Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

संश्लेषण और क्रोमैटोग्राफी के लिए इष्टतम स्थिर चरण की मात्रात्मक चयन का सहयोग Iodoaziridines का शोधन

Published: May 16, 2014 doi: 10.3791/51633
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry, Imperial College London

Summary

सीआईएस के diastereoselective एक बर्तन तैयार करने के लिए एक प्रोटोकॉल - एन टीएस iodoaziridines वर्णन किया गया है. एन टी aldimines और मणि diiodide iodoaziridines को मध्यवर्ती अमीनो प्रदर्शन किया है की चक्रगति को diiodomethyllithium, इसके अलावा की पीढ़ी. इसके अलावा तेजी से और मात्रात्मक क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्धि के लिए सबसे उपयुक्त स्थिर चरण का आकलन करने के लिए एक प्रोटोकॉल है शामिल.

Abstract

सीआईएस की अत्यधिक diastereoselective तैयारी - एन टी aldimines साथ diiodomethyllithium की प्रतिक्रिया के माध्यम से एन टीएस iodoaziridines वर्णन किया गया है. Diiodomethyllithium एक THF / Diethyl ईथर मिश्रण में, -78 डिग्री सेल्सियस पर, LiHMDS साथ diiodomethane की deprotonation द्वारा तैयार किया जाता है अंधेरे में. ये स्थितियां उत्पन्न लीची 2 अभिकर्मक की स्थिरता के लिए आवश्यक हैं. preformed diiodomethyllithium समाधान करने के लिए एन टी aldimines के बाद dropwise अलावा अलग नहीं है, जो एक एमिनो diiodide मध्यवर्ती देता है. 0 डिग्री सेल्सियस प्रतिक्रिया मिश्रण की रैपिड वार्मिंग अनन्य सीआईएस diastereoselectivity साथ iodoaziridines वहन करने चक्रगति को बढ़ावा देता है. प्रतिक्रिया के अलावा और चक्रगति चरणों सावधान तापमान नियंत्रण से एक प्रतिक्रिया कुप्पी में मध्यस्थता कर रहे हैं.

कारण शुद्धि, पु के उपयुक्त तरीकों का मूल्यांकन करने के लिए iodoaziridines की संवेदनशीलता कोrification आवश्यक है. कॉलम क्रोमैटोग्राफी के लिए स्थिर चरणों के प्रति संवेदनशील यौगिकों की स्थिरता का आकलन करने के लिए एक प्रोटोकॉल का वर्णन है. इस विधि नए iodoaziridines, या अन्य संभावित रूप से संवेदनशील उपन्यास यौगिकों को लागू करने के लिए उपयुक्त है. नतीजतन इस विधि सिंथेटिक परियोजनाओं की श्रेणी में आवेदन मिल सकता है. प्रक्रिया सबसे पहले एक आंतरिक मानक की तुलना के साथ 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा पूर्व शुद्धि के लिए प्रतिक्रिया उपज, का आकलन शामिल है. अशुद्ध उत्पाद मिश्रण के भाग तो फ्लैश क्रोमैटोग्राफी में eluent के रूप में उपयुक्त एक विलायक प्रणाली में, क्रोमैटोग्राफी के लिए उपयुक्त विभिन्न स्थिर चरणों की slurries के संपर्क में हैं. फ़िल्टरिंग द्वारा पीछा क्रोमैटोग्राफी नकल करने के लिए 30 मिनट के लिए सरगर्मी के बाद, नमूने 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा विश्लेषण कर रहे हैं. प्रत्येक स्थिर चरण के लिए गणना की पैदावार तो शुरू में कच्चे तेल की प्रतिक्रिया मिश्रण से प्राप्त करने के लिए तुलना कर रहे हैं. प्राप्त परिणामों टी के एक मात्रात्मक मूल्यांकन प्रदानविभिन्न स्थिर चरणों के परिसर की वह स्थिरता; इसलिए इष्टतम चुना जा सकता है. एक उपयुक्त स्थिर चरण उत्कृष्ट उपज और पवित्रता में कुछ iodoaziridines के अलगाव की अनुमति दी है, के रूप में गतिविधि चतुर्थ करने के लिए संशोधित मूल एल्यूमिना की पसंद.

Introduction

इस विधि का उद्देश्य aziridine डेरिवेटिव के लिए आगे functionalization के लिए क्षमता प्रदान करते हैं कि iodoaziridines को तैयार है. विधि क्रोमैटोग्राफी के लिए इष्टतम स्थिर चरण की मात्रात्मक चयन के लिए एक प्रोटोकॉल को शामिल किया गया.

Aziridines, कार्बनिक रसायन विज्ञान 1 में उन्हें महत्वपूर्ण इमारत ब्लॉकों में आता है कि तीन अंग का छल्ले, posses निहित अंगूठी तनाव के रूप में. वे विशेष रूप से functionalized amines 4,5 के संश्लेषण में मध्यवर्ती के रूप में अक्सर aziridine अंगूठी उद्घाटन 2,3 शामिल जेट की एक विशाल सरणी, या अन्य नाइट्रोजन युक्त heterocycles 6,7 के गठन का प्रदर्शन. एक अक्षुण्ण aziridine अंगूठी युक्त एक अग्रदूत के functionalization द्वारा aziridine डेरिवेटिव की एक श्रृंखला के संश्लेषण एक व्यवहार्य रणनीति 8 रूप में उभरा है. कार्यात्मक समूह मेटल एक्सचेंज, एक aziridinyl आयनों उत्पन्न करने के लिए, और electrophiles साथ प्रतिक्रिया प्रभावी होना दिखाया गया है एन संरक्षित aziridines की हाल ही में regio और stereoselective deprotonation भी 12-15 हासिल किया गया है. हाल में पैलेडियम Vedejs 16,17 द्वारा विकसित किया गया है क्रियाशील aziridine व्यापारियों से aryl aziridines फार्म को पार युग्मन तरीकों उत्प्रेरित, और अपने आप को 18.

heteroatom एवजी aziridines के रसायन शास्त्र जेट और स्थिरता 19 के आकर्षक सवालों को खोलता है. हम मौजूदा aziridine functionalization प्रतिक्रियाओं को पूरक जेट के साथ डेरिवेटिव की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए व्यापारियों को प्रदान करने की क्षमता प्रदान करता है कि एक उपन्यास कार्यात्मक समूह के रूप में iodoaziridines की तैयारी में दिलचस्पी किया गया है. 2012 में हम aryl एन Boc-iodoaziridines 20 के पहले की तैयारी की सूचना दी, और बहुत हाल ही में एन टीएस iodoaziridines 21 एवजी aryl और alkyl की तैयारी की सूचना दी.

acce के लिए विधिएसएस iodoaziridines diiodomethyllithium का उपयोग करता है, हाल ही में भी diiodoalkanes 22,23 की तैयारी में नियोजित किया गया है जो एक अभिकर्मक, 22,24 diiodomethylsilanes, और vinyl iodides 25-27. इस अभिकर्मक के carbenoid की तरह प्रकृति कम तापमान 22,28 पर तैयारी और उपयोग की आवश्यकता है. iodoaziridines की तैयारी में diiodomethyllithium की पीढ़ी के लिए इस्तेमाल की तकनीक और शर्तों के नीचे वर्णित हैं.

सिलिका क्रोमैटोग्राफी 29 के लिए पसंद की सामग्री के रूप में उभरा है, वहीं यह एन टीएस iodoaziridines की शुद्धि के लिए अनुपयुक्त साबित हुई. सिलिका जेल कारण आम तौर पर उपलब्धता और प्रभावी विभाजन के लिए कार्बनिक रसायन शास्त्र में फ्लैश क्रोमैटोग्राफी में कार्यरत पहली और एकमात्र ठोस चरण सामग्री है. हालांकि, सिलिका जेल की अम्लीय प्रकृति वांछित सामग्री के अलगाव को रोकने, शुद्धि के दौरान संवेदनशील substrates की सड़न पैदा कर सकता है. जबकि अन्य सेंटationary चरणों या संशोधित सिलिका जैल क्रोमैटोग्राफी 30 के लिए उपलब्ध हैं, इन विभिन्न सामग्रियों के लिए लक्ष्य अणु की अनुकूलता का आकलन करने के लिए कोई रास्ता नहीं था. कारण iodoaziridines की संवेदनशील प्रकृति के कारण, हम यहां प्रदर्शन किया है जो स्थिर चरणों में 21, की एक सरणी के लिए एक यौगिक की स्थिरता का आकलन करने के लिए एक प्रोटोकॉल की स्थापना की. इस संवेदनशील कार्य समूहों के साथ यौगिकों की एक विस्तृत श्रृंखला के संश्लेषण में आवेदन के लिए क्षमता है. निम्नलिखित प्रोटोकॉल उच्च उपज में alkyl और खुशबूदार सीआईएस iodoaziridines दोनों की diastereoselective संश्लेषण की अनुमति, एन टी iodoaziridines के लिए कुशल उपयोग प्रदान करता है.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Diiodomethyllithium साथ Iodoaziridines की 1. तैयारी

  1. ज्वाला एक आर्गन वातावरण के तहत कमरे के तापमान को शांत करने के लिए अनुमति देते हैं तो, आर्गन की एक धारा के तहत एक उत्तेजक बार और एक पट के साथ लगाया, जिसमें 100 एमएल दौर नीचे कुप्पी सूखी. नोट: ग्लासवेयर एक ओवन रातोंरात (125 डिग्री सेल्सियस) में सूखे और एक अनुरूप फैशन में कमरे के तापमान को ठंडा भी उपयुक्त है.
  2. फ्लास्क, एक microsyringe के माध्यम से 5.7 एमएल निर्जल THF जोड़ने और 2.7 एमएल निर्जल एट 2 हे सिरिंज के माध्यम से, और हौसले से आसुत hexamethyldisilazane (1.50 mmol, 315 μl).
  3. फ्लास्क में अच्छी तरह से जलमग्न होने की अनुमति के लिए एक उपयुक्त आकार के देवर में एक सूखी बर्फ / एसीटोन स्नान में -78 डिग्री सेल्सियस परिणामस्वरूप समाधान और शांत हिलाओ. प्रकाश की प्रतिक्रिया पोत के जोखिम को कम करने के लिए, एल्यूमीनियम पन्नी के साथ देवर को कवर किया.
  4. सेल्सियस -78 पर हल करने के लिए 2-3 मिनट से अधिक सिरिंज के माध्यम से dropwise जोड़ें n BuLi (1.50 mmol, 0.60 मिलीग्राम, hexanes में 2.5 एम)मिश्रण LiHMDS की एक 0.17 एम समाधान के लिए फार्म का एक और 30 मिनट के लिए -78 डिग्री सेल्सियस पर हलचल करने की अनुमति दें. चेतावनी: N BuLi समाधान, ज्वलनशील त्वचा के लिए संक्षारक और pyrophoric है. सिरिंज में अतिरिक्त अभिकर्मक तदनुसार बुझती किया जाना चाहिए.
  5. 30 मिनट के बाद, एक microsyringe माध्यम diiodomethane (1.70 mmol, 135 μl) के बाद सिरिंज के माध्यम से एक लौ सूखे दौर 10 मिलीलीटर नीचे फ्लास्क, 1 एमएल निर्जल THF जोड़ सकते हैं और वे अच्छी तरह से मिश्रित कर रहे हैं सुनिश्चित करते हैं.
  6. सी. ° -78 में लिथियम hexamethyldisilazane का समाधान करने के लिए 2 मिनट से अधिक diiodomethane समाधान dropwise जोड़ें -78 डिग्री सेल्सियस पर 20 मिनट के लिए इस समाधान छोड़ दो
  7. दूसरे दौर लौ सूखे 10 मिलीलीटर नीचे कुप्पी में [(ई)-4-methylphenylmethylidene]-4-methylbenzenesulfonamide (137 मिलीग्राम, 0.50 mmol) और 2.0 एमएल निर्जल THF में भंग - इस समय के दौरान, एन बाहर तौलना.
  8. 20 मिनट deprotonation समय के बाद, -78 & # पर 5 मिनट से अधिक diiodomethyllithium समाधान के लिए imine समाधान dropwise जोड़176, सी.
  9. Dropwise अलावा पूरा हो गया है के तुरंत बाद, सूखी बर्फ स्नान से बाहर प्रतिक्रिया पोत उठा, और 0 डिग्री सेल्सियस पर एक बर्फ / पानी के स्नान के लिए स्थानांतरण फिर से कवर एल्यूमीनियम पन्नी के साथ और 0 डिग्री सेल्सियस पर 15 मिनट के लिए छोड़ दें नोट: समाधान रंग में नारंगी होना चाहिए.
  10. 0 डिग्री सेल्सियस पर 15 मिनट के बाद, 30 मिलीलीटर संतृप्त जलीय सोडियम बाइकार्बोनेट समाधान के अलावा द्वारा प्रतिक्रिया बुझाना. एक अलग करने कीप स्थानांतरण के मिश्रण और 30 मिलीलीटर सीएच 2 सीएल 2 जोड़ें. मिश्रण हिला और कम सीएच 2 सीएल 2 परत को हटा दें. इस निष्कर्षण प्रक्रिया आगे के दो बार दोहराएँ, और सीएच 2 सीएल 2 परतों गठबंधन.
  11. समाधान में किसी भी मौजूद पानी को निकालने के लिए जैविक परतों को सोडियम सल्फेट जोड़ें, तो सोडियम सल्फेट फिल्टर बंद और नीचे कुप्पी दौर एक 250 मिलीलीटर में छानना इकट्ठा.
  12. वांछित iodoaziridine उत्पाद का एक अशुद्ध नमूना वहन करने के लिए एक रोटरी बाष्पीकरण पर कम दबाव में विलायक निकालें.

क्रोमैटोग्राफी के लिए स्थिर चरणों में उत्पाद स्थिरता के 2. आकलन

  1. सीएच 2 सीएल 2 (16 मिलीग्राम) में कच्चे तेल की aziridine नमूना भंग और यह पूरी तरह से भंग कर रहा है, यह सुनिश्चित करने के लिए एक आंतरिक मानक के रूप में (28.0 मिलीग्राम, 0.167 mmol) 1,3,5-trimethoxybenzene जोड़ें. इस मिश्रण से एक विभाज्य (2 मिलीग्राम) ले लो, कम दबाव के तहत विलायक हटाने और 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा इस नमूने का विश्लेषण.
  2. मानक एनएमआर संसाधन सॉफ्टवेयर का उपयोग कर दर्ज 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम खोलें. Mestrenova में, सही एकीकरण उपकरण प्रदान करने के लिए, तो "मैनुअल" स्पेक्ट्रम क्लिक करें और "एकीकरण" चुना है. क्रमशः आंतरिक मानक और aziridine ची संकेत के संकेतों को एकीकृत करने के लिए 6.08 पीपीएम पर और 4.87 पीपीएम पर चोटियों की चौड़ाई को कवर करने के लिए क्लिक करें और खींचें. 6.08 पीपीएम में चोटी के अभिन्न पर राइट क्लिक करें, "अभिन्न संपादित करें" का चयन करें और 3.0 के लिए "सामान्यीकृत" मूल्य बदल जाते हैं. कोईते: इसी तरह के कदम अन्य सॉफ्टवेयर संकुल के साथ लागू किया जा सकता है.
  3. (100/3) × 59% की गणना की उपज देता है जो (ची संकेत का अभिन्न), प्रयोग, iodoaziridine की उपज का निर्धारण करने के लिए aziridine ची संकेत (4.87 पीपीएम) के लिए अभिन्न की अद्यतन मान का उपयोग करें. नोट: आंतरिक मानक (0.167 mmol), और 1 प्रोटॉन को इसी उत्पाद चोटी की ज्ञात मात्रा को देखते हुए, iodoaziridine की उपज निम्न समीकरण द्वारा की गणना है: 100 × (उत्पाद चोटी का अभिन्न) × (आंतरिक मानक के moles) / मोल्स सामग्री शुरू.
  4. प्रत्येक में 5% EtOAc / हेक्सेन सिलिका, सिलिका + 1% शुद्ध 3 (triethylamine), तटस्थ एल्यूमिना, बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि आई), बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) और Florisil,: निम्नलिखित स्थिर चरणों (25 ग्राम) की slurries तैयार करें दोषी सलाखों युक्त छह अलग 250 मिलीलीटर शंक्वाकार फ्लास्क में (50 मिलीग्राम),. एक और शंक्वाकार फ्लास्क में एक नियंत्रण प्रयोग के रूप में इस्तेमाल किया जाएगा, एक 5% EtOAc / हेक्सेन समाधान (50 मिलीलीटर) तैयार करते हैं. चेतावनी: silicकार्यरत एक जेल, एल्यूमिना और अन्य स्थिर चरणों साँस हैं, इसलिए हमेशा एक प्रभावी धूआं हुड में नियंत्रित किया जाना चाहिए खतरनाक हैं.
  5. आरटी पर शंक्वाकार फ्लास्क में से प्रत्येक के लिए iodoaziridine / आंतरिक मानक समाधान के 2 मिलीलीटर aliquots जोड़ें. 30 मिनट के लिए गारा मिश्रण हिलाओ. नोट: इस परिसर में एक सामान्य फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी प्रक्रिया के दौरान स्थिर चरण से अवगत कराया जा सकता है अवधि का प्रतिनिधित्व करता है.
  6. एक sintered कीप का उपयोग कर गारा मिश्रण फिल्टर, और नीचे कुप्पी दौर एक 250 मिलीलीटर में छानना इकट्ठा. सीएच 2 सीएल 2 (2 × 30 एमएल) के साथ sintered कीप पर छाछ धो लें. शेष slurries के लिए इस फ़िल्टरिंग प्रक्रिया को दोहराएं. नोट: यह छानने का काम के लिए समय की अनुमति है और इसलिए स्थिर चरण सामग्री में से प्रत्येक के लिए एक ही समय बनाए रखने के लिए प्रत्येक स्थिर चरण के प्रारंभ ऑफसेट करने के लिए उपयुक्त है.
  7. कम दबाव में जिसके परिणामस्वरूप नमूनों से विलायक निकालें, और 1 एच एनएमआर Spectro द्वारा विश्लेषणधारा 2.2 में वर्णित के रूप में iodoaziridine, प्रत्येक मामले में बरामद की राशि की गणना करने के scopy.
  8. धारा 2.1 में प्राप्त उस के साथ परीक्षण किया गया प्रत्येक स्थिर चरण से प्राप्त iodoaziridine की पैदावार की तुलना करें. नोट: उच्चतम उपज, 2.1 में के रूप में आदर्श वही दे नमूना, क्रोमैटोग्राफी के लिए इष्टतम स्थिर चरण इंगित करता है. इस उदाहरण में, बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) शुद्धि के लिए सबसे अच्छा स्थिर चरण समझा था.

Iodoaziridine की मूल एल्युमिना और शोधन के 3. निष्क्रियकरण

  1. कच्चे तेल iodoaziridine मिश्रण उत्पन्न करने के लिए धारा 1 दोहराएँ.
  2. बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) उत्पन्न करने के लिए, एक 500 दौर मिलीलीटर नीचे कुप्पी बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि आई) के 100 ग्राम जोड़ने और फिर फ्लास्क 10 मिलीलीटर पानी जोड़ने और एक गिलास डाट साथ फिट.
  3. कोई गांठ भी एल्यूमिना भर पानी के प्रसार का संकेत दिखाई दे रहे हैं जब तक सख्ती कुप्पी हिलाएँ. एल्यूमिना आरटी को शांत करने के लिए अनुमति दें. चेतावनी: adsorpपानी की tion एक्ज़ोथिर्मिक है, तो कुप्पी गर्म हो सकता है और दबाव के निर्माण में हो सकता है. किसी के दबाव में अक्सर का निर्माण जारी.
  4. 5% EtOAc / हेक्सेन के लिए ग्रेडिंग, हेक्सेन के साथ eluting, स्थिर चरण के रूप में बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) का उपयोग कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे iodoaziridine शुद्ध. नोट: EtOAc की उच्च सांद्रता बुनियादी एल्यूमिना के साथ नहीं किया जाना चाहिए. इन मामलों में, Diethyl ईथर के बजाय इस्तेमाल किया जा सकता है.
  5. भिन्न युक्त उत्पाद मिश्रण है और शुद्ध iodoaziridine प्राप्त करने के लिए कम दबाव के तहत विलायक हटा दें.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

(चित्रा 1) एक एकल diastereoisomer के रूप में और उत्कृष्ट पवित्रता के साथ (4 tolylsulfonyl) aziridine - (±)-2-iodo-3-(4-tolyl) -1 - प्रक्रिया affords सीआईएस का वर्णन किया. पिछले शुद्धि के लिए, iodoaziridine उत्पाद का 59% की उपज 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा गणना की गई. हालांकि, इस iodoaziridine शुद्ध करने के लिए विशेष रूप से चुनौतीपूर्ण था और सिलिका पर महत्वपूर्ण अपघटन कराना पड़ा. स्थिर चरण स्क्रीन द्वारा निर्धारित रूप में बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) पर शोधन उत्पाद 48% उपज में पृथक होने की अनुमति दी. स्थिर चरण स्क्रीन से परिणाम चित्रा 2 में सचित्र हैं. छानने के बाद, 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रा विश्लेषण आंतरिक मानक के संबंध में, प्रयोग विभिन्न सामग्रियों के लिए पैदावार की एक श्रृंखला देता है. ये पैदावार कि विशिष्ट स्थिर चरण पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी के बाद उम्मीद की जा सकती है कि पृथक उपज के प्रतिनिधि हैं. बेसिक एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ)1 एच एनएमआर द्वारा गणना की उपज के सबसे करीब है, जो सबसे अधिक उपज (53%), लाभ. इसलिए, बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) एन टी iodoaziridine की शुद्धि के लिए कॉलम क्रोमैटोग्राफी के लिए स्थिर चरण के रूप में चुना गया था. क्रोमैटोग्राफी निम्नलिखित पृथक पैदावार का अनुमान लगाया, उन लोगों के साथ तुलना कर रहे हैं.

Iodoaziridines की एक विस्तृत चयन उच्च उपज (प्रतिनिधि उदाहरण के लिए चित्रा 3 देखें) में इस विधि द्वारा पहुँचा जा सकता है. Alkyl और खुशबूदार एन टी imines दोनों sterically की मांग tert-butyl और ऑर्थो-tolyl उदाहरण सहित प्रतिक्रिया, के साथ संगत कर रहे हैं. प्रतिक्रिया (चित्रा 4) diiodomethyllithium बनाने, -78 डिग्री सेल्सियस पर लिथियम hexamethyldisilazane द्वारा diiodomethane की deprotonation द्वारा घटित करने का प्रस्ताव है. एन टी aldimine के अलावा पर, -78 डिग्री सेल्सियस पर imine को diiodomethane आयनों की न्युक्लेओफ़िलिक अलावा अमीनो मणि देता है -मध्यवर्ती diiodide. 0 डिग्री सेल्सियस के साथ अनुवर्ती वार्मिंग सीआईएस affording, अमीनो मणि diiodide मध्यवर्ती की एक अत्यधिक diastereoselective चक्रगति लाती है - विशेष रूप से एन टीएस iodoaziridine. चक्रगति सीआईएस iodoaziridine कारण चक्रगति संक्रमण राज्य में सूक्ष्म steric बातचीत को पार iodoaziridine पर इष्ट जा रहा है के साथ अत्यधिक stereoselectively होता है.

प्रतिक्रिया अनुकूलन के दौरान, यह तापमान के नियंत्रण और विभिन्न चरणों के समय प्रतिक्रिया का परिणाम (चित्रा 5) के लिए आवश्यक है कि स्पष्ट किया गया था. एन टी iodoaziridine और एमिनो मणि diiodide के गठन में परिणाम वार्मिंग के बिना -78 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया शमन. हालांकि, उत्पादों प्रतिक्रिया समय वार्मिंग और कम करने से बचा जा रहा है जो प्रतिक्रिया की स्थिति, के तहत गिरावट से गुजरना.

के पैरा tolyl iodoaziridine और iodoaziridine और 1,3,5-trimethoxybenzene युक्त कच्चे तेल उत्पाद मिश्रण की संगत 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम की चित्रा 1. संरचना.

चित्रा 2
. विभिन्न स्थिर चरणों के साथ पैरा tolyl iodoaziridine के लिए 1 एच एनएमआर स्थिरता अध्ययन के लिए चित्रा 2 प्रक्रिया; iodoaziridine का सबसे अच्छा वसूली बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) (53%) का उपयोग करते हुए मनाया जाता है.

चित्रा 3
चित्रा 3. Iodoaziridination प्रतिक्रिया के दायरे से चयनित.

<पी वर्ग = "jove_content" के लिए: रखने together.within पृष्ठ = "हमेशा"> चित्रा 4
चित्रा 4. प्रतिक्रिया और diastereoselectivity के औचित्य की प्रस्तावित तंत्र.

चित्रा 5
प्रतिक्रिया समय और तापमान के साथ अलग मणि diiodide एमिनो iodoaziridine की चित्रा 5. अनुपात.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

सीआईएस के diastereoselective तैयारी के लिए एक प्रक्रिया है - एन टीएस iodoaziridines मात्रात्मक फ़्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा संभावित रूप से अस्थिर यौगिकों की शुद्धि के लिए सबसे अच्छा स्थिर चरण इंगित करने के लिए एक स्थिरता अध्ययन प्रोटोकॉल के साथ साथ वर्णित है. यह इस दृष्टिकोण के माध्यम से iodoaziridines के लिए उपयोग बरकरार अंगूठी की derivatization से, विकसित किया जाना aziridines की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए उपयोग करने की विधियों कि सक्षम हो जाएगा परिकल्पना की गई है.

एक α-प्रोटॉन के साथ imines के लिए प्रक्रिया के लिए एक उपयुक्त संशोधन की वजह से भंडारण और हैंडलिंग के लिए स्थिरता में सुधार करने के लिए imine की जगह में शुरू सामग्री के रूप में imine-टोल्यूनि Sulfinic एसिड adducts उपयोग करने के लिए है. इस सामग्री शुरू से, diiodomethane और LiHMDS दोनों का एक अतिरिक्त समकक्ष बगल में imine उत्पन्न करने के लिए नियोजित किया जाना चाहिए.

LiHMDS समाधान की तैयारी में, hexamethyldisilazane हौसले से स्वच्छ किया जाना चाहिएउपयोग से पहले का नेतृत्व किया. आसुत नहीं किया गया है कि Amine aldimine में आधार की प्रत्यक्ष वृद्धि के माध्यम से, का गठन किया जा रहा है एक नाबालिग aminal उत्पाद की अधिक संभावना होती है. वाणिज्यिक LiHMDS समाधान, बजाय एक नया तैयार समाधान का उपयोग करते समय यह aminal पक्ष उत्पाद भी अधिक प्रचलित है. वाणिज्यिक n BuLi समाधान नियमित रूप से ठीक प्रतिक्रिया में इस्तेमाल किया मात्रा को नियंत्रित करने के लिए एकाग्रता का निर्धारण करने के लिए titrated किया जाना चाहिए. diiodides और iodoaziridine उत्पादों प्रकाश के प्रति संवेदनशील हैं और इसलिए प्रतिक्रिया शामिल किया जाना चाहिए और प्रकाश के लिए उत्पाद के जोखिम को कम से कम किया जाना चाहिए. प्रकाश के लिए लंबे समय तक निवेश अपघटन की ओर जाता है, ताकि अलग iodoaziridines अंधेरे में -20 डिग्री सेल्सियस पर संग्रहीत किया जाना चाहिए.

वर्णित प्रक्रिया से branched imine या imine-Sulfinic एसिड adducts के साथ या तो imines सीमित है; केवल कम पैदावार प्राथमिक alkyl imines के लिए प्राप्त कर रहे हैं. इस डे से अधिक, aldimine को LiHMDS की तरजीही प्रत्यक्ष वृद्धि की वजह से हैकम sterically रुकावट substrates के लिए, diiodomethyllithium के अलावा जन्म दिया.

हमारे ज्ञान करने के लिए स्थिर चरणों के लिए एक यौगिक की स्थिरता यों के लिए एक उपलब्ध तरीका नहीं है. इस नए परिसर वर्गों या नए छोटे अणु कार्य समूहों के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है. यहाँ वर्णित प्रोटोकॉल एक तेजी से विभिन्न स्थिर चरणों को iodoaziridine की स्थिरता का संकेत है, साथ ही संभावित कॉलम क्रोमैटोग्राफी पर गठित किया जा सकता है कि अपघटन उत्पादों की पहचान करने के लिए एक मौका प्रदान करने की अनुमति देता है. मात्रात्मक स्थिर चरणों को iodoaziridines की स्थिरता का आकलन करने के लिए प्रोटोकॉल सेटअप की सामान्य प्रकृति और आसानी के कारण संवेदनशील कार्य समूहों के साथ यौगिकों की एक विस्तृत श्रृंखला की शुद्धि में आवेदन के लिए क्षमता है.

प्रोटोकॉल में महत्वपूर्ण कदम के एक नंबर रहे हैं. 5 मिनट से अधिक imine / THF समाधान के dropwise अलावा जनसंपर्क की उपज के लिए महत्वपूर्ण हैप्राप्त oduct. तेज़ अलावा टाइम्स वांछित iodoaziridine उत्पाद की कम उपज के लिए दिखाया गया है. बुनियादी एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) पर शुद्धि आवश्यक है; अपघटन उत्पादों में सिलिका परिणाम के इस्तेमाल मनाया जा रहा है. बेसिक एल्यूमिना (गतिविधि चतुर्थ) व्यावसायिक रूप से उपलब्ध नहीं है और प्रोटोकॉल (3.2 और 3.3) में वर्णित है, का उपयोग करने से पहले तैयार किया जाना चाहिए.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Acknowledgments

, रामसे मेमोरियल ट्रस्ट (रिसर्च फैलोशिप जब तक 2009-2011), और इंपीरियल कॉलेज लंदन, वित्तीय सहायता के लिए हम कृतज्ञता EPSRC (EP/J001538/1 जब तक कैरियर त्वरण फैलोशिप) को स्वीकार करते हैं. उदार सहायता और सलाह के लिए प्रो एलन आर्मस्ट्रांग के लिए धन्यवाद.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hexamethyldisilazane 999-97-3 Alfa Aesar Distill from KOH under argon prior to use.
n-Butyllithium 109-72-8 Sigma Aldrich 2.5 M in hexanes, titrate prior to use.
Diiodomethane 75-11-6 Alfa Aesar Contains copper as a stabilizer.
1,3,5-Trimethoxybenzene 621-23-8 Sigma Aldrich
Silica 112945-52-5 Merck
Basic alumina 1344-28-1 Sigma Aldrich
Neutral alumina 1344-28-1 Merck
Florisil 1343-88-0 Sigma Aldrich
THF All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. 
Et2O
CH2Cl2
NMR spectrometer Bruker AV 400  n/a
NMR processing software MestReNova  7.0.2-8636

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
  2. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
  3. Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
  4. Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
  5. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
  6. Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
  7. Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
  8. Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
  9. Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
  10. Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
  11. Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
  12. Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
  13. Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
  14. Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
  15. Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
  16. Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
  17. Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
  18. Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
  19. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
  20. Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
  21. Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
  22. Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
  23. Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
  24. Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
  25. Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
  26. Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
  27. Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
  28. Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
  29. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
  30. Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. Purification of laboratory chemicals. , 5th Ed, Butterworth-Heinemann. Burlington. (2003).

Tags

रसायन विज्ञान अंक 87 कार्बनिक रसायन विज्ञान; aziridines heterocycles organolithium अभिकर्मकों क्रोमैटोग्राफी शुद्धि iodoaziridines
संश्लेषण और क्रोमैटोग्राफी के लिए इष्टतम स्थिर चरण की मात्रात्मक चयन का सहयोग Iodoaziridines का शोधन
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Boultwood, T., Affron, D. P., Bull,… More

Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter