Syntes av Antiviral tetrahydrokarbazol Derivat av Fotokemisk och Syrakatalyserad CH funktion via Mellan peroxider (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
Den direkta funktionalisering av CH obligationer är en viktig och långvarig mål i organisk kemi 1. Sådana transformationer kan vara mycket kraftfullt för att effektivisera syntes genom att spara steg, tid och material jämfört med konventionella metoder som kräver införande och avlägsnande av aktiverande eller styra grupper. Därför är också attraktivt för grön kemi 2 den funktionalisering av CH obligationer. Under oxidativa betingelser, två CH-bindningar eller en CH och en heteroatom-H-bindning kan omvandlas till CC och C-heteroatombindningar, respektive (Figur 1) 3-9. Ofta är dessa oxidativa kopplingsreaktioner kräver syntetiska oxidanter, dyra katalysatorer eller höga temperaturer. Därför har många försök gjorts att utveckla metoder som använder billiga katalysatorer, godartade förhållanden och syre eller luft som terminal oxidant 10.
<img alt="Figur 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
Figur 1. Oxidativ koppling reaktioner. klicka gärna här för att se en större version av denna siffra.
Många organiska föreningar reagerar långsamt med syre från luften i autoxidationsprocesser reaktioner som kan functionalize CH obligationer genom att effektivt föra in O 2, som utgör en väteperoxid del 11,12. Autoxidationsprocesser används i industriell skala till genererade oxygenerade föreningar från kolväteråmaterial, men autoxidation är också en oönskad process om det leder till nedbrytning av värdefulla ämnen eller material. I vissa fall, t ex dietyleter, hydroperoxider bildade i luft kan också vara explosiva. Nyligen upptäckte vi en reaktion som utnyttjar en autooxidation att bilda ett nytt CC bindning från CH-bindningar utan behov av en redox-aktiv katalysator 13,14 </sup>. Enkelt omrörning substraten under syre i närvaro av en sur katalysator leder till bildandet av de nya produkterna. Nyckel till reaktionen är den enkla bildningen av mellanliggande hydroperoxider, som är substituerade med det andra substratet genom syrakatalys 15. Reaktionen är emellertid begränsad till xanten och några besläktade föreningar som lätt oxideras i en atmosfär av syre och de produkter som hittills inte har hittats tillämpningar. Ändå inspirerad av denna upptäckt, utvecklade vi en relaterad oxidativ koppling metod som utnyttjar principen om CH funktion via Mellan peroxider (marker) för att syntetisera farmaceutiskt aktiva indolderivat 16.
Indoler, speciellt tetrahydrokarbazoler 1, kan lätt oxideras till hydroperoxider 2 i närvaro av syre i singlettillstånd 17-19, som kan genereras med användning av en sensibilisator och synligt ljus 20. En hydroperoxide molekyldel i princip kan fungera som en lämnande grupp, om den är aktiverad genom syrakatalys och tillåta införandet av en nukleofil 21,22. Hydroperoxider är också kända för att genomgå syrakatalyserad omlagringsreaktionerna som utnyttjas i den industriella syntesen av fenol från kumen, Hock processen 23. Genom noggranna optimeringsstudier, kunde vi finna förutsättningar för att gynna den önskade substitutionsreaktionen med N-nukleofiler som aniliner 3 över de oönskade nedbrytningsvägar genom ombildning 16. Här beskriver vi denna tvåstegsprocedur CHIPS i detalj, med hjälp av endast synligt ljus, ett sensibiliseringsmedel, syre och syra. Bland de utvalda produkterna är indolderivat 4, som visar hög antiviral aktivitet eller hämmar den vascular endothelial growth factor (VGF), vilket kan vara viktigt för tumörterapi 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
Sammanfattningsvis kunde vi visa att en CH obligation i tetrahydrokarbazoler kan lämpligen funktionalis att generera CN-kopplingsprodukter i ett förfarande i två steg.
Det första steget är ett välkänt photocatalyzed oxidation av tetrahydrokarbazol (1) eller dess derivat med elementärt syre 17,19, vilket ger en hydroperoxid 2. Om det utförs i toluen, hydroperoxiden produkter utfällas och kan enkelt isoleras genom filtrering. Ytterligare r…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
