Summary

Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS)

Published: June 20, 2014
doi:

Summary

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Abstract

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introduction

Die direkte Funktionalisierung von CH-Bindungen ist eine wichtige und langjährige Ziel in der organischen Chemie ein. Solche Transformationen können, um durch Einsparung von Syntheseschritten, Zeit und Material im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, die die Einführung und Entfernung zu aktivieren oder zu dirigierende Gruppen erfordern rationalisieren sehr mächtig sein. Daher ist auch die Funktionalisierung von CH-Bindungen attraktiv für grüne Chemie 2. Unter oxidativen Bedingungen, zwei CH-Bindungen oder eine CH-und einem Heteroatom-Bindung für CC und C-Heteroatom-Bindungen, die jeweils (1) 3-9 umgewandelt werden. Oft sind diese oxidative Kupplung erfordern synthetische Antioxidantien, teure Katalysatoren oder hohen Temperaturen. Daher sind viele Versuche unternommen, um Methoden, die billige Katalysatoren, gutartige Bedingungen und Sauerstoff oder Luft als Oxidationsmittel verwenden 10 zu entwickeln.

<img alt="Figur 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
Abbildung 1. Oxidative Kupplungsreaktionen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Viele organische Verbindungen langsam mit Sauerstoff aus der Luft in Autoxidationsreaktionen die CH-Bindungen durch die effektive Einsetzen O 2, bilden eine Einheit Hydroperoxid 11,12 funktionalisieren kann. Autoxidation Prozesse im industriellen Maßstab erzeugt sauerstoffhaltigen Verbindungen aus Kohlenwasserstoff-Ausgangsmaterialien verwendet, aber Autoxidation ist auch ein unerwünschter Prozess, wenn es um die Zersetzung des wertvollen Verbindungen oder Materialien führt. In einigen Fällen, beispielsweise Diethylether, Hydroperoxide in Luft gebildet werden, können auch explosiv sein. Kürzlich entdeckten wir eine Reaktion, die eine Autoxidation nutzt, um eine neue CC-Bindung von CH-Bindungen, ohne der Notwendigkeit einer redox-aktive Katalysator 13,14 bilden </sup>. Einfaches Verrühren der Substrate unter Sauerstoff in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung der neuen Produkte. Schlüssel für die Reaktion ist die leichte Bildung von Zwischen Hydroperoxide, die mit dem zweiten Substrat durch Säure-Katalyse 15 substituiert sind. Die Reaktion ist jedoch beschränkt auf Xanthen und einige verwandte Verbindungen, die sich leicht unter einer Atmosphäre von Sauerstoff und die Produkte oxidiert werden bisher nicht gefunden Anwendungen. Trotzdem durch diese Entdeckung inspiriert, bezogen oxidative Kupplung Methode, die das Prinzip der CH-Funktionalisierung nutzt über Zwischen Peroxide (CHIPS), pharmazeutisch wirksame Indol-Derivate synthetisieren 16 entwickelten wir.

Indole, Tetrahydrocarbazolen insbesondere 1, können leicht oxidiert werden, um 2 in Gegenwart von Singulett-Sauerstoff 17-19, die Verwendung eines Sensibilisators für sichtbares Licht und 20 erzeugt werden kann, Hydroperoxide. Ein hydroperoxide Einheit kann im Prinzip wirken als Abgangsgruppe, wenn durch Säurekatalyse aktiviert und damit für die Einführung eines Nucleophils 21,22. Hydroperoxide sind auch bekannt, unterzogen säurekatalysierte Umlagerung Reaktionen im industriellen Synthese von Phenol aus Cumol, dem Hock-Verfahren 23 verwendet. Durch sorgfältige Optimierung Studien haben wir Bedingungen, um die gewünschte Substitutionsreaktion mit N-Nucleophilen wie Aniline 3 über die unerwünschten Zersetzungswege durch Umlagerung 16 begünstigen finden konnte. Hier beschreiben wir dieses Zwei-Schritt-Verfahren im Detail CHIPS mit nur sichtbares Licht, einen Sensibilisator, Sauerstoff und Säure. Unter den ausgewählten Produkte sind Indolderivate 4, die eine hohe antivirale Aktivität zeigen oder Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VGF), die für die Tumortherapie 24-26 wichtig sein kann.

Protocol

1. Synthese von Tetrahydrocarbazol Hydroperoxide Die Bildung des Hydroperoxids wird verlangsamt, wenn die tetrahydrocarbazol sehr gefärbt. In diesem Fall reinigt es durch Umkristallisation unter Verwendung von Toluol / Pentan oder durch Säulenchromatographie, um eine farblose Ausgangsmaterial zu erhalten. Zur Reinigung durch Säulenchromatographie Packung eine Säule mit einer unteren Schicht von Kieselgel und einer oberen Schicht aus Aluminiumoxid. Setzen Sie den tetrahydrocarbazol oben auf der Säule und …

Representative Results

Synthese von 1 – (5-nitroindolin-1-yl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol (4a): Nach Verfahren A, R f = 0,63 (Hexan / Ethylacetat 70:30) synthetisiert. Reinigung: Reinigen Sie das Produkt nach Methode A, Aufarbeitung Variante A1 (Schritte 2.4, 2.5, 2.6). Orangefarbenen Feststoff, Ausbeute: 95%. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), …

Discussion

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine CH-Bindung in Tetrahydrocarbazolen bequem funktionalisiert werden, um CN-Kupplungsprodukte in einem zweistufigen Verfahren zu erzeugen.

Der erste Schritt ist eine bekannte photokatalysierte Oxidation tetrahydrocarbazol (1) oder seinen Derivaten mit elementarem Sauerstoff 17,19, was eine 2-hydroperoxid. Wenn in Toluol durchgeführt wird, das Hydroperoxid Produkte aus und können in geeigneter Weise durc…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.

Materials

1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole Sigma Aldrich T12408 If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol Sigma Aldrich 322415 99.8% purity
4-Nitroaniline Acros Organics 128371000 99% purity
Trifluoroacetic acid Sigma Aldrich T6508 99% purity
Acetic acid J. T. Baker JTB RS 426960101 99-100% purity
Aniline Merck 8222560100
4-Aminobenzonitrile Sigma Aldrich 147753 98% purity

References

  1. Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
  2. Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
  3. Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
  4. Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
  5. Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
  6. Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
  7. Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
  8. Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
  9. Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
  10. Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
  11. Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
  12. Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
  13. Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
  14. Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
  15. Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
  16. Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
  17. Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
  18. Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
  19. Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
  20. Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
  21. Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
  22. Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
  23. Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
  24. Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
  25. Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
  26. Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).

Play Video

Cite This Article
Gulzar, N., Klussmann, M. Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS). J. Vis. Exp. (88), e51504, doi:10.3791/51504 (2014).

View Video