Summary
Se propone un protocolo totalmente automatizado para roedores condicionamiento operante. El protocolo se basa en el control temporal preciso de eventos conductuales para investigar el grado en que las influencias de este control de la actividad neural subyacente de integración sensoriomotora y control cognitivo experimentos.
Abstract
Los roedores se han utilizado tradicionalmente como un modelo animal estándar en experimentos de laboratorio con una gran variedad de tareas sensoriales, cognitivas y motoras. Funciones cognitivas superiores que requieren un control preciso sobre las respuestas sensoriomotoras, como la toma de decisiones y la modulación atencional, sin embargo, suelen ser evaluados en los primates no humanos. A pesar de la riqueza de la conducta de los primates que permite múltiples variantes de estas funciones para ser estudiados, el modelo de roedores sigue siendo una alternativa atractiva y rentable para los modelos de primates. Además, la capacidad de automatizar completamente el condicionamiento operante en roedores añade ventajas únicas sobre la formación mano de obra intensiva de los primates no humanos, mientras que el estudio de una amplia gama de estas funciones complejas.
Aquí, presentamos un protocolo para operantemente acondicionado ratas en la realización de tareas de memoria de trabajo. Durante épocas críticos de la tarea, el protocolo garantiza que el movimiento explícito del animal se minimiza por requiring que el animal 'Fixate' hasta que se entrega una señal Go, similar al diseño experimental de primates no humanos. Un sencillo de dos alternativas tarea de elección forzada se implementa para demostrar el rendimiento. Se discute la aplicación de este paradigma para otras tareas.
Introduction
El estudio de la relación entre la neurofisiología y la conducta es el objetivo final de la neurociencia de sistemas. Históricamente, ha habido un equilibrio entre la elección del modelo animal y de repertorio conductual 1-5. Mientras que los organismos simples como babosas de mar 6 o 7 calamares se han utilizado ampliamente para estudiar las propiedades de los canales de iones sola, las neuronas y los circuitos neurales simples, se necesitan las especies de orden superior para estudiar funciones más complejas tales como la navegación espacial, de toma de decisiones 8-11 y cognitiva controlar 12-14. A pesar de ser un modelo animal estándar para el consumo humano como el comportamiento, el uso de primates no humanos solicita consideraciones de costo y éticos que se opone a su uso en una amplia gama de experimentos en un solo establecimiento de 15-18 laboratorio. Modelos animales más simples, tales como roedores son generalmente preferidos 19, siempre que tengan sustratos neurales que subyacen a los comportamientos similares de interés.
"> Hay amplia evidencia que sugiere que los roedores comparten estructuras corticales y subcorticales similares a los encontrados en los primates 20-22. Los roedores también son conocidos por integrar la información a través de múltiples modalidades sensoriales para guiar su acción 23 a 25, por ejemplo, mediante la coordinación de bate y olfateando durante la conducta exploratoria 26 o mediante la integración de eventos auditivos y visuales / olfativos 25,27.Aquí se describe un marco para el condicionamiento operante de roedores utilizados para probar las tareas cognitivas 28-32. En este marco, se pidió a los sujetos a fijar la vista en el interior de un agujero nosepoke y mantener su hocico dentro del agujero hasta la presentación de un taco de marcha. La tarea de comportamiento es un diseño nosepoke cinco hoyos que se utiliza convencionalmente para estudios de tarea de tiempo de reacción en serie 5-elección. Durante el período de retardo, una serie de señales de instrucción se presenta para orientar el objeto de realizar una acción. Este marco se puede modificar fácilmente para adaptarsese necesita una amplia gama de experimentos en los que la formación de la materia para minimizar su movimiento abierta durante un breve intervalo. Esto permite estudiar el grado en que la actividad Rematar de las neuronas individuales se ve afectada por señales específicas durante este intervalo. El protocolo se puede reducir al mínimo el tiempo de entrenamiento y puede reducir a través de La variabilidad de aprendizaje. Un diagrama de flujo esquemático de la tarea se muestra en la Figura 1.
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Protocol
Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el Cuidado de Animales y el empleo Comisión Institucional de la Universidad Estatal de Michigan (IACUC).
1. Configuración Experimental
- Utilice una caja de condicionamiento operante que consiste en una pared nosepoke de cinco orificios en un lado y un canal de suministro de alimentos en el lado opuesto.
- El centro del agujero nosepoke se considera como una "fijación" agujero y los otros cuatro orificios (dos en cada lado del orificio de fijación) se consideran agujeros objetivo del motor. Cada agujero está equipado con un LED de tres colores y un sistema emisor-detector de haz de infrarrojos que detecta cuando el animal entra y se retrae desde el orificio de fijación.
- Utilice un generador de tonos programables para generar tonos de frecuencia individuales con una precisión de milisegundos y conectarlo a un altavoz montado dentro de la caja operante. Controlar el generador de tonos y nosepokes a través del sistema de seguimiento del comportamiento con el software adecuado. Utilice un hardware y softwson sistema que proporciona monitoreo escala de tiempo de milisegundos de eventos y el control de las señales y las respuestas conductuales.
Nota: La amplitud de tono y las señales de ruido debe mantenerse alrededor de 60 ± 3 dB SPL.
2. Habituación temprana
- Restringir el consumo de alimentos de la materia gradualmente hasta ~ 5 g por 100 g de peso normal del sujeto (por ejemplo, en el transcurso de 3 días). El sujeto debe mantener 85-90% de su peso ad libitum.
- Habituar al sujeto a la manipulación por el experimentador y familiarizar al sujeto con el aparato de la primera días de iniciar el protocolo de privación de alimentos. Inicie el manejo del animal y lo coloca en el cuadro de condicionamiento operante mientras que proporciona bolitas de comida en el comedero de pellets para fomentar el tema de explorar la jaula y familiarizarse con la ubicación de entrega recompensa.
3. Sin perjuicio de Formación
- Indicaciones generales
- La tarea se sugiere aquí necesita una coordinación precisa entre la percepción de una señal auditiva, minimizando los movimientos durante el período de demora y ejecución del movimiento.
- Poco a poco entrenar al paso paso a objeto de prepararlos para el comportamiento final deseado.
- Asegúrese de que al final de cada etapa, el sujeto mantiene> 75% el rendimiento de comportamiento durante al menos tres sesiones consecutivas antes de pasar a la siguiente etapa.
- Una vez que se alcanza la etapa final, mantener el tema en el protocolo durante una semana para asegurar el rendimiento se mantiene en el nivel deseable.
- Inicio: Familiarizar al sujeto con los orificios nosepoke, puerto de la entrega de alimentos y la asociación entre los agujeros intermitentes y recompensa.
- Seleccione uno de los cuatro objetivos en un horario aleatorio.
- Juega el cue Buscar (un ruido auditivo blanco) y mantener el LED en el interior del agujero intermitente (0,3 seg duración del pulso).
- Establezca los software para recompensar el tema sobre las visitas al hoyo.
- Tiempo de espera del juicio después de 30 segundos si el agujero no es visitada e iniciar un nuevo juicio.
- No recompense a ninguna de las visitas a los agujeros incorrectos.
- Selección de destino: Sancionar visitas erróneas a los agujeros no seleccionados.
- Tras las visitas a los agujeros incorrectos, terminar el juicio seguido por 5 segundos de negro-out.
Nota: Durante una época negro de salida, el LED de orificio de fijación se apaga en la jaula. Esto significa que el sujeto no puede iniciar un juicio y tiene que esperar hasta que el orificio de fijación LED comienza a parpadear. - Seleccione un nuevo agujero y empezar un nuevo juicio.
- Tras las visitas a los agujeros incorrectos, terminar el juicio seguido por 5 segundos de negro-out.
- Nosepoke: Capacitar al sujeto a hurgar en el interior del agujero de fijación para iniciar un juicio.
- Flash de un LED amarillo en el interior del agujero de fijación.
- Al visitar el agujero de fijación reproducir inmediatamente el cue Go y comenzar un nuevo juicio.
- Penalizar visitas incorrectas por 5 seg; De negro-out.
- Delay: Enseñar al sujeto para mantener la nariz en el interior del agujero de fijación por un período determinado de tiempo (período de demora) que se incrementa gradualmente a medida que progresa el entrenamiento.
- Espere a que el objeto de visitar el agujero de fijación.
- Terminar el juicio si el sujeto se retrae dentro de los 500 ms. De lo contrario, jugar el cue Go.
- Penalizar retracciones prematuros por un periodo negro de salida durante 7 s.
- Premiar las visitas correctas mediante la entrega de una bolita de comida.
- Dos Cues (con luz): Aumentar y aleatoriamente la longitud del periodo de demora e introducir el taco instrucción auditiva.
- Aumentar la longitud del período de retardo a un promedio de 1,5 seg.
- Seleccione un tiempo de longitud periodo aleatorio en cada ensayo basado en una densidad uniforme entre 1.3 a 1.8 seg.
- Introducir la señal de instrucción como un tono auditivo sola frecuencia pulsada en tripletes, con una duración de pulso de 150 mseg yintervalo entre de 100 ms.
- Juega el cue instrucción inmediatamente después de que el sujeto entra en el agujero de fijación.
- Asigne dos señales de instrucción a cada uno de los objetivos.
- Utilice únicamente una señal asociada para cada objetivo en esta etapa.
- Deje que el sujeto utilice ambas señales auditivas y visuales para seleccionar el agujero blanco.
- Dos Cues (sin luz): entrenar a los sujetos a sólo utilizan señales auditivas.
- Apagar los LEDs parpadeantes dentro de los agujeros de destino para que el sujeto sólo utilizar claves de instrucciones auditivas.
- Cuatro Cues: Introducir las otras dos señales a la secuencia de las señales de instrucción presentados aleatoriamente y repetir secciones 3.5.3-3.6.1.
4. Análisis de los datos de comportamiento
- Porcentaje de éxito: definir la tasa de éxito como el porcentaje de visitas correctas a las metas, dividido por el número total de ensayos.
- Tipos de errores:
- Retracción prematura: medir el porcentaje de ensayos oportuna debido a primeras retracciones del agujero de fijación.
- Error Comisión: Calcular el porcentaje de ensayos fallidos cuando el sujeto visita un destino sin instrucción
- Error Omisión: Calcular el porcentaje de errores cuando el sujeto no visita alguno de los blancos después de la iniciación del juicio.
- Las variables medidas:
- Tiempo de reacción (RT): Para cada ensayo, medir el retraso entre el inicio de la señal Go y la retracción tema desde el orificio de fijación.
- Tiempo a Target (TT): Mide la duración entre la retracción tema desde el agujero de la fijación y de entrar en el agujero blanco.
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Representative Results
El marco propuesto permite la formación de la materia en una serie de tareas cognitivas. Aquí hemos implementado una tarea demora instruido diseñado para investigar los mecanismos de acciones dirigidas a un objetivo en la corteza prefrontal de los roedores. Figura 1 muestra un diagrama de flujo del diseño experimental.
Para asegurarse de que el sujeto entiende la exigencia de tareas a cada paso, las medidas de desempeño deben ser evaluados continuamente. Figura 2 muestra un ejemplo de rendimiento de un sujeto a través de múltiples sesiones. Una vez que el sujeto adquiere la tarea, que se implantó con una matriz de microelectrodos 32 de canal en el área de prelimbic (correspondiente a la corteza prefrontal medial). Se registraron la actividad Multiunit y los potenciales de campo locales (LFPS). Trenes solo punto neurona se aislaron utilizando técnicas estándar pico de clasificación 33 y eventos asociados con diferentes épocas de la tarea fueron marcados. Figuras 3 y <fuerte> 4 muestran algunos resultados de la muestra de selectivos múltiples modulaciones de una sola unidad durante épocas críticos de la tarea.
Figura 1. Diagrama de flujo de un proceso de ejemplo que muestra la secuencia de acciones y eventos durante un juicio. El sujeto auto-inicia un juicio por meter la nariz en el interior del agujero de fijación. Brevemente después de la nosepoke, se reproduce un cue instrucción (un solo tono de frecuencia), seguido de un período de retraso. Se requiere que el sujeto para mantener la nariz en el interior del orificio de fijación hasta que la presentación de la señal Ir. Cualquier retracción prematura hará que el juicio sea abortado y el sujeto es penalizado por un tiempo de espera. Después de un periodo de retardo de largo arbitrario, a Go Cue (ruido blanco auditivo) se presenta y el sujeto es libre de moverse towards el objetivo indicado. Pruebas exitosas son recompensados por una bolita de comida 45 mg, mientras que los ensayos fallidos se miden el tiempo por 15 segundos. Haz clic aquí para ver la imagen más grande .
Figura 2. Puntajes de desempeño de la Conducta midieron en varias sesiones. (A) La tasa de éxito se define como el cociente entre el número de ensayos con éxito a los ensayos de números totales en cada sesión. Los resultados se muestran para un sujeto plenamente capacitados a través de 14 sesiones de grabación. (B) La distribución de los tipos de error. Retracción precoz se produce con la retracción temprana antes de la señal Go. Error Comisión se define como visitar cualquier destino que no sea el que se instruyó y tque error de omisión se produce cuando el sujeto no alcanza para cualquier destino dentro de 5 segundos desde el Go Cue. (C) Un histograma de tiempo de reacción - el período entre el inicio de la señal Go y del sujeto rompiendo la viga orificio de fijación - que muestra la distribución del tiempo de reacción a través de diferentes ensayos. (D) Un histograma de tiempo para apuntar - el período comprendido entre romper con el agujero de fijación y romper en el agujero blanco -. Muestra la distribución del tiempo para apuntar a través de los diferentes ensayos Haga clic aquí para ver la imagen más grande .
Figura 3. Neurofisiología datos de un ensayo de la muestra. Después de que el sujeto dominado tque la tarea y mantenido un alto nivel de rendimiento durante al menos una semana, que se implantó con una matriz de microelectrodos de 32 canales en la zona de prelimbic medial prefrontal cortex (mPFC) y la actividad de una sola unidad múltiple se registró junto con los potenciales de campo locales. Una traza de ejemplo de variación LFP junto con una parcela de trama de 22 unidades registradas simultáneamente (cada fila es una unidad y cada punto representa un pico) se muestran. Los marcadores de eventos conductuales también se representan en la parte superior de los rastros. Estos rastros muestran alto poder de predicción de la intención del motor después de la señal de Go (análisis no se muestra aquí). Haga clic aquí para ver la imagen más grande .
| Cue sensorial | Espacial Target Ubicación |
| 1 KHz | Derecho |
| 2 KHz | Derecho |
| 4 KHz | Izquierda |
| 8 KHz |
Tabla 1. Asignación de señal de instrucciones. La tabla muestra el objetivo motor correspondiente asignado a cada señal de instrucción.
| Cue sensorial | Espacial Target Ubicación |
| 1 KHz | Derecho |
| 2 KHz | Derecho |
| 4 KHz | Izquierda |
| 8 KHz | Izquierda |
Tabla 2. Calendario de capacitación. La tabla muestra la duración de la sesión de entrenamiento pasó para cada sujeto (sesión 2 entrenamiento / día) para mujeres adultas ratas Sprague-Dawley (3-4 meses de edad).
| Protocolo | A24 | A25 | A26 | A28 | A29 | Promedio |
| Comienzo | 4 | 2 | 4 | 4 | 4 | 3.6 |
| TargetSelection | 3 | 5 | 5 | 4 | 4 | 4.2 |
| Nosepoke | 8 | 7 | 9 | 5 | 2 | 6.2 |
| Retraso | 8 | 8 | 5 | 4 | 3 | 5.6 |
| Dos Cues (con luz) | 5 | 4 | 5 | 5 | 2 | 4.2 |
| Dos Cues (sin luz) | 10 | 7 | 9 | 11 | 17 | 10.8 |
| Cuatro Cues | 13 | 12 | 14 | 18 | 11 | 13.6 |
| 51 | 45 | 51 | 51 | 43 | 48.2 | |
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Discussion
Las ratas han sido ampliamente utilizados en la investigación en neurociencias durante más de un siglo. Desde la introducción de Thorndike del concepto de la ley del efecto en los gatos 34, el condicionamiento operante ha sido el método estándar para probar diferentes aspectos del comportamiento animal. Muchos experimentos de neurociencia que implican la toma de decisiones y la preparación del motor incluyen un período de retraso entre las señales de instrucción y el intervalo de la acción. Es deseable reducir al mínimo los movimientos durante estos periodos de retardo para reducir cualquier confunde a los datos de los nervios está adquiridas. Mientras que los experimentos de navegación laberinto convencionales en roedores capitalizar gran capacidad de los roedores para buscar comida, están limitados por los movimientos que el animal ejecutar y por lo tanto no puede ser utilizado para poner a prueba las preguntas más complejas, como la toma de decisiones y la planificación motora. Si bien las tareas de laberinto son fáciles de implementar como sujetos aprenden a navegar rápidamente, la conducta manifiesta no tiene restricciones en todas las fases de la tarea (por ejemplo,
Aquí se describe un marco flexible inspirado en los estudios de atención visual en roedores. Los resultados representativos que proporcionamos demuestran que los animales pueden aprender la tarea, incluso cuando múltiples señales sensoriales están asociados con un objetivo de un solo motor. Este diseño fue seleccionado para poner a prueba la capacidad de la memoria de trabajo utilizado para guiar el comportamiento del motor. El paso más crítico dentro del protocolo es entrenar al sujeto a mantener su nariz en el interior del orificio de fijación para toda la duración del período de retardo.
Debido a que las áreas frontales están recíprocamente conectados a muchas áreas corticales y subcorticales, el momento exacto de los eventos conductuales y sincronizar los calendarios de esos eventos a los datos adquiridos neuronales puede aliviar el riesgo de factores de confusión potenciales. Registro por ordenador automatizado de eventos conductuales (como nosepoke o disparador cue) puede ocurrir con una precisión de milisegundos. Seguimiento de vídeo de sujetos movemeNT también se puede realizar y los datos se puede sincronizar con eventos de comportamiento para proporcionar correlación precisa entre la actividad neuronal y el comportamiento.
Habilidades cognitivas más complejas de los roedores se pueden estudiar usando este paradigma. Por ejemplo, lo hemos utilizado para implementar una versión de roedor de la tarea demorada-match-que muestra con una modalidad sensorial auditiva en lugar de la navegación espacial. El tema fue complementada con una señal auditiva de la muestra seguido de una referencia coincidente y tuvo que decidir sobre los lugares de destino sobre la base de la decisión correspondiente.
Solución de problemas:
La implementación del diseño experimental es muy sencillo utilizando un software informático y los sujetos debe ser capaz de dominar la tarea durante aproximadamente 25 a 30 sesiones de entrenamiento. Las desviaciones de este horario puede ser debido a la falta de motivación, o la confusión que puede ser causada por:
- Inexacta frecuencia de tono auditivo: El diseño se depende altamenteENT en el tono de la señal se indica. El experimentador debe comprobar tanto la frecuencia de la salida de audio y la amplitud del tono.
- La entrega de alimentos: A menudo, cuando el sujeto no está motivado para realizar la tarea, el sistema de entrega de alimentos se debe comprobar para cualquier posible defecto que puede haber desactivado el sistema de entrega de la recompensa.
En resumen, los avances tecnológicos en el registro y la estimulación de los grandes conjuntos han permitido medir e interrogando a los circuitos de preparación acción subyacente neural y la ejecución con una precisión de milisegundos. Los roedores se encuentran entre los mejores candidatos en las diferentes especies de animales que se utilizan para este tipo de investigación, dada su capacidad para realizar tareas cognitivas y la disponibilidad de técnicas adaptadas a los roedores. El protocolo se describe en este artículo puede ayudarle a diseñar experimentos para responder preguntas específicas sobre los aspectos cognitivos de la preparación de la acción y la ejecución.
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Disclosures
Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por el NINDS subvención # NS054148.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 5-holed Nose Poke with 3 Stim Cue Light Rat Cage | Coulbourn | H21-06M/R | |
| Test cage | Coulbourn | H10-11R-TC | |
| Graphic State Software | Coulbourn | ||
| Programmable tone/noise generator | Coulbourn | A12-33 | |
| Dustless precision pellets | Bio-Serv | F0165 | |
| Speaker module | Coulbourn | H12-01R |
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