Summary
Um protocolo totalmente automatizado para roedor condicionamento operante é proposto. O protocolo se baseia em controle temporal precisa de eventos comportamentais para investigar até que ponto os experimentos influências deste controle neural atividade subjacente de integração sensório-motora e controle cognitivo.
Abstract
Roedores têm sido tradicionalmente usados como um modelo animal padrão em experiências laboratoriais envolvem uma miríade de funções sensoriais, cognitivas e motoras. Funções cognitivas superiores que requerem um controle preciso sobre as respostas sensório-motoras, como a tomada de decisão e de modulação da atenção, no entanto, são normalmente avaliadas em primatas não humanos. Apesar da riqueza de comportamento de primatas que permite múltiplas variantes destas funções a serem estudados, o modelo roedor permanece, uma alternativa atraente relação custo-benefício para os modelos de primatas. Além disso, a capacidade de automatizar completamente o condicionamento operante em roedores acrescenta vantagens únicas em relação ao treinamento de mão de obra intensiva de primatas não-humanos, enquanto estudava uma ampla gama dessas funções complexas.
Aqui, apresentamos um protocolo para ratos operantly condicionado sobre a realização de tarefas de memória de trabalho. Durante épocas críticas da tarefa, o protocolo garante que o movimento evidente do animal é minimizado por requiring o animal 'fixate' até uma sugestão Go é entregue, semelhante ao delineamento experimental de primatas não-humanos. A dois alternativa tarefa escolha forçada simples é implementado para demonstrar o desempenho. Discutimos a aplicação deste paradigma para outras tarefas.
Introduction
Estudar a relação entre a neurofisiologia e do comportamento é o objetivo final em neurociência sistemas. Historicamente, tem havido uma troca entre a escolha do modelo animal e repertório comportamental 1-5. Enquanto organismos simples, como lesmas do mar 6 ou 7 lulas têm sido amplamente utilizados para estudar as propriedades de canais iônicos único, neurônios e circuitos neurais simples, espécie de ordem superior são necessários para estudar as funções mais complexas, como navegação espacial, tomada de decisão 8-11 e cognitivo controlar 12-14. Apesar de ser um modelo animal padrão para o comportamento humano, como, a utilização de primatas não-humanos pede considerações de custo e éticos que impede a sua utilização em uma ampla gama de experimentos em um ambiente único laboratório 15-18. Modelos animais mais simples, como os roedores são geralmente preferidos 19, desde que disponha de substratos neurais subjacentes semelhantes aos comportamentos de interesse.
"> Há ampla evidência sugerindo que os roedores compartilhar estruturas corticais e subcorticais semelhantes aos encontrados em primatas 20-22. Roedores também são conhecidos por integrar a informação através de múltiplas modalidades sensoriais para orientar sua ação 23-25, por exemplo, através da coordenação de bater e cheirando durante o comportamento exploratório 26 ou através da integração / eventos olfativos auditivas e visuais 25,27.Aqui nós descrevemos um quadro para o condicionamento operante de roedores usados para testar tarefas cognitivas 28-32. Nesse contexto, os indivíduos são obrigados a fixar dentro de um buraco nosepoke e manter seu focinho dentro do buraco até a apresentação de um go sugestão. A tarefa comportamental é um projeto nosepoke cinco buracos que é convencionalmente usado para estudos de tarefa o tempo de reação de série 5 de escolha. Durante o período de atraso, uma série de sugestões de instrução é apresentado para orientar o sujeito para executar uma ação. Este quadro pode ser facilmente modificado para se adequarÉ necessária uma ampla gama de experimentos em que a formação do sujeito para minimizar seu movimento evidente ao longo de um breve intervalo. Isto permite estudar a extensão à qual a actividade da cravação de neurónios individuais é afectada por estímulos específicos, durante esse intervalo. O protocolo pode minimizar o tempo de treinamento e pode reduzir a variabilidade de aprendizagem através de-sujeito. Um fluxograma esquemático da tarefa é mostrado na Figura 1.
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Protocol
Todos os procedimentos envolvendo animais foram aprovados pelo Animal Care and Use Committee Universidade do Estado de Michigan Institucional (IACUC).
1. Setup Experimental
- Use uma caixa de condicionamento operante, que consiste de uma parede nosepoke cinco buracos de um lado e uma calha de distribuição de alimentos sobre o lado oposto.
- O furo nosepoke centro é considerado como uma "fixação" buraco e os outros quatro orifícios (dois em cada lado do furo de fixação) são considerados orifícios alvo do motor. Cada orifício está equipado com um diodo emissor de luz tri-color e um sistema de feixe emissor-detector de infravermelhos que detecta quando o animal entra e retrai-se a partir do furo de fixação.
- Use um gerador de tom programável para gerar tons únicos de freqüência com precisão de milissegundos e conectá-lo a um alto-falante montado dentro da caixa operante. Controle o gerador de tom e nosepokes através do sistema de rastreamento comportamental usando o software apropriado. Use um hardware e softwsão sistema que fornece monitoramento calendário milissegundo de eventos comportamentais e controle de estímulos e respostas.
Nota: A amplitude de ambos tom e sinais de ruído deve ser mantido em torno de 60 ± 3 dB SPL.
2. Habituação Precoce
- Restringir a ingestão de alimentos do sujeito gradualmente a ~ 5 g por 100 g de peso normal do sujeito (por exemplo, ao longo de 3 dias). O motivo deve manter 85-90% do seu peso ad libitum.
- Habituar o sujeito a manipulação pelo experimentador e conhecimento do sujeito com o aparelho a partir do primeiro dia do início do protocolo de privação de alimentos. Comece a lidar com o animal e colocá-lo na caixa de condicionamento operante, proporcionando pelotas do alimento no cocho pellet para encorajar o sujeito a explorar a gaiola e se familiarizar com o local de entrega da recompensa.
3. Formação Assunto
- Notas gerais
- A tarefa sugerida aqui precisa de uma coordenação precisa entre a percepção de um sinal sonoro, minimizando os movimentos durante o período de atraso e execução do movimento.
- Aos poucos, treinar o passo a passo-sujeito a prepará-los para o comportamento final desejado.
- Certifique-se de que no final de cada etapa, o sujeito mantém> 75% do desempenho comportamental para, pelo menos, três sessões consecutivas antes de progredir para a fase seguinte.
- Uma vez que a fase final é alcançado, manter o sujeito com o protocolo para uma semana, para garantir o desempenho é mantida no nível desejável.
- Início: Familiarizar o assunto com os buracos nosepoke, porta de entrega de alimentos ea associação entre os buracos piscando e recompensa.
- Escolha um dos quatro alvos em uma programação aleatória.
- Jogue a sugestão Go (um ruído auditivo branco) e manter o LED dentro do buraco piscando (duração do pulso de 0,3 segundos).
- Defina as software para recompensar o assunto sobre as visitas ao buraco.
- Time-out do julgamento após 30 segundos se o buraco não é visitado e começar um novo julgamento.
- Não recompense as visitas aos buracos incorretas.
- Seleção Alvo: Punir visitas errôneas aos buracos não selecionados.
- Após visitas aos buracos incorretas, rescindir o julgamento seguido por 5 seg de black-out.
Nota: Durante uma época de black-out, o LED buraco fixação é desligada na gaiola. Isso significa que o sujeito não pode iniciar um ensaio e precisa esperar até que o orifício de fixação LED começa a piscar. - Selecione um novo buraco e começar um novo julgamento.
- Após visitas aos buracos incorretas, rescindir o julgamento seguido por 5 seg de black-out.
- Nosepoke: Treine o assunto para cutucar dentro do buraco de fixação para iniciar um julgamento.
- Piscar um LED amarelo dentro do buraco de fixação.
- Ao visitar o buraco fixação jogar imediatamente a sugestão Go e começar um novo julgamento.
- Penalizar visitas incorretas por 5 seg, De black-out.
- Atraso: Ensine o assunto para manter o nariz dentro do buraco de fixação por um determinado período de tempo (período de atraso), que aumenta gradualmente à medida que o treinamento progride.
- Aguarde até que o assunto para visitar o buraco de fixação.
- Terminar o julgamento se o sujeito se retrai dentro de 500 ms. Caso contrário, jogar a deixa ir.
- Penalizar retrações prematuras por um período de black-out para 7 seg.
- Recompense as visitas corretos, oferecendo uma bolinha de comida.
- Duas pistas (com luz): Aumento e aleatória a duração do período de atraso e introduzir a sugestão instrução auditivo.
- Aumentar a duração do período de atraso para uma média de 1,5 seg.
- Escolha um atraso de duração do período aleatório em cada ensaio baseado em uma densidade uniforme entre 1,3-1,8 segundos.
- Apresente a sugestão instrução como um tom auditivo única freqüência pulsava em trios, com uma duração de pulso de 150 milisegundos eintervalo interpulso de 100 mseg.
- Jogue a sugestão instrução imediatamente após o sujeito entra no buraco de fixação.
- Atribuir duas pistas de instrução para cada um dos alvos.
- Utilize apenas uma sugestão associado para cada alvo nesta fase.
- Deixe o sujeito usar os dois sinais auditivos e visuais para selecionar o buraco alvo.
- Duas pistas (sem luz): treinar o assunto para usar apenas sinais auditivos.
- Desligue os LEDs piscando no interior dos furos de destino para que o assunto só iria usar pistas de instrução auditivos.
- Quatro pistas: Apresente as duas outras pistas para a seqüência de sinais de instrução apresentados de forma aleatória e repetir seções 3.5.3-3.6.1.
4. Comportamental Análise de Dados
- Taxa de Sucesso: Definir a taxa de sucesso, como a porcentagem de visitas corretas para as metas, dividido pelo número total de tentativas.
- Tipos de erro:
- Retração prematura: medir a porcentagem de tentativas excedido devido ao início da retração do orifício de fixação.
- Erro Comission: Calcule a porcentagem de tentativas fracassadas quando o assunto visita um alvo sem instrução
- Erro Omissão: Calcule a porcentagem de erros quando o assunto não visitar qualquer um dos alvos após o início julgamento.
- Variáveis medidas:
- Tempo de reação (TR): Para cada ensaio, medir o atraso entre o início da pista Go ea retracção assunto a partir do furo de fixação.
- Tempo para Target (TT): Meça a duração entre a retração assunto a partir do furo de fixação e entrar no buraco alvo.
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Representative Results
O quadro sugerido permite treinar o assunto em uma série de tarefas cognitivas. Aqui nós implementamos uma tarefa demora instruído projetado para investigar os mecanismos de ação dirigidas a objetivos no córtex pré-frontal de roedores. Figura 1 mostra um fluxograma do projeto experimental.
Para garantir que o sujeito entende a exigência tarefa a cada passo, as medidas de desempenho deve ser continuamente avaliado. Figura 2 mostra um exemplo de desempenho de um sujeito em várias sessões. Uma vez que o objecto adquirido a tarefa, que foi implantado com uma matriz de 32 microeléctrodo canal na área prelimbic (correspondente ao córtex pré-frontal medial). Foram registrados atividade multiunit e potenciais de campo locais (LFPs). Trens único neurônio pico foram isolados utilizando técnicas de pico de classificação padrão 33 e os eventos associados a diferentes épocas da tarefa foram marcados. Figuras 3 e <strong> 4 mostram alguns resultados da amostra de seletivas várias modulações única unidade durante épocas críticas da tarefa.
Figura 1. Fluxograma de um julgamento amostra mostrando a seqüência de ações e eventos durante um julgamento. O tema auto-inicia um julgamento por cutucando o nariz dentro do buraco de fixação. Resumidamente, após a nosepoke, uma sugestão instrução (um único tom de freqüência) é jogado seguido por um período de atraso. O assunto é necessária para manter o nariz dentro do buraco de fixação até a apresentação da sugestão Go. Qualquer retração prematuro fará com que o julgamento a ser abortado eo assunto é penalizado por um time-out. Depois de um período de atraso de comprimento aleatório, a Go Cue (ruído branco auditivo) é apresentado eo assunto é livre para se mover towards o alvo indicado. Ensaios de sucesso são recompensados por um 45 mg de alimentos pellet enquanto ensaios fracassados são cronometrados para fora por 15 s. Clique aqui para ver a imagem ampliada .
Figura 2. Pontuações de desempenho comportamental medido em várias sessões. (A) A taxa de sucesso é definido como a razão entre o número de tentativas bem-sucedidas de ensaios número total em cada sessão. Os resultados são apresentados para um assunto totalmente treinados em 14 sessões de gravação. (B) Distribuição dos tipos de erros. Retração precoce ocorre com retração cedo antes a deixa ir. Comissão de erro é definido como visitar qualquer alvo que não seja aquele que foi instruído e tele erro de omissão ocorre quando o sujeito não alcançar qualquer alvo dentro de 5 segundos do Go Cue. (C) Um histograma do tempo de reação - o período entre o início da pista Go e quebrando a trave buraco fixação do sujeito - que mostra a distribuição do tempo de reação em diferentes ensaios. (D) Um histograma de tempo para atingir - o período entre sair do buraco de fixação e quebrando no buraco - alvo. Que mostra a distribuição do tempo para atingir em diferentes ensaios Clique aqui para ver a imagem ampliada .
Dados Figura 3. Neurofisiologia de um ensaio da amostra. Depois o assunto dominou tele tarefa e manteve um nível alto desempenho para pelo menos uma semana, foi implantado com uma rede de microeletrodos de 32 canais na área prelimbic do córtex pré-frontal medial (mPFC) e atividade única unidade múltipla foi gravado junto com potenciais de campo locais. Um traço amostra de variação LFP, juntamente com um enredo de varredura de 22 unidades registradas simultaneamente (cada linha é uma unidade e cada ponto representa um pico) são mostrados. Marcadores para eventos comportamentais também são plotados em cima dos traços. Esses traços mostrar alto poder de predição da intenção do motor após a sugestão Go (Análise não mostrado aqui). Clique aqui para ver a imagem ampliada .
| Cue Sensorial | Ordenamento Local de destino |
| 1 KHz | Direito |
| 2 KHz | Direito |
| 4 KHz | Esquerda |
| 8 KHz |
Instrução atribuição cue Tabela 1.. A tabela mostra o alvo motor correspondente atribuído a cada sugestão instrução.
| Cue Sensorial | Ordenamento Local de destino |
| 1 KHz | Direito |
| 2 KHz | Direito |
| 4 KHz | Esquerda |
| 8 KHz | Esquerda |
Tabela de tempo de treinamento Tabela 2.. A tabela mostra a duração da sessão de treino gasto para cada assunto (sessão 2 formação / dia) por fêmea adulta ratos Sprague-Dawley (3-4 meses de idade).
| Protocolo | A24 | A25 | A26 | A28 | A29 | Média |
| Começo | 4 | 2 | 4 | 4 | 4 | 3.6 |
| TargetSelection | 3 | 5 | 5 | 4 | 4 | 4.2 |
| Nosepoke | 8 | 7 | 9 | 5 | 2 | 6.2 |
| Atraso | 8 | 8 | 5 | 4 | 3 | 5.6 |
| Duas pistas (com luz) | 5 | 4 | 5 | 5 | 2 | 4.2 |
| Duas pistas (sem luz) | 10 | 7 | 9 | 11 | 17 | 10,8 |
| Quatro pistas | 13 | 12 | 14 | 18 | 11 | 13,6 |
| 51 | 45 | 51 | 51 | 43 | 48,2 | |
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Discussion
Os ratos têm sido amplamente utilizados em pesquisas de neurociência por mais de um século. Desde a introdução do conceito da lei de efeito em gatos 34 de Thorndike, o condicionamento operante tem sido a abordagem padrão para testar diferentes aspectos do comportamento animal. Muitos experimentos de neurociência que envolvem a tomada de decisão e preparação de motor incluem um período de atraso entre os sinais de instrução e o intervalo de ação. É desejável minimizar movimentos durante estes períodos de atraso para reduzir quaisquer confunde com os dados neurais serem adquiridos. Enquanto as experiências de navegação labirinto convencionais em roedores capitalizar grande capacidade dos roedores para procurar alimentos, eles são limitados pelos movimentos que o animal executar e, portanto, não podem ser usados para testar questões mais complexas, como a tomada de decisão e planejamento motor. Enquanto as tarefas de labirinto são fáceis de implementar como sujeitos aprender a navegar rapidamente, comportamento manifesto é irrestrito durante todas as fases da tarefa (por exemplo,
Aqui descrevemos uma estrutura flexível inspirado em estudos de atenção visual em roedores. Os resultados representativos que fornecidas demonstram que os animais podem aprender a tarefa, mesmo quando vários estímulos sensoriais estão associadas a um único alvo do motor. Esta concepção foi selecionado para testar a capacidade da memória de trabalho utilizada para guiar o comportamento motor. A etapa mais crítica do protocolo é a formação do sujeito para manter o nariz para dentro do furo de fixação para toda a duração do período de atraso.
Porque áreas frontais são reciprocamente ligado a muitas áreas corticais e subcorticais, sincronismo preciso dos eventos comportamentais e sincronizar o calendário desses eventos com os dados adquiridos neurais podem aliviar o risco de potenciais fatores de confusão. Registo automático por computador de eventos comportamentais (como nosepoke ou gatilho cue) pode ocorrer com precisão de milissegundos. Monitoramento de vídeo de assunto movement também pode ser realizada e os dados podem ser sincronizados com eventos comportamentais para fornecer correlação precisa entre a atividade eo comportamento neural.
Capacidades cognitivas complexas de roedores pode ser estudada utilizando este paradigma. Por exemplo, podemos tê-lo usado para implementar uma versão roedor da tarefa atrasada match-to-sample com uma modalidade sensorial auditiva em vez de navegação espacial. O assunto foi cued com um sinal sonoro amostra seguido por uma sugestão de correspondência e tinha que decidir em locais de destino com base na decisão correspondente.
Solução de problemas:
A implementação do projeto experimental é muito simples usando um software de computador e matérias deve ser capaz de dominar a tarefa ao longo de aproximadamente 25-30 sessões de treinamento. Os desvios este horário pode ser devido a falta de motivação, ou a confusão que pode ser causada por:
- Impreciso freqüência de tom auditivo: O projeto é altamente dependeent no campo da sugestão instruído. O experimentador deve verificar tanto a frequência de saída de áudio e da amplitude do tom.
- Entrega de alimentos: Muitas vezes, quando não é motivada o assunto para executar a tarefa, o sistema de entrega de alimentos deve ser verificada por qualquer possível defeito que pode ter desativado o sistema de fornecimento de recompensa.
Para resumir, os avanços tecnológicos na gravação e estimulação de grandes conjuntos permitiram medição e interrogar o circuito de preparação ação subjacente neural e execução com precisão de milissegundos. Roedores estão entre os melhores candidatos em diferentes espécies de animais a serem utilizados para esse tipo de pesquisa dada a sua capacidade de realizar tarefas cognitivas e da disponibilidade de técnicas adaptadas a roedores. O protocolo descrito neste artigo pode ajudar a projetar experimentos para responder a perguntas específicas sobre os aspectos cognitivos de elaboração e execução da ação.
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Disclosures
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo NINDS concessão # NS054148.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 5-holed Nose Poke with 3 Stim Cue Light Rat Cage | Coulbourn | H21-06M/R | |
| Test cage | Coulbourn | H10-11R-TC | |
| Graphic State Software | Coulbourn | ||
| Programmable tone/noise generator | Coulbourn | A12-33 | |
| Dustless precision pellets | Bio-Serv | F0165 | |
| Speaker module | Coulbourn | H12-01R |
References
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