Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

סינתזה של נגזרות אנטי Tetrahydrocarbazole ידי פוטו וFunctionalization CH זרז חומצה באמצעות חמצניים ביניים (CHIPS)

Published: June 20, 2014 doi: 10.3791/51504
Automatic Translation
1, 1
1Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung

Introduction

Functionalization הישיר של אג"ח CH הוא מטרת מעמד חשובה וארוכה בכימיה אורגנית 1. שינויים כאלה יכולים להיות חזקים מאוד כדי לייעל סינתזה ידי שמירת צעדים, זמן וחומר בהשוואה לשיטות קונבנציונליות הדורשות את ההקדמה וההסרה של הפעלה או הכוונת קבוצות. לכן, functionalization של אג"ח CH הוא גם אטרקטיבי לכימיה ירוקה 2. בתנאי חמצוני, שני קשרי CH או CH אחד ואג"ח heteroatom-H אחד יכול להפוך לCC ואג"ח C-heteroatom, בהתאמה (איור 1) 3-9. לעתים קרובות תגובות צימוד חמצוני אלה דורשים חמצון סינטטי, זרזים יקרים או טמפרטורות גבוהות. לכן, ניסיונות רבים נעשים כדי לפתח שיטות שמשתמשות בזרזים זולים, תנאים שפירים וחמצן או אוויר כחמצון מסוף 10.

איור 1 איור 1. תגובות צימוד חמצוני. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

תרכובות אורגניות רבות מגיבות לאט עם חמצן מאוויר בתגובות autoxidation אשר יכול functionalize אג"ח CH ביעילות על ידי החדרת O 2, ויצרה מחצית hydroperoxide 11,12. תהליכי Autoxidation נמצאים בשימוש בקנה מידה תעשייתית לתרכובות חמצן שנוצרו מחומרי גלם פחמימני, אבל autoxidation הוא גם תהליך לא רצוי אם הוא מוביל לפירוק של תרכובות או חומרים יקרי ערך. במקרים מסוימים, לדוגמא אתר diethyl, hydroperoxides יצר באוויר יכול להיות גם חומר נפץ. לאחרונה, גילינו תגובה שמנצלת autoxidation ליצירת קשר CC חדש מאג"ח CH ללא צורך בזרז חיזור פעיל 13,14 15. התגובה, עם זאת, מוגבלת לxanthene ויש לי כמה תרכובות הקשורות שהם מתחמצנים בקלות תחת אווירה של חמצן ומוצרי יישומים עד כה לא נמצאו. עם זאת בהשראה על ידי גילוי זה, פיתחנו שיטת צימוד חמצוני הקשורים אשר מנצלת את העיקרון של functionalization CH דרך ביניים חמצניים (CHIPS) לסנתז נגזרי אינדול פעילים pharmaceutically 16.

Indoles, במיוחד tetrahydrocarbazoles 1, יכול להיות מחומצן בקלות לhydroperoxides 2 בנוכחות חמצן גופיית 17-19, שיכול להיות שנוצר באמצעות sensitizer ואור הנראה 20. Hydrמחצית operoxide יכול במעשה עיקרון כקבוצה עוזבת אם מופעל על ידי קטליזה חומצה ולאפשר כניסתה של 21,22 nucleophile. Hydroperoxides ידוע גם בשם חומצה לעבור זרז תגובות סידור מחדש כמנוצלת בסינתזה התעשייתית של פנול מcumene, התהליך למשכן 23. על ידי מחקרי אופטימיזציה זהירים, אנחנו יכולים למצוא את התנאים לטובת תגובת התחלופה הרצויה עם N-נוקלאופילים כמו anilines 3 על מסלולי הפירוק לא רצויים על ידי סידור מחדש 16. כאן אנו מתארים הליך CHIPS שני שלבים זה בפירוט, רק באמצעות אור נראה, sensitizer, חמצן וחומצה. בין המוצרים שנבחרו הם נגזרים אינדול 4, אשר מראה פעילות אנטי גבוהה או לעכב את כלי הדם גורם אנדותל הצמיחה (VGF), שיכול להיות חשוב עבור טיפול גידול 24-26.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. סינתזה של Tetrahydrocarbazole hydroperoxides

  1. היווצרות hydroperoxide הוא האטה אם tetrahydrocarbazole הוא בצבע מאוד. במקרה זה, לטהר אותו על ידי גיבוש מחדש באמצעות טולואן / פנטן או על ידי כרומטוגרפיה עמודה כדי לקבל חומר המוצאים חסר צבע. לטיהור על ידי כרומטוגרפיה עמודה, לארוז את טור עם שכבה תחתונה של סיליקה ג'ל ושכבה עליונה של אלומינה. שים tetrahydrocarbazole בראש הטור וelute עם טולואן. כל תוצרי הלוואי בצבע צהובים ושחורים לא רצוי הקשורה לעמודה וtetrahydrocarbazole חסר צבע הוא משחררי. מייד להתאדות הממס ולאחסן את המוצר הלבן מטוהר תחת אווירה של ארגון בחושך.
  2. לשקול את 1 גרם של tetrahydrocarbazole או של tetrahydrocarbazole הוחלף (1, מסונתז על פי שיטות דיווחו 16) לתוך בקבוק 250 מיליליטר. הוספת 100 טולואן מיליליטר לבקבוק הזה.
  3. לשקול את רוז בנגל (2מ"ג) ולהוסיף אותו לתערובת התגובה לעיל.
  4. להוסיף סרגל מערבבים ומכסה את הבקבוק עם septa.
  5. להוסיף בלון חמצן דרך המחיצה; זה שומר על לחץ חיובי של אווירת חמצן בתגובה.
  6. להקרין את תערובת התגובה עם מנורת 23 ואט.
  7. בדוק את ההתקדמות של התגובה על ידי כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC, תוך שימוש בתערובת של אצטט הקסאן / אתיל ב70:30 יחס; הערך ו R של hydroperoxides המתואר כאן הוא בין 0.2 ו0.3) או על ידי 1 H NMR מ דגימה שנלקח (להתאדות הממס על מאייד סיבובי ולפזר את השאריות בDMSO-D6). זמני תגובה יכולים להשתנות בהתאם למקור האור ואת הטוהר של החומר מוצא, כפי שהוזכרו בחלק 1.1. באופן כללי, המרה מלאה של tetrahydrocarbazoles 1 לוקחת 3 שעות.
  8. סנן מוצק זירז לאחר המרה מלאה של חומר מוצא. שטיפת מוצקה ניתן לעשות עם פנטן כדי להסיר את רובטולואן, אבל אין צורך לטיהור.
  9. ייבש את מבודד המוצק תחת לחץ מופחת.

זהירות: למרות שאף פעם לא חווינו שום בעיה בעבודה עם או טיפול בתרכובות מתוארות בעבודה זו, יש לנקוט באמצעי זהירות בעת עבודה עם חמצניים. בפרט, יש להימנע עד כמה שניתן לחשוף על חמצניים מסודרים כדי לחמם או לערבב אותם עם מתכות או מלחי מתכות. תגובות כאלה הבמה מאחורי מגן פיצוץ מומלצת.

. 2 תגובת צימוד - שיטת שימוש 10% mol חומצת trifluoroacetic במתנול

  1. תשקול את hydroperoxide (0.49 מילימול, 1.0 equiv. משלב 1) וnucleophile הרצוי אנילין (0.49 מילימול, 1.0 equiv.) לתוך בקבוקון 12 מיליליטר או בקבוק תחתית עגול מתאים.
  2. הוסף 10 MeOH מיליליטר ולאחר מכן 3.74 μl חומצת trifluoroacetic (TFA, 0.049 מילימול, 0.1 equiv.) לבקבוקון או בקבוק תחתית עגול.
  3. סגור את המכל עם מכסה ומערבב את תערובת התגובה בטמפרטורת חדר למשך 4 שעות.
    A1 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שיזרזו במהלך התגובה):
  4. סנן המוצק זירז כדי לקבל את המוצר הרצוי. לשטוף את המוצר עם מתנול (3 x 0.5 מיליליטר).
  5. כדי להשיג שבריר שני של מוצר, להתאדות מתנול מהתסנין. ממיסים את המוצר הגולמי ב 5 מיליליטר של אתיל אצטט ב40 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן להתקרר לטמפרטורת חדר ולהוסיף 3-5 מיליליטר של פנטן המוצר הטהור משקעים.
  6. מערבבים את השברים השונים של המוצר ולייבש אותם תחת ואקום גבוה.
    A2 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שאינו לזרז):
  7. להתאדות הממס ישירות אחרי התגובה באמצעות מאייד סיבובי ולטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה עמודה כמפורט (סיליקה ג'ל, אצטט הקסאן / אתיל / triethylamine) כדי להשיג את המוצר הרצוי.

3 תגובת צימוד -. השיטה ב 'שימוש בחומצה אצטית

  1. תשקול את hydroperoxide (0.49 מילימול, 1.0 equiv. משלב 1) וnucleophile הרצוי אנילין (0.49 מילימול, 1.0 equiv.) לתוך בקבוקון 12 מיליליטר או בקבוק תחתית עגול מתאים.
  2. הוסף 10 חומצה אצטית מיליליטר (AcOH) לבקבוקון או בקבוק תחתית עגול.
  3. סגור את המכל עם מכסה ומערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת חדר למשך 4 שעות.
    B1 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שיזרזו במהלך התגובה):
  4. סנן המוצק זירז כדי לקבל את המוצר הרצוי. לשטוף את המוצר עם AcOH (3 x 0.5 מיליליטר).
  5. כדי להשיג שבריר שני של מוצר, תתאדה החומצה אצטית מהתסנין. ממיסים את המוצר הגולמי ב 5 מיליליטר של אתיל אצטט ב40 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן להתקרר לטמפרטורת חדר ולהוסיף 3-5 מיליליטר של פנטן המוצר הטהור משקעים.
  6. מערבבים את השברים השונים של המוצר ולייבש אותם תחת ואקום גבוה.
    B2 גרסת בדיקות
  7. להתאדות הממס ישירות אחרי התגובה באמצעות מאייד סיבובי ולטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה עמודה כמפורט (סיליקה ג'ל, אצטט הקסאן / אתיל / triethylamine) כדי להשיג את המוצר הרצוי.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

סינתזה של 1 - (5-nitroindolin-1-י.ל.) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (4 א):

מסונתז על פי שיטה, ו R = (אצטט הקסאן / אתיל 70:30) 0.63.

טיהור: לטהר את המוצר על ידי שימוש בשיטה, A1 גרסת בדיקות (שלבים 2.4, 2.5, 2.6). אורנג' מוצק, תשואה: 95%.

1 H NMR (500MHz, DMSO-D6): δ 10.90 (ים, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9 הרץ, J = 2.4 הרץ, 1H), 7.86 (ד, י = 2.2 הרץ, 1H), 7.42 (ד, י = 7.8 הרץ, 1H), 7.27 (ד, י = 8.0 הרץ, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 הרץ, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 הרץ, 1H), 6.53 (ד , J = 8.9 הרץ, 1H), 5.21-5.19 (מ ', 1H), 3.68-3.63 (Q, J = 18.7 הרץ, J = 9.3 הרץ, 1H), 3.47-3.41 (Q, J = 17.8 הרץ, J = 8.8 הרץ, 1H), 3.05 (t, J = 8.6 הרץ, 2H), 2.70-2.64(מ ', 2H), 2.09-2.02 (מ', 2H), 1.91-1.85 (מ ', 2H), עמודים לדקה;

13 C NMR (125 MHz, DMSO-D6): δ 156.5 (q), 136.3 (q), 136.2 (q), 131.5 (q), 130.7 (q), 126.6 (q), 126.4 (t), 121.1 ( t), 120.1 (t), 118.3 (t), 118.0 (t), 111.6 (q), 111.1 (t), 104.0 (t), 49.9 (t), 48.8 (ים), 26.3 (ים), 26.1 ( עמודים לדקה ים), 21.9 (ים), 20.4 (ים);

HR-MS (ESIpos) מ '/ z: M + calcd. ל20 C H 19 N 3 O 2 Na 1 [M + Na] +: 356.136948; נמצא: 356.137207.

איור 2
איור 2. ספקטרום H-NMR נציג 1 של 4 א (500MHz, DMSO-D6). אנא לחץ כאן כדי להציג להגרסת rger של נתון זה.

איור 3
איור 3. 13 ספקטרום C-NMR נציג של 4 א (125 MHz, DMSO-D6). אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

סינתזה של 4 - (6-bromo-2-,3,4,9 tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) benzonitrile (4 ב):

מסונתז על פי שיטה, זמן תגובה היה שעות 12, ו R = (אצטט isohexane / אתיל 70:30) 0.44.

טיהור: טיהור: לטהר את המוצר על ידי שימוש בשיטה, A1 גרסת בדיקות (שלבים 2.4, 2.5, 2.6). תשואה: 80%.

1 Hתמ"ג (500MHz, DMSO-D6): δ 11.14 (ים, 1H), 7.61 (ים, 1H), 7.49 (ד, י = 8.5 הרץ, 2H), 7.26 (ד, י = 8.5 הרץ, 2H), 7.16 (T, J = 8.6 הרץ, 2 H), 6.81 (ד, י = 8.6 הרץ, 2H), 4.88-4.90 (מ ', 1H), 2.68-2.71 (מ', 1H), 2.58-2.61 (מ ', 1H) , 1.98-2.03 (מ ', 1H), 1.89-1.92 (מ', 1H), 1.81-1.83 (מ ', 2H) עמודים לדקה;

13 C NMR (125 MHz, DMSO-D6): δ 151.2 (q), 135.4.0 (q), 134.7 (q), 133.4 (t), 128.4 (t), 123.5 (t), 120.7 (q), 120.2 (t), 113.0 (t), 110.8 (q), 110.5 (q), 95.7 (q), 45.3 (q), 29.0 (ים), 20.4 (ים), עמודים לדקה 19.7 (ים);

HR-MS - (EI) (m / z): M + calcd ל19 ג'H 16 Br 1 N 3 Na 1, 388.041988; מצא 388.041996.

סינתזה של 4 - (2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ylamino) benzonitrile (ג 4):

מסונתז פי מט OD B, ו R = (אצטט הקסאן / אתיל 70:30) 0.62.

טיהור: טיהור: לטהר את המוצר על ידי שימוש בשיטה ב ', B1 גרסת בדיקות (שלבים 3.4, 3.5, 3.6), לבן מוצקה. תשואה: 80%.

1 H NMR (500MHz, DMSO-D6): δ 10.89 (ים, 1H), 7.48 (ד, ​​י = 8.6 הרץ, 2H), 7.43 (ד, י = 7.8 הרץ, 1H), 7.29 (ד, י = 8.0 הרץ, 1H), 7.13 (ד, י = 8.1 הרץ, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 הרץ, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 הרץ, 1H), 6.81 (ד, י = 8.8 הרץ , 2H), 4.88-4.87 (מ ', 1H), 2.75-2.70 (מ', 1H), 2.64-2.59 (מ ', 1H), 2.02-1.96 (מ', 1H), 1.95-1.90 (מ ', 1H), 1.87 -1.80 (מ ', 2H) עמודים לדקה;

13 C NMR (125 MHz, DMSO-D6): δ 151.2, 136.0, 133.5, 133.3, 126.4, 121.0, 120.6, 118.1, 117.8, 111.1, 110.5, 95.4, 45.2, 28.9, 20.6, 19.6 עמודים לדקה;

e_content "> HR-MS (ESIpos) מ '/ z: M + calcd ל19 ג'H 17 N 3 Na 1 [M + Na] +: 310.131469; נמצאו:. 310.131446

סינתזה של 6-bromo-N-פניל-2-,3,4,9 tetrahydro-1H-carbazol-1-אמין (4D):

מסונתז לפי השיטה ב ', זמן תגובה היה 12 שעות, ו R = (אצטט הקסאן / אתיל 70:30) 0.79.

טיהור: טיהור: לטהר את המוצר על ידי שימוש בשיטה ב ', B2 גרסת בדיקות (שלבים 3.7), תוך שימוש בתערובת eluent של הקסאן, אתיל אצטט וtriethylamine (90:5:5) עבור כרומטוגרפיה עמודה. לבן מוצק. תשואה: 60%.

1 H NMR (500MHz, DMSO-D6): δ 11.10 (ים, 1H), 7.59 (ד, י = 1.7 הרץ, 1H), 7.26 (ד, י = 8.56 הרץ, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.51 הרץ, J = 1.90 הרץ, H 1), 7.10 (t, J = 7.4 הרץ, 2H), 6.73 (ד, י = 7.9 הרץ, 2H), 6.56 (t, J = 7.3 הרץ, 1H), 5.97 (ד, י = 8.9 הרץ, 1H), 4.79- 4.77 (מ ', 1H), 2.70-2.66 (מ', 1H), 2.62-2.57 (מ ', 1H), 2.02-1.93 (מ', 2H), 1.85-1.77 (מ ', 2H), עמודים לדקה;

13 C NMR (125 MHz, DMSO-D6): δ 147.8, 136.8, 134.7, 128.5, 123.1, 120.1, 115.8, 113.0, 112.6, 110.6, 110.0, 45.9, 28.9, 20.5, 19.9, עמודים לדקה;

HR-MS (ESIpos) מ '/ z: M + calcd. ל18 C H 17 1 Br N 2 Na 1 [M + Na] +: 363.046740; נמצא: 363.046458

איור 4
איור 4. סינתזה של נגזרי tetrahydrocarbazole ידי functionalization CH דרך ביניים חמצניים (CHIPS).ים :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg "target =" _blank "> לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

תוצאות נציג אלה להדגים כיצד tetrahydrocarbazoles יכול להיות פונקציונליות בנוחות על ידי functionalization CH דרך ביניים חמצניים (CHIPS). שיטה זו מאפשרת סינתזה מוצרי צימוד עם נוקלאופילים אנילין, כוללים תרכובות pharmaceutically פעילה, בהליך בן שני שלבים (איור 4).

הצעד הראשון הוא חמצון photocatalyzed ידוע של tetrahydrocarbazole (1) או נגזרותיו עם חמצן יסודות 17,19, נותן hydroperoxide 2. אם בוצע בטולואן, מוצרי hydroperoxide לזרז ויכולים להיות מבודד בנוחות על ידי סינון. טיהור נוספת אינה הכרחית.

בשלב השני, הוא טיפל hydroperoxide 2 עם אנילין 4 על ידי החלפה-זרז חומצה. בהתאם לnucleophile אנילין, החומציות לשלב הסופי צריכה להיות מכויל. כך או כמויות קטליטי של חומצת trifluoroacetic (TFA) במתנול כממס משמשות, או התגובה מתבצעת בחומצה אצטית ממס כללא כל זרז נוסף. חלק מהמוצרים של השלב השני לזרז כמו גם (4 א - ג), ובמקרה זה כמות גדולה של מוצר יכולה להיות מבודד על ידי סינון וטיהור לא נוספת היא הכרחית. התשואה יכולה להיות מוגברת על ידי מתאדה הממס ממשקאות האמא וrecrystallizing השאריות מוצקות. אם המוצר לא לזרז (4D), כרומטוגרפיה בעמודה של המוצר הגולמי משמשת לטיהור.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

לסיכום, אנו יכולים להוכיח כי קשר CH בtetrahydrocarbazoles יכול להיות פונקציונליות בנוחות כדי לייצר מוצרי CN-צימוד בהליך בן שני שלבים.

הצעד הראשון הוא חמצון photocatalyzed ידוע של tetrahydrocarbazole (1) או נגזרותיו עם חמצן יסודות 17,19, נותן hydroperoxide 2. אם בוצע בטולואן, מוצרי hydroperoxide לזרז ויכולים להיות מבודד בנוחות על ידי סינון. טיהור נוספת אינה הכרחית.

הצעד השני הוא תגובת תחלופה nucleophilic-זרז חומצה. רציונל מכניסטית לצעד זה מוצג באיור 5. Electrophile הפעיל 6 הוא האמין להיות שהוקם על ידי imine-enamine-tautomerization, שנעזר על ידי קטליזה חומצה. באופן פוטנציאלי, hydroperoxide 2 הוא protonated ומאבד את מי חמצן בתנאים חומציים, ויצר carbocation 5. Tautomerization מוביל לcarbocation יותר התייצב 6 ותגובה עם nucleophile למוצר הסופי 4, משחזר את ליבת אינדול ארומטיים.

איור 5
איור 5. הצעה מכניסטית לשינוי-זרז החומצה של hydroperoxides 2 למוצר הסופי 4.
בהתאם לאופי האלקטרוני של nucleophile אנילין, התנאים של התגובה צריכים להיות שונה. לanilines העני מאוד אלקטרון, למשל נושאת קבוצה ניטרו, כמויות קטליטי של חומצת trifluoroacetic במתנול הוא השיטה של בחירה. עבור אלקטרונים בינוני anilines העני, למשל נושאת מתמירים הלוגן, חומצה אצטית ממס כללא זרז חומצה נוסף היא השיטה של בחירה.ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg "target =" _blank "> לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

שלב קריטי בפרוטוקול הוא photooxygenation של חומר המוצא tetrahydrocarbazole לhydroperoxide. עם tetrahydrocarbazole הצהוב כהה או שחור, כמו שלפעמים מתקבלים ממקורות מסחריים, חמצון photosensitized או לא עובד או רק בתשואות נמוכות מאוד. במקרים כאלה, החומר ההתחלתי צריך להיות מטוהר כפי שתואר בפרוטוקול לעיל (שלב 1.1).

התגובה מוגבלת עד כה לtetrahydrocarbazole או נגזרים ממנו. זה לא מוצלח עם אינדול, לעומת זאת, 2,3-dialkyl להחליף יכול להיות מועסק indoles אם מתמירים אלקיל הם שרשרות ארוכות יותר מתיל. רשימה של מוצרים נגישים ידועים כבר פורסמה. 16

המשמעות ביחס לשיטות קיימות טמון בתנאים קלים, o הפשטותטיהור f, קיימות והנגישות של מוצרים פעילים pharmaceutically. התגובות אינן דורשות טמפרטורות גבוהות או קבוצות המגנה ויכולות להרשות לעצמם מוצרי צימוד 4 בתשואות גבוהות בתוך 5-6 שעות. טיהור מיוחדת או ייבוש של חומרי המוצא וממסים הוא בדרך כלל לא נחוצה. האסטרטגיה לfunctionalize אג"ח CH באמצעות החלפה של חמצניים ביניים (CHIPS) שהוקמו על ידי פעולה של חמצן בעל פוטנציאל גדול לכימיה בת קיימא - רק זרזים, חמצן ואור הנראה נדרשים. בין המוצרים שנבחרו נגזרי אינדול הפעילים pharmaceutically 4b - ד. 4d המוצר ראוי לציון, כפי שהוא פעיל נגד וירוס הפפילומה אנושי, נגיף הפטיטיס C ומעכב את גורם גדילת אנדותל כלי דם 24-26.

האסטרטגיה של שבבים אמורה בעיקרון להיות ישימה למגוון רחב של clas מצע שונהSES. חקירות נוספות לתוך מנגנון התגובה והרחבות של שיטה זו כדי לגשת למוצרים מעניינים סינטטי אחרים נמצאות כעת במוקד המאמצים המתמשכים שלנו.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

יש המחברים אין לחשוף.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole Sigma Aldrich T12408 If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol Sigma Aldrich 322415 99.8% purity
4-Nitroaniline Acros Organics 128371000 99% purity
Trifluoroacetic acid Sigma Aldrich T6508 99% purity
Acetic acid J. T. Baker JTB RS 426960101 99-100% purity
Aniline Merck 8222560100
4-Aminobenzonitrile Sigma Aldrich 147753 98% purity

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bergman, R. G. Organometallic chemistry - C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
  2. Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
  3. Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
  4. Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
  5. Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
  6. Yoo, W. -J., Li, C. -J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
  7. Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
  8. Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
  9. Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
  10. Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
  11. Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
  12. Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
  13. Pintér, Á, Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
  14. Pintér, Á, Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
  15. Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
  16. Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
  17. Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
  18. Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
  19. Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2'-indolin-3'-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
  20. Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
  21. Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
  22. Dussault, P. H., Lee, H. -J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
  23. Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
  24. Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
  25. Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
  26. Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -H., Choi, S., Moon, Y. -C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).

Tags

כימיה גיליון 88 קטליזה Photocatalysis functionalization CH חמצן תחמוצות Indoles תרופות
סינתזה של נגזרות אנטי Tetrahydrocarbazole ידי פוטו וFunctionalization CH זרז חומצה באמצעות חמצניים ביניים (CHIPS)
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Gulzar, N., Klussmann, M. Synthesis… More

Gulzar, N., Klussmann, M. Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS). J. Vis. Exp. (88), e51504, doi:10.3791/51504 (2014).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter