Синтез Антивирусная тетрагидрокарбазол производных в результате фотохимических и кислотно-катализируемой CH функционализации через промежуточные пероксидов (стружка)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
Прямое функционализацию-Н-связей является важным и давно цель стоя в органической химии 1. Такие преобразования могут быть очень сильными в целях упорядочения синтез за счет экономии шагов, время и материал по сравнению с традиционными методами, которые требуют внедрения и удаление активации или руководство группы. Таким образом, функционализацию-Н-связей является также привлекательным для зеленой химии 2. Под окислительных условиях, двух связей С-Н или один СН и один гетероатом-Н могут быть преобразованы в ЦК и С-гетероатом, соответственно (рис. 1) 3-9. Часто эти реакции окислительного сочетания требуют синтетические антиоксиданты, дорогие катализаторы или высоких температур. Таким образом, многие попытки разработать методы, которые используют недорогие катализаторы, доброкачественные условия и кислорода или воздуха в качестве окислителя терминала 10.
<img alt="Рисунок 1" fo:content-width = "5 дюймов" Первоначально "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" ширина = "500" />
Рисунок 1. Окислительные реакции сочетания. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Многие органические соединения медленно реагировать с кислородом из воздуха в автоокисления реакций, которые могут функционализации связи С-Н путем эффективного вставки O 2, образуя гидропероксид фрагмент 11,12. Автоокисления процессы используются в промышленном масштабе для генерируемых кислородсодержащих соединений из углеводородного сырья, но самоокисление также нежелательный процесс, если это приводит к разложению ценных соединений или материалов. В некоторых случаях, например, диэтиловый эфир, гидропероксиды, образованные в воздухе может также быть взрывчатое вещество. Недавно мы обнаружили, реакцию, которая использует автоокисление сформировать новое CC связь от Н-связей без нуждается в окислительно-восстановительной активностью катализатора 13,14 </SUP>. Просто перемешивании подложек под кислородом в присутствии кислотного катализатора приводит к образованию новых продуктов. Ключ к реакции является поверхностным образование промежуточных гидропероксидов, которые замещены второй подложки на кислотного катализа 15. Реакционную, однако, ограничено ксантен и несколько родственных соединений, которые легко окисляются в атмосфере кислорода и продуктов до сих пор не найдено приложений. Тем не менее вдохновленные этим открытием, мы разработали, связанных окислительный метод сцепления, которая использует принцип CH функционализации через промежуточные пероксиды (стружка) для синтеза фармацевтически активные производные индола 16.
Индол, особенно tetrahydrocarbazoles 1, могут быть легко окислены в соответствующие гидропероксиды 2 в присутствии синглетного кислорода 17-19, который может быть, генерируемого с использованием сенсибилизатора и видимый свет 20. Гидравлическоеoperoxide фрагмент в принципе может выступать в качестве уходящей группы, если активирован кислотного катализа и обеспечения возможностей для введения нуклеофильного 21,22. Гидропероксиды также известны пройти катализируемые кислотой реакции перегруппировки как используется в промышленном синтеза фенола из кумола, процесс Hock 23. По тщательного изучения оптимизации, мы могли бы найти условия, чтобы способствовать желаемой реакции замещения с N-нуклеофилами, как анилинами 3 более нежелательных путей разложения по перестройке 16. Здесь мы описываем эту процедуру двухступенчатые CHIPS подробно, используя только видимый свет, на чувствительность, кислород и кислоты. Среди выбранные продукты индола 4, которые показывают высокую противовирусную активность или ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VGF), которая может быть важна для опухоли терапии 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
Таким образом, мы смогли продемонстрировать, что CH связи в tetrahydrocarbazoles может быть удобно функционализированные генерировать CN-Сцепные устройства в двухстадийной процедуры.
Первым шагом является известный photocatalyzed окисление тетрагидрокарбазол (1) или его произв…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
