, neuromuskulære lidelser 9,1 ± 0,3, p <0,0001, Figur 2A) ^21. Mens denne reduktion i split hånd indeks var en ubiquitous fund i ALS, var den mest udtalt i ALS-patienter med lemmer debuterende sygdom (SI _{LIMB debut} 2,3 ± 0,5; SI _{bulbær debut} 5,3 ± 1,2, p <0,0001, Figur 2B) ^21.

Analyse af modtagere, der karakteristiske kurver beskrevet en god diagnostisk nøjagtighed delt hånd indeks differentiere ALS fra andre neuromuskulære lidelser, som angivet ved det faktum, at arealet under kurven (AUC) var 0,83 (P <0,0001, figur 3A) ^21. En SI-værdi på 5,2 eller derunder, som angivet med stiplede sorte linier (figur 3A), opdelte ALS fra andre neuromuskulære lidelser ^21. Vigtigere er det, den diagnostiske anvendelighed af split hånd-indekset var større i ALS-patienter med lemmer debuterende sygdom (figur 3B) ^21.

For at vurdere den diagnostiske anvendelighed af split hånd indekset blev SI-værdier sammenlignes mellem tslange ALS-patienter, der opfylder "konkret" versus "mulig" diagnostisk kategori på Awaji-shima kriterier ^11.. Vigtigere er det, var der en signifikant reduktion af SI hos patienter, der er klassificeret som "mulige" ALS (ALS _MULIGT SI 5,1 ± 0,8, neuromuskulære lidelser 9,1 ± 0,3, p <0,01). Endvidere af de 11 patienter, der er klassificeret som muligt ALS, 64% udviste en reduktion i delt hånd indeks værdi på mindre end 5,2. Tilsammen tyder disse resultater på, at en unormal split hånd indeks kan understøtte en diagnose af ALS i op til 64% af patienterne, der ikke opfylder de "konkrete / sandsynlig" Awaji diagnostiske kriterier.

Af potentiel prognostisk relevans, split hånd indekset signifikant korreleret med det samlede MRC score (rho = 0,7, p <0,001) og MRC score fra thenar eminence (rho = 0,8, P <0,001). Af yderligere relevans, udstillet SI en signifikant sammenhæng med graden af ​​sygdommen progression (rho = - 0,4, p <0,05). Disse resultater viser, at SI er forbundet med sygdommens sværhedsgrad og progression, hvilket antyder en potentiel rolle for SI i ALS prognosticering.

Figur 1. Split hånd tegn refererer til præferentiel spild af thenar kompleks gruppe af muskler [bortføreren pollicis brevis (APB), og første dorsale interosseous (FDI)] muskler, når sammenlignet med hypothenar [bortføreren ciffer minimi (ADM)] muskler. Opdelingen hånd-indekset er beregnes ved at gange den sammensatte muskel handling potentiale (CMAP) amplitude registreret over APB ved at indspillet over udenlandske direkte investeringer og dividere produktet af CMAP amplitude registreret over ADM. (Delvis gengivet fra Menon og kolleger. Split hånd indeks for diagnosticering af amyotrophic lateral sklerose. Fra Menon et al. ^21.

Figur 2. (A) split hånd indeks (SI) Den blev reduceret betydeligt i amyotrofisk lateral sklerose (ALS) sammenlignet med neuromuskulære lidelse patienter (NMS). (B) Reduktionen i SI var mest fremtrædende i ALS patienter med lemmer debuterende sygdom. *** P <0,001; **** P <0,0001.

Figur 3. (A) Opdelingen hånd indeks (SI) håndfast differentieret amyotrofisk lateral sklerose (ALS) fra neuromuskulære lidelse patienter (NMS), med en optimal diagnostisk cut-off værdi er 5.2. (B) Den diagnostiske anvendelighed af SI var mere fremtrædende i lemmer debuterede ALS-patienter. (Delvis gengivet fra Menon og kolleger. Split hånd indeks til diagnosticering af amyotrofisk lateral sklerose. Fra Menon et al. ^21.

Discussion

Nærværende undersøgelse rapporter om den diagnostiske anvendelighed af split hånd indekset i ALS, en roman neurofysiologisk diagnostisk biomarkør. SI pålideligt skelnes ALS fra neuromuskulære lidelser, med en optimal diagnostisk cut-off værdi på 5,2. Reduktionen i SI var mest fremtrædende i lemmer debuterede ALS-patienter. Vigtigere er det, en væsentlig del af ALS-patienter, der var klassificeret i kategorien diagnostiske "muligt", som pr nyligt udviklede diagnostiske kriterier ^11, udviste en unormal SI. Tilsammen resultater fra denne undersøgelse tyder på, at split hånd indeks kan være en diagnostisk biomarkør for ALS, potentielt medvirken i en tidligere diagnosticering af ALS.

Diagnostiske kriterier, bygger på tilstedeværelsen af øvre og nedre motorneuroner dysfunktion i flere områder, er blevet udviklet for at hjælpe diagnosen ALS ^{6, 11, 22.} Disse kriterier imidlertidblevet vist som ufølsom og til tider begrænset af patienttolerabilitet på grund af behovet for at udføre omfattende nål EMG prøveudtagning ^{7-10, 14-16.} Derfor kan kritisk diagnostisk forsinkelse opstå, måske ud over det terapeutiske vindue periode.

Delt hånd-indekset, en simpel neurofysiologiske biomarkør, kan let udføres i et klinisk miljø. Vigtigere er det, den nuværende undersøgelse understreger den diagnostiske anvendelighed af split hånd indeks i ALS, især i lemmer debuterende sygdom. Af relevans, konstateringen af, at reduktionen i split hånd indeks var en tidlig funktion i ALS, understøtter yderligere sin diagnostiske nytte. I sidste ende, kan anvendelsen af ​​SI føre til rekruttering af ALS-patienter i kliniske studier på et tidligere tidspunkt i sygdomsforløbet, hvor effektiviteten af ​​fremtidige neuroprotektive midler kan være på deres højeste.

En potentiel begrænsning af split hånd indekset kan forekomme i fastsættelsen afsameksisterende Focal tryk mononeuropatier, især karpaltunnelsyndrom og ulnar neuropati ved albuen. Kliniske, neurofysiologiske og radiologiske korrelation skal derefter bruges til at vurdere, om en bestemt mønster af patologi og alternative teknikker skal gennemføres for at etablere en diagnose af ALS ^{23, 24.} Desuden kan SI begrænses fremskreden sygdom, hvor der kan være global atrofi af iboende håndmuskler. Som med fokale mononeuropatier bør andre diagnostiske modaliteter anvendes til at bekræfte diagnosen ALS. Desuden undgår et bidrag fra et volumen udført reaktion på CMAP amplitude er kritisk inden indgå diagnostiske værdi af SI. Volumen overledning kan reduceres ved passende positionering af registreringselektroder for at sikre en CMAP svar med negativ start og passende stimulation intensiteter bør udnyttes til at forhindre cross stimulation. Hvis alle potential begrænsninger er rettet til, SI kunne udnyttes som en potentiel diagnostisk hjælpemiddel i ALS.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Abrasive gel (Nu Prep)	Weaver and Company	N-TA\/P\H-3 ENG	Skin preperation
Alcohol wipe	Triad Disposables	103101	Skin preperation
Recording gel (Ten20 Conductive gel)	Weaver and Company	N-TA\/P\H-3 ENG	Recording motor responses
Amyotrophic lateral sclerosis rating scale-revised questionnaire	Publication	Experimental builder	Stage disease
Medical Research Council muscle strength scale	Medical Research Council-UK	Experimental builder	Stage disease
Equipment	Company	Catalog number	Comments
Nerve conduction machine (Synergy/Nicolet EDX)	CareFusion	SA110106M	To measure split hand index
Synergy software	CareFusion	765654679	To measure split hand index
Tem millimeter gold cup disc electrodes	Grass Technologies	F-E5GH-60	To record motor responses
Neural earth plate	Westmead Hospital	Experimental builder	To record limb temperature
Thermometer	Westmead Hospital	Experimental builder	To record limb temperature