Introduction
La fonctionnalisation directe de liaisons CH est un objectif permanent, important et très en chimie organique 1. Ces transformations peuvent être très puissants afin de simplifier la synthèse en enregistrant étapes, le temps et le matériel par rapport aux méthodes classiques qui nécessitent la mise en place et le retrait de l'activation ou de diriger des groupes. Par conséquent, la fonctionnalisation de liaisons CH est également attrayant pour la chimie verte 2. Dans des conditions oxydantes, deux liaisons CH ou une liaison CH et un hétéroatome-H peut être transformé en CC et des liaisons C-hétéroatome, respectivement (Figure 1) 3-9. Souvent, ces réactions de couplage oxydatif nécessitent oxydants synthétiques, des catalyseurs coûteux ou des températures élevées. Par conséquent, de nombreuses tentatives sont faites pour développer des méthodes qui utilisent des catalyseurs bon marché, les conditions bénignes et de l'oxygène ou de l'air comme oxydant borne 10.
Figure 1. Des réactions de couplage oxydatif. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
De nombreux composés organiques réagissent lentement avec l'oxygène de l'air dans les réactions d'auto-oxydation qui peut fonctionnaliser des liaisons CH par l'insertion efficace O 2, formant un groupement hydroperoxyde 11,12. processus d'auto-oxydation sont utilisés à l'échelle industrielle de composés oxygénés générés à partir de charges d'hydrocarbures, mais l'auto-oxydation est également un processus non désirée si elle conduit à la décomposition de composés ou de matériaux précieux. Dans certains cas, par exemple l'éther diéthylique, les hydroperoxydes formés dans l'air peuvent également être explosive. Récemment, nous avons découvert une réaction qui utilise une auto-oxydation pour former une nouvelle liaison CC de liaisons CH, sans nécessité d'un catalyseur ayant une activité rédox 13,14 15 par catalyse acide. La réaction est toutefois limité à xanthénique et quelques composés apparentés qui sont facilement oxydés sous une atmosphère d'oxygène et les produits ont des applications jusqu'ici pas trouvé. Néanmoins inspiré par cette découverte, nous avons développé une méthode de couplage oxydatif lié qui utilise le principe de CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS) pour synthétiser pharmaceutique dérivés d'indole actifs 16.
Indoles, en particulier une tétrahydrocarbazoles, peuvent être facilement oxydés en deux hydroperoxydes en présence d'oxygène singulet 17 à 19, qui peut être généré en utilisant un sensibilisateur à la lumière visible et 20. Un hydrgroupement operoxide peut en principe servir d'un groupe partant s'il est activé par catalyse acide et permettre la mise en place d'un nucléophile 21,22. Les hydroperoxydes sont également connus pour subir des réactions de réarrangement catalysé par un acide tel qu'il est utilisé dans la synthèse industrielle de phénol à partir de cumène, le 23 procédé de Hock. Par des études d'optimisation prudents, nous pourrions trouver des conditions pour favoriser la réaction de substitution souhaitée avec N-nucléophiles comme anilines 3 sur les voies de décomposition indésirables par réarrangement 16. Ici, nous décrivons cette procédure CHIPS deux étape en détail, en utilisant seulement la lumière visible, un sensibilisateur, de l'oxygène et de l'acide. Parmi les produits sélectionnés sont dérivés d'indole 4, qui montrent une activité antivirale élevée ou inhibent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VGF), qui peut être important pour le traitement des tumeurs de 24 à 26.
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Protocol
Une. Synthèse de tétrahydrocarbazole hydroperoxydes
- La formation de l'hydroperoxyde est ralentie si la tétrahydrocarbazole est très coloré. Dans ce cas, le purifier par recristallisation en utilisant un mélange toluène / pentane ou par Chromatographie sur colonne pour obtenir une matière de départ incolore. Pour la purification par Chromatographie sur colonne, garnir une colonne avec une couche inférieure de gel de silice et une couche supérieure d'alumine. Mettre le tétrahydrocarbazole sur le dessus de la colonne et éluer avec du toluène. Tous les sous-produits de couleur jaune et noir indésirables sont adsorbés sur la colonne et l'élution est tétrahydrocarbazole incolore. Évaporer le solvant immédiatement et stocker le produit purifiée blanche sous atmosphère d'argon dans l'obscurité.
- Peser 1 g de tétrahydrocarbazole ou d'un tétrahydrocarbazole substitué (1, synthétisé selon des procédés rapportés 16) dans une fiole de 250 ml. Ajouter 100 ml de toluène à ce flacon.
- Peser Rose Bengale (2mg) et de l'ajouter dans le mélange de réaction ci-dessus.
- Ajouter une barre d'agitation et de couvrir le ballon avec cloisons.
- Ajouter un ballon d'oxygène à travers la cloison; ce qui maintient une pression positive de l'atmosphère d'oxygène sur la réaction.
- Irradier le mélange réactionnel avec une lampe de 23 watts.
- Vérifier la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince (TLC, en utilisant un mélange d'hexane / acétate d'éthyle dans le rapport 70:30; la valeur Rf des hydroperoxydes décrits ici est comprise entre 0,2 et 0,3) ou par RMN 1 H à partir d'un échantillon prélevé (évaporer le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans du DMSO-d6). Les temps de réaction peuvent varier en fonction de la source lumineuse et la pureté de la matière de départ, comme mentionné dans la partie 1.1. En général, la conversion complète de tétrahydrocarbazoles 1 prend 3 heures.
- Filtrer le solide précipité après la conversion complète du matériau de départ. Le lavage du solide peut être effectuée avec du pentane afin d'éliminer la majeure partie dele toluène, mais n'est pas nécessaire pour la purification.
- Sécher le solide isolé sous pression réduite.
ATTENTION: Bien que nous n'avons jamais eu aucun problème en travaillant ou manipulant les composés décrits dans ce travail, des précautions doivent être prises lorsque l'on travaille avec des peroxydes. En particulier, il faut éviter autant que possible d'exposer des peroxydes en ligne à la chaleur ou à les mélanger avec des métaux ou des sels métalliques. Spectacle de telles réactions derrière un bouclier de souffle est recommandé.
. Réaction de couplage 2 - Méthode A l'aide de 10 moles% d'acide trifluoroacétique dans du methanol
- Peser l'hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l'étape 1) et le nucléophile souhaité de l'aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié.
- Ajouter 10 ml de MeOH puis 3,74 pl d'acide trifluoroacétique (TFA, 0,049 mmol, 0,1 équiv.) Dans le flacon ou ballon à fond rond.
- Fermer le récipient avec un couvercle etagiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures.
Le traitement de la variante A1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction): - Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec du méthanol (3 x 0,5 ml).
- Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore le méthanol du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur.
- Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé.
Le traitement de variante A2 (pour les produits qui ne précipitent pas): - On évapore le solvant directement après la réaction à l'aide d'un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d'éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré.
Réaction de couplage 3 -. Méthode BUtilisation de l'acide acétique
- Peser l'hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l'étape 1) et le nucléophile souhaité de l'aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié.
- Ajouter 10 ml d'acide acétique (AcOH), à l'au flacon ou ballon à fond rond.
- Fermer le récipient avec un bouchon et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures.
Le traitement de la variante B1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction): - Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec AcOH (3 x 0,5 ml).
- Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore l'acide acétique à partir du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur.
- Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé.
Le traitement de variante B2 - On évapore le solvant directement après la réaction à l'aide d'un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d'éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré.
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Representative Results
Synthèse de la 1 - (5-nitroindolin-1-yl) -2,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazole (4a):
Synthétisé selon la méthode A, R f = (hexane / acétate d'éthyle 70:30) 0,63.
Purification: Purifier le produit en utilisant la méthode A, variante de bilan A1 (étapes 2.4, 2.5, 2.6). Solide orange, Rendement: 95%.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d , J = 8,9 Hz, 1H), 05.21 à 05.19 (m, 1H), 3,68 à 3,63 (q, J = 18,7 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,47 à 3,41 (q, J = 17,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 8,6 Hz, 2H), de 2,70 à 2,64(M, 2H), 2.9-2.2 (m, 2H), 1,91 à 1,85 (m, 2H), ppm;
13 C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 156,5 (q), 136.3 (q), 136.2 (q), 131.5 (q), 130.7 (q), 126,6 (q), 126.4 (t), 121.1 ( t), 120.1 (t), 118.3 (t), 118.0 (t), 111,6 (q), 111,1 (t), 104,0 (t), 49,9 (t), 48,8 (s), 26,3 (s), 26,1 ( s), 21.9 (s), 20,4 (s) ppm;
HR-MS (ESIpos) m / z: M + Calculé. C 20 H 19 N 3 O 2 Na 1 [M + Na] +: 356,136948; trouvé: 356,137207.
Figure 2. Représentant 1 du spectre de 4a (500 MHz, DMSO-d6) H-RMN. S'il vous plaît cliquer ici pour voir la uneversion rger de ce chiffre.
Figure 3. Représentant 13 spectre C-RMN de 4a (125 MHz, DMSO-d6). S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Synthèse du 4 - (6-bromo-2 ,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazol-1-ylamino)-benzonitrile (4b):
Synthétisé selon la méthode A, le temps de réaction était de 12 h, R = f (acétate isohexane / acétate d'éthyle 70:30) 0,44.
Purification Purification: Purifier le produit en utilisant la méthode A, variante de bilan A1 (étapes 2.4, 2.5, 2.6). Rendement: 80%.
1 HRMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,88 à 4,90 (m, 1H), 2,68 à 2,71 (m, 1H), 2,58 à 2,61 (m, 1H) , 1,98 à 2,03 (m, 1H), 1,89 à 1,92 (m, 1H), 1,81 à 1,83 (m, 2H) ppm;
13 C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 151.2 (q), 135.4.0 (q), 134,7 (q), 133.4 (t), 128.4 (t), 123,5 (t), 120,7 (q), 120,2 (t), 113,0 (t), 110,8 (q), 110,5 (q), 95,7 (q), 45,3 (q), 29,0 (s), 20,4 (s), 19,7 (s) ppm;
HR-MS - (AE) (m / z): M + Calculé pour C 19 H 16 Br 1 N 3 Na 1, 388,041988; trouvé 388,041996.
Synthèse du 4 - (2,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazol-1-ylamino)-benzonitrile (4c):
Synthétisé selon Meth od B, R = f (hexane / acétate d'éthyle 70:30) 0,62.
Purification Purification: purifier le produit en utilisant la méthode B, variante de bilan B1 (étapes 3.4, 3.5, 3.6), solide blanc. Rendement: 80%.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 4,88 à 4,87 (m, 1H), 2,75 à 2,70 (m, 1H), 2,64 à 2,59 (m, 1H), 2,02 à 1,96 (m, 1H), 1,95 à 1,90 (m, 1H), 1,87 -1,80 (m, 2H) ppm;
13 C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 151.2, 136.0, 133.5, 133.3, 126.4, 121.0, 120.6, 118.1, 117.8, 111.1, 110.5, 95.4, 45.2, 28.9, 20.6, 19.6 ppm;
e_content "> HR-MS (ESIpos) m / z: M + Calculé pour C 19 H 17 N 3 Na 1 [M + Na] +: 310,131469; trouvé:. 310,131446Synthèse de 6-bromo-N-phényl-2 ,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazol-1-amine (4d):
Synthétisé selon la méthode B, le temps de réaction était de 12 h, R = f (hexane / acétate d'éthyle 70:30) 0,79.
Purification: Purification: On purifie le produit en utilisant la méthode B, la variante B2 de retraitement (étapes 3.7), en utilisant un mélange éluant de l'hexane, de l'acétate d'éthyle et de la triéthylamine (90:5:5) pour la chromatographie sur colonne. Solide blanc. Rendement: 60%.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,51 Hz, J = 1,90 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,79- 4,77 (m, 1H), 2,70 à 2,66 (m, 1H), 2,62 à 2,57 (m, 1H), 2,02 à 1,93 (m, 2H), de 1,85 à 1,77 (m, 2H), en ppm;
13 C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 147,8, 136,8, 134,7, 128,5, 123,1, 120,1, 115,8, 113,0, 112,6, 110,6, 110,0, 45,9, 28,9, 20,5, 19,9, en ppm;
HR-MS (ESIpos) m / z: M + Calculé. C 18 H 17 Br 1 N 2 Na 1 [M + Na] +: 363,046740; trouvé: 363.046458
Figure 4. Synthèse de dérivés tétrahydrocarbazole par CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS).s :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg "target =" _blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Ces résultats représentatifs montrent comment tétrahydrocarbazoles peuvent être facilement fonctionnalisés par CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS). Ce procédé permet la synthèse de produits de couplage avec des nucléophiles de l'aniline, comprenant des composés pharmaceutiquement actifs, dans une procédure en deux étapes (figure 4).
La première étape est une oxydation photocatalyzed bien connu de tétrahydrocarbazole (1) ou de ses dérivés avec de l'oxygène élémentaire 17,19, ce qui donne un hydroperoxyde 2. Si elle est effectuée dans le toluène, les produits d'hydroperoxyde précipitent et peuvent être facilement isolés par filtration. Une purification supplémentaire n'est pas nécessaire.
Dans la deuxième étape, l'hydroperoxyde de 2 est traité avec une aniline
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Discussion
En résumé, nous avons pu démontrer que la liaison CH dans tétrahydrocarbazoles peut être facilement fonctionnalisés pour générer des produits CN-couplage dans une procédure en deux étapes.
La première étape est une oxydation photocatalyzed bien connu de tétrahydrocarbazole (1) ou de ses dérivés avec de l'oxygène élémentaire 17,19, ce qui donne un hydroperoxyde 2. Si elle est effectuée dans le toluène, les produits d'hydroperoxyde précipitent et peuvent être facilement isolés par filtration. Une purification supplémentaire n'est pas nécessaire.
La deuxième étape est une réaction de substitution nucléophile catalysée par un acide. Une justification mécaniste pour cette étape est représentée sur la Figure 5. L'électrophile actif 6 est censé être formé par imine-énamine-tautomérisation, aidé par catalyse acide. Potentiellement, l'hydroperoxyde de 2 est protoné et perd de peroxyde d'hydrogène dans des conditions acides, formant carbocation 5. Tautomérisation conduit à un carbocation stabilisé plus 6 et la réaction avec le nucléophile sur le produit final 4, rétablissant le noyau indole aromatique.
Figure 5. Mécanistique de suggestion pour la transformation catalysée par un acide d'hydroperoxydes 2 au produit final 4.
En fonction de la nature du nucléophile électronique de l'aniline, les conditions de la réaction doivent être modifiées. Pour les anilines très pauvres électrons, par exemple porteur d'un groupe nitro, des quantités catalytiques d'acide trifluoroacétique dans du methanol est la méthode de choix. Pour les électrons modérément anilines pauvres, par exemple, portant des substituants halogène, l'acide acétique comme solvant, sans catalyseur d'acide supplémentaire est la méthode de choix.ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg "target =" _blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Une étape critique dans le protocole est la photo-oxygénation de la matière de départ tétrahydrocarbazole à l'hydroperoxyde. Avec tétrahydrocarbazole jaune foncé ou noir, comme parfois obtenus de sources commerciales, l'oxydation photosensibilisée soit ne fonctionne pas ou seulement de très faibles rendements. Dans de tels cas, la matière de départ doit être purifié de la manière décrite dans le protocole ci-dessus (étape 1.1).
La réaction est jusqu'à présent limitée à tétrahydrocarbazole ou certains dérivés. Il n'est pas couronné de succès avec l'indole, cependant, le 2,3-dialkyl-substitué indoles peuvent être utilisés si les substituants alkyle sont des chaînes plus longues que le méthyle. Une liste des produits accessibles connus a été publié. 16
La signification par rapport aux méthodes existantes réside dans les conditions douces, la simplicité of purification, la durabilité et l'accessibilité des produits pharmaceutiquement actifs. Les réactions n'ont pas besoin de températures élevées ou à des groupes de protection et peuvent se permettre les produits de couplage 4 avec des rendements élevés dans les 5-6 heures. Purification spéciale ou séchage des matériaux de départ et les solvants sont généralement pas nécessaire. La stratégie de fonctionnaliser des liaisons CH par substitution de peroxydes intermédiaires (CHIPS) formés par action de l'oxygène offre un grand potentiel pour la chimie durable - seulement catalyseurs, de l'oxygène et de la lumière visible sont nécessaires. Parmi les produits sélectionnés sont les dérivés de l'indole actifs pharmaceutiques 4b - d. 4d du produit est à noter, comme il est actif contre le virus du papillome humain, virus de l'hépatite C et inhibe le facteur de croissance endothelial vasculaire 24 à 26.
La stratégie de CHIPS devrait en principe être applicable à une variété de différentes clas substratsession. D'autres enquêtes sur le mécanisme de réaction et extensions de cette méthode pour accéder à d'autres produits de synthèse intéressants sont maintenant au centre de nos efforts en cours.
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Disclosures
Les auteurs n'ont rien à révéler.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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