Summary
Dissocierad atrofi av inneboende handen muskler, kallas split handen, verkar vara en viss funktion av amyotrofisk lateralskleros (ALS). Följaktligen kan en ny neurodiagnostic testet, benämnd delad hand index, har utvecklats för att kvantifiera den kliniska fenomen av den delade hand, som differentieras ALS från mimic disorders.
Abstract
Uppdelningen handen fenomen avser dominerande slöseri av thenar muskler och är en tidig och specifik del av amyotrofisk lateralskleros (ALS). En ny delad hand index (SI) har utvecklats för att kvantifiera delad hand fenomen, och dess diagnostiska verktyg utvärderades i ALS-patienter. Uppdelningen handen index togs fram genom att dividera produkten av föreningen muskel aktionspotential (CMAP) amplitud registreras över kidnappare pollicis brevis och första rygg interosseous muskler av CMAP amplitud registreras över kidnappare digitalisering minimi muskel. För att bedöma den diagnostiska nyttan av den delade handen index, var ALS-patienter prospektivt utvärderas och resultaten jämfördes med neuromuskulär sjukdom patienter. Uppdelningen handen index minskade avsevärt i ALS jämfört med neuromuskulär sjukdom patienter (p <0,0001). Limb-debut ALS-patienter uppvisade den största minskningen i delad hand index, och ett värdepå 5,2 eller differentierade mindre tillförlitligt ALS från andra neuromuskulära sjukdomar. Följaktligen verkar det delad hand index vara en ny diagnostisk biomarkör för ALS, kanske underlättar en tidigare diagnos.
Introduction
Uppdelningen sidan hänvisar till förmånliga atrofi av thenar komplex grupp av inneboende handen muskler [kidnappare pollicis brevis (APB) och första dorsala interosseous (FDI)], med relativa bevarandet av hypotenarområdet muskler, och är en specifik och tidig klinisk inslag av amyotrofisk lateral skleros (ALS) 1-4. Upptäckten att den delade handen tecknet är specifik för ALS, föreslår en potentiell roll för split handen tecknet som en diagnostisk biomarkör i ALS 3.
Kvantifiering av den delade handen tecken, genom att utveckla en ny neurofysiologisk biomarkör, kan ytterligare stöd ALS diagnos. Närmare bestämt är det delade handen index (SI), som kvantifierar delad hand fenomen, beräknas som produkten av föreningen muskel aktionspotential (CMAP) amplitud registreras över tenar komplexa muskler (APB och FDI), och dela den här produkten från CMAP amplituden inspelad under hypothenar musklerna (det vill säga kidnappare digitalisering minimi, ADM) 5.
Diagnosen ALS förlitar sig till stor del på kliniskt baserade kriterier som omfattar en kombination av övre och nedre motorneuron tecknar 6. Dessa kriterier är dock ansågs okänsligt särskilt i upprättandet diagnosen ALS i de tidiga stadierna av sjukdomen processen 7-10. En nyligen genomförd ändring av de diagnostiska kriterierna utvecklades 11, och även om dessa kriterier tycks öka den diagnostiska känsligheten 12-16, tycks den ökade känsligheten begränsad till bulbar debut ALS-patienter 15.
I avsaknad av en patognomona prov, får diagnosen ALS bli kraftigt försenad 8. I slutändan kan institutionen neuroprotektiva terapier och rekrytering till kliniska prövningar försenas, kanske bortom den kritiska terapeutiska fönstret perioden 9, 17. Följaktligendiagnostiska nyttan av SI var prospektivt bedömts i sporadiska ALS-patienter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Patient Beredning
- Rekrytera patienter prospektivt och efter varandra. Obs: Följande protokoll godkänns av Sydney West Area Health Service Human Research etiska kommittéer. Informerat samtycke lämnades av alla patienter. Patienterna rekryterades prospektivt och i följd från ALS / neuromuskulära kliniken vid Westmead sjukhuset.
- Bestäm lämplighet ALS-patienter för att testa. Uteslut patienter som inte fått diagnosen ALS eller en neuromuskulär sjukdom.
- Uteslut patienter med samexisterande fokal neuropati, median neuropati vid handleden eller ulnar neuropati vid armbågen.
- Uteslut patienter med en generaliserad neuropati, såsom diabetisk polyneuropati.
- Omfattande utreda och kliniskt uppföljnings patienter för att bekräfta diagnosen ALS eller neuromuskulära härma sjukdomar.
- Se till att informerat samtycke ges av alla patienter, inklusive ALS och neuromuskulära härma sjukdom patienter, för all de neurofysiologiska förfaranden.
2. Klinisk bedömning
- Bestäm klinisk stadieindelning av alla ALS-patienter med hjälp av ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) poäng 18.
- Bestäm frekvensen för sjukdomsprogression i alla ALS-patienter i enlighet med den tidigare rapporterade formel;
(48-ALSFRS-R) / längd symptom) 19. - Bestäm muskelstyrka hos alla patienter som använder det medicinska forskningsrådet (MRC) skattningsskala 20. Utveckla en total MRC poäng bestående övre extremiteterna (skuldra bortförande, armbåge flexion, armbåge förlängning, handled dorsalflexion, kidnappning finger, tumme bortförande, total poäng 60) och nedre extremiteterna (höftböjning, knä förlängning, fotled dorsalflexion, total poäng 30) muskelgrupper . Den totala MRC poäng bör vara 90 om muskelstyrka är normalt.
- Bestäm platsen för sjukdomsdebut, definierad som bulbar eller lem, i alla ALSpatienter.
3. Neurofysiologiska Bedömning
- Genomföra motoriska nervledningsstudier på median och ulnar nerver med föreningen muskel aktionspotential (CMAP) svar registreras från kidnappare pollicis brevis (APB), första dorsala interosseous (FDI) och kidnappare siffran minimi (ADM) muskler.
- Förbered stimulerande platser vid handleden, genom att rengöra huden med en slipande gel för att minska hudens motstånd, följt av tillämpning av en spritkompress. Ställ stimulerande ström till 20% över den intensitet som krävs för att producera en maximal CMAP svar (supramaximal ström).
- Se till att den valda stimulerings platsen uppvisar den lägsta tröskeln för stimulering så att volymledning undviks.
- Förbered inspelningsplatsen över varje muskel genom att rengöra huden med en slipande gel för att minska hudens motstånd, följt av tillämpning av en spritkompress.
- Notera den storlek av föreningen motor aktipå potentialen (CMAP) från APB, ADM, och FDI muskler. Svar som ska spelas in med 10 mm guld skivelektroder placerade i en mage senor arrangemang över varje muskel. Specifikt placera den aktiva elektroden över mittpunkten av respektive muskel säkerställa en negativ start av CMAP svaret, medan referenselektrod som placeras över basen av tummen (APB och FDI CMAP inspelningar) och botten av siffran 5 (för ADM CMAP inspelningar).
- Ställ in avståndet mellan den stimulerande katoden och aktiv elektrod för APB och ADM förening motor action potentiella svar på 5 cm och avståndet till utländska direktinvesteringar på 8 cm.
- Placera elektro neutrala jordplattan på den dorsala aspekten av handen, mellan stimulerande och G1 elektrod, med ledande gel för att minska artefakter. Före tillämpningen av neutrala jorden förbereda platsen genom att rengöra huden med en slipande gel för att minska hudens motstånd, följt av tillämpning av en spritkompress.
- Se till att filterinställningarna är mellan 3 Hz (låg-frekvensfilter) och 10 kHz (hög-frekvensfilter).
- Se till att svephastighet är inställd på 20 ms, eller 2 ms / division.
- Se till att känsligheten för inspelning cmap svar är inställd på 5 mV.
- Övervaka temperaturen vid platsen för stimuleringen genom hela studien och säkerställa att lemmen Temperaturen hålles vid 32 ° C.
4. Analys och tolkning
- Mät baslinje till topp CMAP amplituder (mV) över APB, FDI och ADM muskler i ALS-patienter och den neuromuskulära kontrollen härma sjukdom.
- Beräkna delad hand index (figur 1) genom att multiplicera CMAP amplitud registreras över APB och FDI muskler, och dividera denna produkt av CMAP amplitud registreras över ADM muskeln, enligt följande:
SI = APB CMAP * FDI CMAP
_________________________
& #160; ADM CMAP - Bestäm den diagnostiska nyttan av den delade handen index genom att jämföra SI-värden mellan ALS-patienter och neuromuskulära härma sjukdom patologiska kontroll enligt de standarder för redovisning av diagnostisk noggrannhet (stard) kriterier.
- Bestäm optimala diagnostiska cutoff värden för delad hand index med hjälp av mottagaren arbetar karakteristiska (ROC) kurvor. Derive ROC kurvan med de känsligheten (y-axeln) och 1-specificitet (x-axel) för SI-värden som erhållits från ALS och neuromuskulär sjukdom patienter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Klinisk Fenotyp
Totalt har 44 ALS-patienter studerades, varav 76% (N = 33) klassificerades som definitiv eller sannolik och 24% (n = 11) som möjliga ALS enligt Awaji kriterier 11. Diagnosen ALS bekräftades i "möjligt" kohort efter omfattande undersökningar och klinisk uppföljning i upp till 3 år och 53% dog under denna period. Bulbar sjukdomsdebut var tydligt i 41%, medan lem-debut i 59% av ALS-patienter. Vid tidpunkten för bedömningen, genomsnittlig sjukdomsperiod var 18,9 ± 3,1 månader, med en median ALSFRS-R poäng var 41 (32-45), vilket indikerar en måttlig grad av funktionshinder.
Den neuromuskulära kontrollgruppen bestod av 121 patienter (medelålder 54 år) och omfattade följande diagnos: brottsprovokation neuropatier-karpaltunnelsyndrom (CTS) och ulnar neuropati vid armbågen (UNE), N = 62; demyeliniserande neuropati (N = 9); axonal sensorimotorisk polyneuropati (N = 36); cervical radikulopati (11); spino-bulbar muskelatrofi (N = 1), Hirayama sjukdom (n = 1), spinal muskelatrofi (N = 1).
Neurofysiologiska studier
I ALS-patienter, fanns det en signifikant minskning av CMAP amplitud registreras över APB (ALS, 3,9 ± 0,5 mV, neuromuskulära sjukdomar 8,1 ± 0,2 mV, P <0,001), FDI (ALS, 4,8 ± 0,7 mV, neuromuskulära sjukdomar 10,7 ± 0,3 mV, P <0,001) och ADM (ALS, 6,1 ± 0,5 mV, neuromuskulära störningar 9,7 ± 0,2 mV, P <0,001). Viktigt är minskningen av CMAP amplituder var mer framträdande vid inspelning över APB (CMAP APB 3,9 ± 0,5 mV, CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,001) och FDI (CMAP FDI 4,8 ± 0,7 mV, CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,05) muskler ADM sedan i ALS kohorten.
Av ytterligare relevans, var mer framträdande i lem-debut patienter vid inspelning över en omfattning CMAP reduktionPB (CMAP LIMB debut 3,8 ± 0,4 mV, CMAP bulbar debut 5,3 ± 0,6 mV P <0,05), FDI (CMAP LIMB debut 4,4 ± 0,7 mV, CMAP bulbar debut 7,0 ± 0,9 mV P <0,05) och ADM ( CMAP LIMB debut 5,8 ± 0,5 mV, CMAP bulbar debut 7,6 ± 0,6 mV P <0.01) muskler jämfört med bulbar debut ALS-patienter. I kontrast minskningen CMAP amplituder var mest framträdande vid inspelning över APB (8,1 ± 0,2 mV, P <0,0001) och ADM (9,7 ± 0,2 mV, P <0,01) muskler i den neuromuskulära kohorten (CMAP FDI 10,7 ± 0,3 mV ).
Genom att kombinera CMAP amplituder, var det uppenbart att det fanns en betydande minskning av den delade sidan index i ALS-patienter jämfört med neuromuskulär sjukdom patienter (ALS 3,5 ± 0,6, neuromuskulära sjukdomar 9,1 ± 0,3, P <0,0001, figur 2A) 21. Även denna minskning av delad hand index var en ubiquitous fynd i ALS, var som tydligast i ALS-patienter med lem debut (SI LIMB debut 2,3 ± 0,5; SI bulbar debut 5,3 ± 1,2, P <0,0001, figur 2B) 21.
Analys av Receiver Operating Characteristic kurvor beskrivs en bra diagnostisk exakthet av den delade sidan index i differentiera ALS från andra neuromuskulära sjukdomar, såsom indikeras av det faktum att arean under kurvan (AUC) var 0,83 (P <0,0001, figur 3A) 21. Ett SI värdet av 5,2 eller lägre, såsom visas med prickade svarta linjer (figur 3A), differentierade ALS från andra neuromuskulära sjukdomar 21. Viktigt den diagnostiska nyttan av den delade handen indexet var högre hos ALS-patienter med lem-debut sjukdom (Figur 3B) 21.
För att bedöma den diagnostiska nyttan av den delade handen index, var SI-värden jämfördes mellan tslang ALS-patienter som uppfyller "bestämd" kontra "möjligt" diagnostisk kategori på Awaji-Shima kriterier 11. Huvudsakligen var det en signifikant minskning av SI hos patienter som klassificerats som "möjliga" ALS (ALS MÖJLIG SI 5,1 ± 0,8, neuromuskulära sjukdomar 9,1 ± 0,3, P <0,01). Dessutom av de 11 patienterna som klassificerats som möjligt ALS, 64% uppvisade en minskning av delad hand indexvärde på mindre än 5,2. Sammantaget antyder dessa fynd att en onormal delad hand index kan stödja diagnosen ALS i upp till 64% av patienterna som inte uppfyller de "bestämda / sannolika" Awaji diagnostiska kriterier.
Av potentiell prognostisk relevans, delad hand index signifikant korrelerad till den totala MRC score (rho = 0,7, P <0,001) och MRC poäng från thenar eminens (rho = 0,8, P <0,001). Av ytterligare relevans, SI uppvisade en signifikant korrelation med graden av sjukdoms progression (rho = - 0,4, P <0,05). Dessa fynd tyder på att SI är associerad med sjukdomens svårighetsgrad och progression, och antyder därmed en potentiell roll för SI i ALS prognostisering.
Figur 1. Sträck hand tecken refererar till förmåns slöseri av thenar komplex grupp av muskler [abduktor pollicis brevis (APB) och första dorsala interosseous (FDI)] muskler jämfört med hypothenar [abduktor siffra minimi (ADM)] muskler. Uppdelningen handen index är beräknas genom att föreningen muskel aktionspotential (CMAP) amplitud registreras över APB av det inspelade över utländska direktinvesteringar och dividera produkten med CMAP amplitud registreras över ADM. (I en del reproduceras från Menon och kollegor. Split handen index för diagnos av amyotrophic lateral skleros. Från Menon et al. 21
Figur 2. (A) Den delade handen index (SI) minskade signifikant i amyotrofisk lateralskleros (ALS) jämfört med neuromuskulär sjukdom patienter (NMS). (B) Minskningen av SI var mest framträdande i ALS hos patienter med lem-debut av sjukdomen. *** P <0,001; **** P <0,0001.
Figur 3. (A) Det delade handen index (SI) kraftigt differentierade amyotrofisk lateralskleros (ALS) från neuromuskulär sjukdom patienter (NMS), med en optimal diagnostiska gränsvärde är 5,2. (B) Den diagnostiska nyttan av SI var mer framträdande i lem-debut ALS-patienter. (I en del reproduceras från Menon och kollegor. Split handen index för diagnos av amyotrofisk lateralskleros. Från Menon et al. 21
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den aktuella studien rapporterar om den diagnostiska nyttan av den delade sidan index i ALS, en ny neurofysiologisk diagnostik biomarkör. SI särskiljas tillförlitligt ALS från neuromuskulära sjukdomar, med en optimal diagnostisk cut-off värde på 5,2. Minskningen av SI var mest framträdande i lemmen ella ALS-patienter. Viktigt är en betydande andel av ALS-patienter som klassificerats i den diagnostiska "möjligt" kategori enligt de nyligen utvecklade diagnostiska kriterier 11, uppvisade en onormal SI. Sammantaget resultaten från denna studie tyder på att den delade handen index kan vara en diagnostisk biomarkör av ALS, eventuellt medhjälp i en tidigare diagnos av ALS.
Diagnostiska kriterier, som förlitar sig på förekomsten av övre och nedre motorneuron dysfunktion i flera regioner, har utvecklats för att underlätta diagnosen ALS 6, 11, 22. Dessa kriterier är emellertidhar visats som okänslig och ibland begränsas av patientens tolerabilitet på grund av behovet att utföra omfattande nål EMG provtagning 7-10, 14-16. Följaktligen kan kritiska diagnostisk försening uppstå, kanske bortom det terapeutiska fönstret perioden.
Uppdelningen handen index, en enkel neurofysiologisk biomarker, kan lätt utföras i en klinisk miljö. Viktigt stryker denna studie den diagnostiska nyttan av den delade sidan index i ALS, särskilt i armar och ben debut av sjukdomen. Av relevans, den fann att minskningen i delad hand index var ett tidigt inslag i ALS, ytterligare understryker dess diagnostiska verktyg. I slutändan kan tillämpningen av SI leda till rekrytering av ALS-patienter i kliniska försök i ett tidigare skede i sjukdomsprocessen, där effektiviteten i framtida nervskyddande medel kan vara på topp.
En eventuell begränsning av den delade handen index kan inträffa vid uppkomsten avsamexisterande bränntryckmononeuropatier, speciellt karpaltunnelsyndrom och ulnar neuropati vid armbågen. Kliniska, neurofysiologiska och radiologiska korrelation ska sedan användas för att bedöma om ett visst mönster av patologi och alternativa tekniker måste genomföras för att fastställa diagnosen ALS 23, 24. Dessutom kan SI begränsas i avancerad sjukdom, då det kan finnas global atrofi av inneboende handen muskler. Som med fokala mononeuropatier bör andra diagnostiska metoder utnyttjas för att bekräfta diagnosen av ALS. Dessutom undviker ett bidrag från en volym genomfört svar på CMAP amplituden är kritisk före avsluta det diagnostiska värdet av SI. Volym ledning kan minskas genom lämplig placering av registreringselektroderna för att säkerställa en CMAP svar med negativ start och lämpliga stimuleringsintensitet bör användas för att förhindra kors stimulering. Om alla sådana potentioal begränsningar riktar sig, SI skulle kunna användas som ett potentiellt diagnostiskt hjälpmedel vid ALS.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har ingenting att lämna ut.
Acknowledgments
Finansiering stöd från Motor Neuron Disease Research Institute of Australia (MNDRIA), Sylvia och Charles Viertel Charitable Foundation Clinical Investigator Grant, Ramaciotti Foundation och nationella hälso-och medicinska forskningsrådet i Australien (Projektbidrag nummer APP1024915) är tacksamma.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Abrasive gel (Nu Prep) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Skin preperation |
| Alcohol wipe | Triad Disposables | 103101 | Skin preperation |
| Recording gel (Ten20 Conductive gel) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Recording motor responses |
| Amyotrophic lateral sclerosis rating scale-revised questionnaire | Publication | Experimental builder | Stage disease |
| Medical Research Council muscle strength scale | Medical Research Council-UK | Experimental builder | Stage disease |
| Equipment | Company | Catalog number | Comments |
| Nerve conduction machine (Synergy/Nicolet EDX) | CareFusion | SA110106M | To measure split hand index |
| Synergy software | CareFusion | 765654679 | To measure split hand index |
| Tem millimeter gold cup disc electrodes | Grass Technologies | F-E5GH-60 | To record motor responses |
| Neural earth plate | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
| Thermometer | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
References
- Weber, M., Eisen, A., Stewart, H., Hirota, N. The split hand in ALS has a cortical basis. J. Neurol. Sci. 180, 66-70 (2000).
- Wilbourn, A. J. The “split hand syndrome“. Muscle Nerve. 23, 138 (2000).
- Kuwabara, S., et al. Dissociated small hand muscle atrophy in amyotrophic lateral sclerosis: frequency, extent, and specificity. Muscle Nerve. 37, 426-430 (2008).
- Kuwabara, S., Mizobuchi, K., Ogawara, K., Hattori, T. Dissociated small hand muscle involvement in amyotrophic lateral sclerosis detected by motor unit number estimates. Muscle Nerve. 22, 870-873 (1999).
- Menon, P., Kiernan, M. C., Vucic, S. Appearance, phenomenology and diagnostic utility of the split hand in amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegener. Dis. Manag. 1, 457-462 (2011).
- Brooks, B. R., Miller, R. G., Swash, M., Munsat, T. L. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler. 1, 293-299 (2000).
- Swash, M. Early diagnosis of ALS/MND. J. Neurol. Sci. 160 suppl 1, 833-836 (1998).
- Chio, A. ISIS Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. 246 Suppl 3, (1999).
- Turner, M. R., Kiernan, M. C., Leigh, P. N., Talbot, K. Biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol. 8, 94-109 (2009).
- Traynor, B. J., et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. Arch. Neurol. 57, 1171-1176 (2000).
- de Carvalho, M., et al. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Clin. Neurophysiol. 119, 497-503 (2008).
- de Carvalho, M., Swash, M. Awaji diagnostic algorithm increases sensitivity of El Escorial criteria for ALS diagnosis. Amyotroph Lateral Scler. 10, 53-57 (2009).
- Boekestein, W. A., Kleine, B. U., Hageman, G., Schelhaas, H. J., Zwarts, M. J. Sensitivity and specificity of the 'Awaji' electrodiagnostic criteria for amyotrophic lateral sclerosis: Retrospective comparison of the Awaji and revised El Escorial criteria for ALS. Amyotroph Lateral Scler. 11, 497-501 (2010).
- Douglass, C. P., Kandler, R. H., Shaw, P. J., McDermott, C. J. An evaluation of neurophysiological criteria used in the diagnosis of motor neuron disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 81, 646-649 (2010).
- Noto, Y. I., et al. Awaji ALS criteria increase the diagnostic sensitivity in patients with bulbar onset. Clin. Neurophysiol. 123, 382-385 (2012).
- Schrooten, M., Smetcoren, C., Robberecht, W., Van Damme, P. Benefit of the Awaji diagnostic algorithm for amyotrophic lateral sclerosis: A prospective study. Ann. Neurol. 70, 79-83 (2011).
- Aggarwal, S., Cudkowicz, M. ALS drug development: reflections from the past and a way forward. Neurotherapeutics. 5, 516-527 (2008).
- Cedarbaum, J. M., et al. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function BDNF ALS Study Group (Phase III). J. Neurol. Sci. 169, 13-21 (1999).
- Kimura, F., et al. Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS. Neurology. 66, 265-267 (2006).
- O'Brien, M. D. Aid to the examination of the peripheral nervous system. , Saunders Elsevier. Edinburgh. (2010).
- Menon, P., Kiernan, M. C., Yiannikas, C., Stroud, J., Vucic, S. Split-hand index for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Clin. Neurophysiol. 124, 410-416 (2013).
- Kiernan, M. C., et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 377, 942-955 (2011).
- Vucic, S., Cordato, D. J., Yiannikas, C., Schwartz, R. S., Shnier, R. C. Utility of magnetic resonance imaging in diagnosing ulnar neuropathy at the elbow. Clin. Neurophysiol. 117, 590-595 (2006).
- Siao, P., Cros, D., Vucic, S. Practical approach to electromyography. , Demos Medical Publishing. New York. (2011).
