Summary
Eine vollautomatische Protokoll für Nager operante Konditionierung vorgeschlagen. Das Protokoll stützt sich auf genaue zeitliche Steuerung der Verhaltens Ereignisse, um das Ausmaß, zu dem diese Steuer Einflüsse zugrunde liegenden neuronalen Aktivität sensomotorische Integration und kognitive Kontrollexperimenten zu untersuchen.
Abstract
Nagetiere wurden traditionell als Standardtiermodell in Laborversuchen mit einer Vielzahl von sensorischen, kognitiven und motorischen Aufgaben eingesetzt. Höhere kognitive Funktionen, die präzise Kontrolle über sensomotorische Reaktionen wie Entscheidungs-und Aufmerksamkeitsmodulation erfordern, sind jedoch in der Regel in nicht-menschlichen Primaten bewertet. Trotz der Fülle der Primatenverhalten, die mehrere Varianten dieser Funktionen untersucht werden können, bleibt die Nagetier-Modell eine attraktive, kostengünstige Alternative zu Primatenmodelle. Außerdem, fügt die Fähigkeit, vollständig zu automatisieren operante Konditionierung in Nagetieren einzigartige Vorteile gegenüber dem Arbeits intensive Schulung der nicht-menschlichen Primaten während des Studiums ein breites Spektrum dieser komplexen Funktionen.
Hier stellen wir ein Protokoll für operant Anlage Ratten auf Durchführung von Arbeitsgedächtnisaufgaben. Während kritische Zeiten der Aufgabe, stellt das Protokoll, das offene Bewegung des Tieres durch requ minimiertiring das Tier zu "fixieren", bis ein Go Cue geliefert wird, ähnlich wie nicht-menschliche Primaten experimentelles Design. Eine einfache zwei alternative forced choice Aufgabe wird implementiert, um die Leistung zu demonstrieren. Wir diskutieren die Anwendung dieses Paradigma für andere Aufgaben.
Introduction
Die Untersuchung der Beziehung zwischen Neurophysiologie und Verhalten ist das ultimative Ziel in Systems Neuroscience. Historisch gesehen, hat es einen Kompromiss zwischen Tiermodell Auswahl und Verhaltensrepertoire 1-5. Während einfache Organismen wie Nacktschnecken 6 oder 7 Tintenfische wurden ausgiebig genutzt, um Eigenschaften von einzelnen Ionenkanälen, Neuronen und einfachen neuronalen Schaltkreisen zu untersuchen, um höhere Spezies benötigt werden, um komplexere Funktionen wie die räumliche Navigation, Entscheidungs 8-11 und kognitive studieren 12-14 steuern. Obwohl er ein Standardtiermodell für die menschliche wie Verhalten, die Verwendung von nicht-menschlichen Primaten aufgefordert, Kosten und ethische Überlegungen, die ihre Verwendung in einem Labor Einstellung 15-18 schließt in einer Vielzahl von Experimenten. Einfachere Tiermodellen wie Nager sind im allgemeinen bevorzugt 19, sofern sie ähnliche neuronale Substrate zugrunde liegenden Verhaltensweisen von Interesse.
"> Es gibt reichlich Hinweise darauf, dass Nagetiere haben ähnliche kortikalen und subkortikalen Strukturen wie die in Primaten 20-22 gefunden. Nagetiere sind auch bekannt, Informationen über mehrere Sinnesmodalitäten zu integrieren, um ihre Wirkung zu führen 23-25, zum Beispiel, durch die Koordinierung wischend und Schnüffeln während der Erkundungsverhalten 26 oder durch die Integration von auditiven und visuellen / Geruchsereignisse 25,27.Hier beschreiben wir einen Rahmen für die operante Konditionierung von Nagetieren verwendet werden, um kognitive Aufgaben 28-32 testen. In diesem Rahmen werden die Themen benötigt, um in einem nosepoke Loch fixieren und pflegen ihre Schnauze in das Loch, bis der Präsentation eines Go Stichwort. Die Verhaltens Aufgabe ist eine Fünf-Loch-Design, das nosepoke konventionell für die 5-Wahl serielle Reaktionszeit-Aufgabe Studien verwendet. Während der Verzögerungszeit, eine Reihe von Cues Anweisung wird präsentiert, um das Thema zu führen, um eine Aktion auszuführen. Dieser Rahmen kann leicht geändert, um zu entsprecheneine Vielzahl von Experimenten, in denen die Ausbildung der unter ihrer offenen Bewegung über einen kurzen Zeitraum benötigt wird, zu minimieren. Dies ermöglicht die Untersuchung der Umfang, in dem spiking Aktivität einzelner Nervenzellen durch spezifische Signale während dieses Intervalls beeinflusst. Das Protokoll kann die Trainingszeit zu minimieren und können über-Thema Lernen Variabilität zu reduzieren. Ein schematisches Flussdiagramm des Vorgangs ist in Fig. 1 gezeigt.
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Protocol
Alle Verfahren, die Tiere wurden von der Michigan State University Institutional Animal Care und Verwenden Committee (IACUC) zugelassen.
1. Versuchsaufbau
- Verwenden Sie eine Box, die operante Konditionierung eines Fünf-Loch-nosepoke Wand auf der einen Seite und ein Lebensmittel-Liefertrog auf der gegenüberliegenden Seite besteht.
- Das Zentrum nosepoke Loch wird als "Fixierung" Loch und die vier anderen Bohrungen (zwei auf jeder Seite des Befestigungsloch) betrachtet werden als Motorzielbohrungen. Jedes Loch ist mit einem Drei-Farben-Leuchtdiode und einem Infrarotstrahl-Emitter-Detektor-System, wenn das Tier eintritt, und zieht aus dem Befestigungsloch detektiert ausgestattet.
- Verwenden Sie einen programmierbaren Tongenerator auf einzelne Frequenztöne millisekundengenau erzeugen und an einen Lautsprecher in der operanten Kasten montiert. Steuern Sie den Klangerzeuger und nosepokes durch die Verhaltens-Tracking-System unter Verwendung der entsprechenden Software. Verwenden Sie ein Hardware-und Softwsind System, das Millisekunden Überwachung von Verhaltens-Veranstaltungen und Kontrolle von Stimmungen und Reaktionen bietet.
Hinweis: Die Amplitude der beiden Ton-und Geräusch Cues sollte um 60 ± 3 dB SPL gehalten werden.
2. Frühe Gewöhnung
- Beschränken des Subjekts der Nahrungsaufnahme nach und nach auf ~ 5 g pro 100 g Normalgewicht (zB im Laufe der 3 Tage) des Subjekts. Das Motiv sollte 85-90% ihrer ad libitum Gewicht zu halten.
- Gewöhnen Sie das Motiv in der Handhabung durch den Experimentator und machen das Thema mit dem Gerät ab dem ersten Tag des Beginns der Nahrungsentzug Protokoll. Starten Umgang mit dem Tier und legen Sie sie in der operanten Konditionierung Feld und bietet Futterpellets in der Pellet-Trog, das Thema zu fördern, um den Käfig zu erkunden und sich mit der Belohnung Lieferort vertraut.
3. Thema Ausbildung
- Allgemeine Hinweise
- Die Aufgabe, die hier vorgeschlagen braucht präzise Koordination zwischen Wahrnehmung eines Gehör Cue, während der Verzögerungszeit und Bewegungsausführung Bewegungen minimiert.
- Nach und trainieren das Thema Schritt-für-Schritt, um sie für die endgültige gewünschte Verhalten vorzubereiten.
- Stellen Sie sicher, dass am Ende jeder Stufe, die Gegenstand behält> 75% der Verhaltensleistung für mindestens drei aufeinanderfolgende Sitzungen vor der in die nächste Stufe.
- Sobald die letzte Stufe erreicht ist, halten das Motiv auf dem Protokoll für eine Woche, um sicherzustellen, dass die Leistung an der wünschenswerten Niveau.
- Beginn: Machen Sie das Thema mit den nosepoke Löcher, Lebensmittel-Liefer Hafen und die Assoziation zwischen den blinkenden Löcher und Belohnung.
- Wählen Sie eines der vier Ziele auf einem zufälligen Zeitplan.
- Spielen Sie das Go-Cue (ein weißer Gehör Lärm) und halten die LED in das Loch blinkt (0,3 sec Pulsdauer).
- Stellen Sie die software, das Thema auf Besuche in das Loch zu belohnen.
- Time-out der Versuch nach 30 Sekunden, wenn das Loch nicht besucht und eine neue Studie.
- Keine Besuche in den falschen Löchern belohnen Sie nicht.
- Zielauswahl: Bestrafung des fehlerhaften Besuche in den nicht ausgewählten Löchern.
- Nach Besuchen in falsche Löcher, die Studie zu beenden, gefolgt von 5 Sekunden von black-out.
Hinweis: Während eines Black-out Epoche wird das Befestigungsloch LED aus in den Käfig eingeschaltet. Dies bedeutet, dass das Thema nicht einen Versuch zu starten und muss bis zum Befestigungsloch LED blinkt warten. - Wählen Sie ein neues Loch und eine neue Studie.
- Nach Besuchen in falsche Löcher, die Studie zu beenden, gefolgt von 5 Sekunden von black-out.
- Nosepoke: Trainiere das Thema innerhalb der Befestigungsloch stecken, um einen Versuch zu starten.
- Blinkt eine gelbe LED im Inneren der Befestigungsloch.
- Beim Besuch der Befestigungsloch sofort spielen die Go-Cue und eine neue Studie.
- Bestrafen falsche Besuche um 5 Sek., Von black-out.
- Delay: Bringen Sie das Motiv in ihre Nase in das Befestigungsloch für einen festgelegten Zeitraum (Verzögerungszeit), die nach und nach erhöht wird als Ausbildung fortschreitet halten.
- Warten Sie, bis das Thema, um das Befestigungsloch besuchen.
- Beenden Sie den Prozess, wenn das Thema zieht sich innerhalb von 500 msec. Ansonsten spielen die Go Stichwort.
- Bestrafen vorzeitige Rückzüge von einem Black-out Periode für 7 sek.
- Belohnen Sie die richtigen Besucher durch die Bereitstellung einer Nahrungstablette.
- Zwei Cues (mit Licht): Steigerung und zufälliger Verzögerung Periodenlänge und die Einführung der Gehör Anweisung Stichwort.
- Erhöhen Sie die Länge der Wartezeit auf einen Durchschnitt von 1,5 sek.
- Wählen Sie eine zufällige Verzögerung Periodenlänge bei jedem Versuch, basierend auf einer einheitlichen Dichte zwischen 1,3 bis 1,8 Sekunden.
- Führen Sie die Anweisung Cue als eine einzige Frequenz Gehör Ton in Triolen gepulst, mit einer Pulsdauer von 150 ms undZwischenpulsintervall von 100 ms.
- Spielen Sie die Anweisung Cue unmittelbar nach dem Thema in den Befestigungsloch.
- Weisen zwei Befehls Hinweise, um jedes der Ziele.
- Verwenden Sie nur ein Stichwort für jede Ziel in dieser Phase verbunden.
- Lassen Sie das Thema mit beiden auditive und visuelle Hinweise, um das Zielloch zu wählen.
- Zwei Cues (ohne Licht): Trainieren Sie den Gegenstand nur akustische Signale.
- Schalten Sie die blinkenden LEDs in den Ziel Löcher, so dass das Thema würde nur auditive Anweisung Cues.
- Vier Queues: Führen Sie die beiden anderen Hinweise auf die Sequenz von zufällig präsentiert Anweisung Cues und wiederholen Abschnitte 3.5.3-3.6.1.
4. Behavioral Data Analysis
- Erfolgsrate: Definieren Erfolgsrate als der Prozentsatz der richtigen Besucher auf die Ziele, geteilt durch die Gesamtzahl der Versuche.
- Fehlertypen:
- Vorzeitiger Rückzug: messen den Anteil der Studien Zeitüberschreitung aufgrund der vorzeitigen Rückzüge aus dem Befestigungsloch.
- Comission-Fehler: Berechnen Sie den Prozentsatz der fehlgeschlagenen Versuche, wenn das Thema besucht eine uninstructed Ziel
- Auslassen Fehler: Der prozentuale Anteil von Fehlern, wenn das Thema nicht nach Probe Einleitung besuchen Sie eines der Ziele.
- Messgrößen:
- Reaktionszeit (RT): Für jeden Versuch, messen Sie die Verzögerung zwischen dem Beginn der Go-Cue und das Thema Zurückziehen aus dem Befestigungsloch.
- Zeit zum Ziel (TT): Messen Sie die Dauer zwischen dem Subjekt Rückzug aus der Befestigungsloch und die Eingabe der Ziel Loch.
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Representative Results
Die vorgeschlagene Framework ermöglicht die Ausbildung das Thema auf einer Reihe von kognitiven Aufgaben. Hier werden wir eine Verzögerung angewiesen Aufgabe entwickelt, um die Mechanismen der zielgerichteten Handeln bei der Nager präfrontalen Kortex untersuchen implementiert. Fig. 1 zeigt ein Ablaufdiagramm des experimentellen Designs.
Um sicherzustellen, dass das Thema die Aufgabe, Anforderung bei jedem Schritt versteht, sollte Kennzahlen kontinuierlich bewertet werden kann. Abbildung 2 zeigt ein Beispiel für die Leistung von einem Thema über mehrere Sitzungen. Sobald die Person erfasst die Aufgabe wurde mit einem 32-Kanal-Mikroelektrodenanordnung in der prelimbic Fläche (entsprechend der medialen präfrontalen Kortex) implantiert. Mehrfach-Aktivität und lokale Feldpotentiale (LFP) wurden aufgezeichnet. Einzel Neuron Spike wurden mit Standardspitze Sortiertechniken 33 und Veranstaltungen mit verschiedenen Epochen der Aufgabe zugeordnet wurden markiert isoliert. 3 und <strong> 4 zeigen einige Beispielergebnisse der selektiven mehrere einzelne Einheit Modulationen in kritischen Epochen der Aufgabe.
Abbildung 1. Flussdiagramm einer Probe-Studie, die die Abfolge der Aktionen und Ereignisse während einer Studie. Das Thema Selbst leitet eine Studie, die von der Nase stoßen innerhalb der Befestigungsloch. Kurz nach der nosepoke wird eine Anweisung Cue (eine einzelne Frequenz-Ton) gespielt, gefolgt von einer Verzögerungszeit. Das Thema ist erforderlich, um die Nase in das Befestigungsloch, bis die Präsentation des Go Cue halten. Jede vorzeitige Rückzug bewirkt, dass der Versuch abgebrochen werden und das Thema wird bestraft von einem Time-out. Nach einer Verzögerungszeit von Stichlänge, eine Go Cue (akustisch weißes Rauschen) wird vorgestellt und das Thema ist frei, um towar bewegends der Ziel angewiesen. Erfolgreiche Studien werden von einer 45 mg Futterpellet belohnt, während gescheitert Versuche werden für 15 Sekunden Zeitüberschreitung. Klicken Sie hier für eine größere Ansicht .
Abbildung 2. Behavioral Leistungswerte über mehrere Sitzungen hinweg gemessen. (A) Erfolgsquote wird als das Verhältnis von der Anzahl der erfolgreichen Versuche zur Gesamtzahl Studien in jeder Sitzung festgelegt. Die Ergebnisse sind für eine voll ausgebildete Thema in 14 Aufnahmen gezeigt. (B) Verteilung der Fehlertypen. Vorzeitiger Rückzug erfolgt mit der frühen Rückzug vor dem Go Stichwort. Fehler Kommission wird als auf jede andere als die, die beauftragt wurde, und t Ziel definierter Unterlassung Fehler tritt auf, wenn das Thema nicht für jede Ziel zu erreichen innerhalb von 5 Sekunden von der Go Cue. (C) Ein Histogramm der Reaktionszeit - der Zeitraum zwischen dem Beginn der Go-Cue und des Motivs Ausbrechen der Befestigungsloch Strahl -, die die Verteilung der Reaktionszeit in den verschiedenen Studien. (D) Ein Histogramm der Zeit zum Ziel - die Zeit zwischen Ausbruch aus dem Befestigungsloch und in der Ziel-Loch zu brechen -., Die die Verteilung der Zeit in verschiedenen Studien zielen Klicken Sie hier für eine größere Ansicht .
Abbildung 3. Neurophysiologie Daten aus einer Stichprobe Studie. Nachdem das Thema beherrscht ter Aufgabe und erhalten ein hohes Leistungsniveau für mindestens eine Woche, wurde es mit einem 32-Kanal-Mikroelektroden-Array in der prälimbischen Bereich der medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und mehrere Einzelgerät-Aktivität wurde zusammen mit lokalen Feldpotenziale aufgezeichnet implantiert. Eine Probe Spur von LFP-Variante zusammen mit einem Raster Grundstück von 22 gleichzeitig aufgezeichnet Einheiten (jede Zeile ist eine Einheit, und jeder Punkt steht für ein Spike) werden angezeigt. Marker für Verhaltensereignisse werden auch oben auf den Spuren aufgezeichnet. Diese Spuren zeigen eine hohe Vorhersagekraft des Motors Absicht nach dem Go-Cue (Analyse hier nicht gezeigt). Klicken Sie hier für eine größere Ansicht .
| Sensorische Cue | Räumliche Zielpfad |
| 1 KHz | Recht |
| 2 KHz | Recht |
| 4 KHz | Links |
| 8 KHz |
Tabelle 1. Instruction Queue Zuordnung. Die Tabelle zeigt die entsprechenden Motorziel zu jedem Befehl Cue zugewiesen.
| Sensorische Cue | Räumliche Zielpfad |
| 1 KHz | Recht |
| 2 KHz | Recht |
| 4 KHz | Links |
| 8 KHz | Links |
Tabelle 2. Trainingszeit-Tabelle. Die Tabelle zeigt die Länge der Trainingseinheit für jedes Thema verbracht (2 Trainingseinheit / Tag) für erwachsene weibliche Sprague-Dawley Ratten (3-4 Monate alt).
| Protokoll | A24 | A25 | A26 | A28 | A29 | Durchschnitt |
| Start- | 4 | 2 | 4 | 4 | 4 | 3.6 |
| TargetSelection | 3 | 5 | 5 | 4 | 4 | 4.2 |
| Nosepoke | 8 | 7 | 9 | 5 | 2 | 6.2 |
| Verzögerung | 8 | 8 | 5 | 4 | 3 | 5.6 |
| Zwei Cues (mit Licht) | 5 | 4 | 5 | 5 | 2 | 4.2 |
| Zwei Cues (ohne Licht) | 10 | 7 | 9 | 11 | 17 | 10.8 |
| Vier Queues | 13 | 12 | 14 | 18 | 11 | 13,6 |
| 51 | 45 | 51 | 51 | 43 | 48,2 | |
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Discussion
Ratten sind weit verbreitet in der neurowissenschaftlichen Forschung seit über einem Jahrhundert. Seit Thorndikes Einführung des Konzepts des Gesetzes der Effekt bei Katzen 34 wurde operante Konditionierung der Standard-Ansatz, um verschiedene Aspekte des Verhaltens von Tieren zu testen. Viele Neurowissenschaften Experimente mit Entscheidungs-und Motor Vorbereitung eine Verzögerungszeit zwischen der Befehls Cues und der Aktion Intervall. Es ist wünschenswert, Bewegungen während dieser Verzögerungszeiten zu minimieren, um alle verwechselt zu den neuronalen Daten erworben reduzieren. Während herkömmliche Labyrinth Navigationsexperimente in Nagetieren kapitalisieren große Kapazität Nager auf Futtersuche sind, werden sie durch die Bewegungen, die das Tier ausgeführt und kann daher nicht verwendet werden, um komplexere Fragen wie Entscheidungs-und Bewegungsplanung zu testen begrenzt. Während Labyrinth Aufgaben sind einfach zu implementieren als Subjekte lernen, schnell zu navigieren, wird Gebärde in jeder Phase der Aufgabe (z. B. uneingeschränkten
Hier haben wir beschrieben, einen flexiblen Rahmen, inspiriert durch die visuelle Aufmerksamkeit Studien an Nagern. Die repräsentativen Ergebnisse, die wir zur Verfügung gestellt, daß die Tiere können die Aufgabe zu lernen, auch wenn mehrere Sinneseindrücke werden mit einem einzigen Motor Ziel zugeordnet. Dieses Design wurde gewählt, um die Kapazität des Arbeitsspeichers zur Motorverhalten führen testen. Der wichtigste Schritt in der Protokoll ist, das Thema zu trainieren, um ihre Nase in das Befestigungsloch für die gesamte Dauer der Verzögerungszeit aufrecht zu erhalten.
Da Stirnflächen wechselseitig zu vielen kortikalen und subkortikalen Bereichen, präzises Timing der Verhaltens Veranstaltungen und zeitlich aufeinander abgestimmt dieser Ereignisse auf die erworbenen neuronalen Daten kann das Risiko von potentiellen verwechselt lindern verbunden. Computer automatisierte Registrierung von Verhaltens Ereignisse (wie nosepoke oder Cue-Trigger) kann mit Millisekunden-Präzision erfolgen. Video Tracking von Subjekt movemeNT kann auch durchgeführt werden, und die Daten können mit Verhaltensereignisse präzise Korrelation zwischen neuronaler Aktivität und Verhalten ergeben synchronisiert werden.
Mehr komplexen kognitiven Fähigkeiten von Nagetieren können mit diesem Paradigma untersucht werden. Zum Beispiel haben wir es benutzt haben, um eine Nagetier-Version des verzögerten Spiel-Probe-Aufgabe mit einer auditiven sensorischen Modalität statt räumlichen Navigation zu implementieren. Der Gegenstand wurde mit einer Probe Gehör Cue gefolgt von einem passenden Cue markiert und hatten auf Zielstellen entscheidet auf der Grundlage der Anpassungsentscheidung.
Fehlersuche:
Die Durchführung der Versuchsplanung ist sehr einfach mit Hilfe eines Computer-Software und Themen sollten in der Lage, die Aufgabe über etwa 25-30 Trainingseinheiten zu meistern. Abweichungen von diesem Zeitplan könnte aufgrund mangelnder Motivation oder Verwirrung, die verursacht werden können sein:
- Ungenaue Gehör Tonfrequenz: Das Design ist stark abhängigent auf dem Platz der angewiesen Stichwort. Der Experimentator sollte sowohl die Frequenz des Audio-Ausgang und die Amplitude der Ton zu überprüfen.
- Lebensmittel-Lieferservice: Oft, wenn das Motiv nicht motiviert, die Aufgabe hat die Lebensmittel-Liefersystem sollte für jeden möglichen Defekt, der die Belohnung Liefersystem gelöst haben, können überprüft werden.
Zusammenfassend haben technologische Fortschritte in der Ableitung und Stimulation des großen Ensembles Mess-und Abfrage der zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise Aktion Vorbereitung und Durchführung mit Millisekunden-Präzision ermöglicht. Nagetiere gehören zu den besten Kandidaten in den verschiedenen Tierarten, die für diese Forschung aufgrund ihrer Fähigkeit zur kognitiven Aufgaben und die Verfügbarkeit von Techniken, um Nagetiere angepasst durchführen werden. Die in diesem Artikel beschriebenen Protokoll kann helfen, Experimente zu entwerfen, um spezifische Fragen über die kognitiven Aspekte des Handelns Vorbereitung und Durchführung zu beantworten.
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Disclosures
Die Autoren erklären, keine finanziellen Interessen konkurrieren.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von der NINDS Zuschuss # NS054148 unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 5-holed Nose Poke with 3 Stim Cue Light Rat Cage | Coulbourn | H21-06M/R | |
| Test cage | Coulbourn | H10-11R-TC | |
| Graphic State Software | Coulbourn | ||
| Programmable tone/noise generator | Coulbourn | A12-33 | |
| Dustless precision pellets | Bio-Serv | F0165 | |
| Speaker module | Coulbourn | H12-01R |
References
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