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Chemistry

クロマトグラフィーのための最適な固定相の定量的な選択を伴う合成とIodoaziridinesの精製

doi: 10.3791/51633 Published: May 16, 2014

Summary

シスのジアステレオ選択的ワンポット調製するためのプロトコル- N-TS-iodoaziridinesが記載されている。 diiodomethyllithium、N-TSアルジミンに加えて、アミノ宝石二ヨウiodoaziridines中間の環の生成が実証されている。また、迅速かつ定量的クロマトグラフィーによる精製のための最も適切な固定相を評価するためのプロトコルが含まれる。

Abstract

高度にジアステレオシスの準備- N-TSアルジミンとのdiiodomethyllithiumの反応を介してN-TS-iodoaziridinesが記載されている。 Diiodomethyllithiumは、THF /ジエチルエーテル混合物中、-78℃で、LiHMDSを有するジヨードメタンの脱プロトン化によって調製される 暗闇の中で。これらの条件は、生成されたLiCHI 2試薬の安定のために不可欠である。予め形成されたdiiodomethyllithium溶液にN-Tsをアルジミンのその後の滴下は、アミノ二ヨウ化物中間体は、単離されないが得られる。 0℃〜反応混合物の急速な温暖化が排他シス -ジアステレオでiodoaziridinesを得た環化を推進しています。反応物の添加及び環化段階は慎重な温度制御により、一つの反応フラスコ中で媒介される。

精製にiodoaziridinesの感受性に起因して、PUの適切な方法の評価rificationが必要です。カラムクロマトグラフィー用の固定相への感受性化合物の安定性を評価するためのプロトコルが記載されている。このメソッドは、新しいiodoaziridines、または他の潜在的に重要な新規化合物に適用することが好適である。そのため、この方法は、合成プロジェクトの範囲の用途を見出すことができる。手順は、まず、内部標準と比較して1 H NMR分光法による精製前の反応収率、、の評価が含まれます。不純な生成物混合物の部分は、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで溶離液として適切な溶媒系中で、クロマトグラフィーのための適切な種々の固定相のスラリーに暴露される。濾過に続いてクロマトグラフィーを模倣するために30分間撹拌した後、サンプルを1 H NMR分光法によって分析される。各固定相について計算された収率は、次いで、最初に、粗反応混合物から得られたものと比較する。得られた結果は、tの定量的評価を提供彼異なる固定相への化合物の安定性;したがって、最適に選択することができます。適切な固定相は、優れた収率と純度の特定iodoaziridinesの分離を可能にしたように塩基性アルミナの選択は、アクティビティIVに変更。

Introduction

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この方法の目的は、アジリジン誘導体へのさらなる機能化のための可能性を提供iodoaziridinesを準備することです。この方法は、クロマトグラフィーのための最適な固定相を定量的に選択するためのプロトコルが組み込まれています。

アジリジン、有機化学1にそれらの重要なビルディングブロックを作る三員環、武装隊固有の環の歪みである。彼らは、特に官能化されたアミン4,5の合成における中間体として、多くの場合、アジリジン開環2,3が関与する反応性の広大な配列、または他の窒素含有ヘテロ環6,7の形成が表示されます。無傷のアジリジン環を含有する前駆体の官能化によるアジリジン誘導体の範囲の合成が実行可能な戦略8として浮上している。アジリジニルアニオンを生成する官能基 - 金属交換、および求電子との反応が有効であることが示されたN-保護アジリジンの最近レジオおよび立体選択的脱プロトンはまた12月15日に達成されている。ごく最近、パラジウムVedejs 16,17によって開発されているアジリジン官能化前駆体からのアリールアジリジンを形成するために、クロスカップリング法を触媒し、そして自分自身18。

ヘテロ原子置換アジリジンの化学的性質は、反応性、安定性19の魅惑的な質問を開きます。我々は、既存のアジリジン官能化反応と相補的な反応性を有する誘導体の広い範囲に前駆体を提供する可能性を提供しています小説官能基としてiodoaziridinesの準備に興味を持っています。 2012年には、アリール、N-BOC-iodoaziridines 20の第1の調製を報告し、そしてごく最近、N-TS-iodoaziridines 21置換アリールおよびアルキルの作成 ​​を報告した。

ACCEの方法カテゴリーのiodoaziridinesがdiiodomethyllithiumを使用して、最近ではdiiodoalkanes 22,23の調製に使用された試薬は、22,24 diiodomethylsilanes、ビニルヨウ25-27。この試薬 ​​のカルベノイドのような性質は、低温22,28の製造および使用を必要とします。 iodoaziridinesの調製にdiiodomethyllithiumの生成に使用される技術および条件は以下の通りである。

シリカクロマトグラフィー29のための選択の材料として浮上してきたが、N-Tsは-iodoaziridinesの精製には不向きであることが判明した。シリカゲルは、一般的に在庫状況により、効果的な分離を、有機化学でのフラッシュクロマトグラフィーに用いられる最初で唯一の固相材料である。しかしながら、シリカゲルの酸性の性質は、所望の材料の単離を防止する、精製の間に敏感な基材の分解を引き起こし得る。一方、他のSTationary相または改質シリカゲルクロマトグラフィー30に利用可能である、これらの異なる材料に標的分子の適合性を評価する方法はありませんでした。原因iodoaziridinesの敏感な性質のために、我々はここで示されている固定相21の配列に化合物の安定性を評価するためのプロトコルを確立しました。これは、敏感な官能基を有する化合物の広い範囲の合成に応用可能性を有する。以下のプロトコルは、アルキルおよび芳香族シス iodoaziridines高収率で両方のジアステレオ選択的合成を可能にする、N-TS iodoaziridinesへの効率的なアクセスを提供します。

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Protocol

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DiiodomethyllithiumとIodoaziridinesの1。準備

  1. 火炎を、アルゴン雰囲気下で室温まで冷却させる次いで、アルゴン気流下、攪拌棒及びセプタムを取り付けを含有する100mlの丸底フラスコを乾燥させる。 NOTE:ガラス器具はオーブンで一晩(125℃)中で乾燥させ、類似の方法で、室温まで冷却もまた適切である。
  2. フラスコに、マイクロシリンジ 5.7ミリリットルの無水THFを追加し、2.7ミリリットルの無水Et 2 Oを、シリンジを介して、新たに蒸留したヘキサメチルジシラザン(1.50ミリモル、315μL)。
  3. フラスコは充分に浸漬されるように適切な大きさのデュワーでドライアイス/アセトン浴中で-78℃に得られた溶液を撹拌し、涼しい。光に反応容器の曝露を最小限にするために、アルミホイルでデュワーを覆う。
  4. -78℃の溶液に2〜3分かけて、シリンジを介して滴下するNブチルリチウム(1.50モル、0.60ミリリットル、ヘキサン中2.5M)混合物は0.17 MのLiHMDSの溶液を形成するためにさらに30分間-78℃で撹拌する。注意:N BuLi溶液は、可燃性の皮膚に対して腐食性および自然発火性である。注射器内の過剰な試薬は、それに応じて停止させなければならない。
  5. 30分後、 マイクロシリンジジヨードメタン(1.70ミリモル、135μL)に続いて、注射器を経由して 、火炎乾燥した丸10ミリリットル底フラスコに1ミリリットルの無水THFを追加して、よく混合していることを確認してください。
  6. -78℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの溶液に2分間かけてジヨードメタン液滴下する-78℃で20分間この溶液を残す
  7. 別の火炎乾燥10mLの丸底フラスコに[(E)-4 - methylphenylmethylidene] -4 -メチルベンゼンスルホンアミド(137ミリグラム、0.50 mmol)および2.0ミリリットルで無水THFに溶解させる-この時間の間に、Nを量る。
  8. 20分間の脱プロトン化時間の後、-78&#で5分間かけdiiodomethyllithium溶液にイミン溶液を滴下して加える176; C.
  9. 滴下が完了した直後に、ドライアイス浴から反応容器を持ち上げて、0℃の氷/水浴に移し再カバーアルミホイルで、0℃で15分間のままに注:解決策は色でオレンジ色にする必要があります。
  10. 0℃で15分後、30mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチした。分液ロートに混合を移し、30ミリリットルのCH 2 Cl 2を追加ます。混合物を振ると下位 CH 2 Cl 2層を除去する。この抽出手順を2回繰り返し、さらに、そしてCH 2 Cl 2層を兼ね備えています。
  11. 硫酸ナトリウムを濾別し、次いで、溶液中に存在する水を除去し、丸底フラスコに250mlの濾液を収集するために、有機層に硫酸ナトリウムを加える。
  12. 希望iodoaziridine製品の不純なサンプルを得たロータリーエバポレーターで減圧下、溶媒を除去。

クロマトグラフィーの固定相への製品の安定性の2。評価

  1. CH 2 Cl 2(16ミリリットル)中の粗アジリジンサンプルを溶解し、内部標準として1,3,5 -トリメトキシベンゼン(28.0ミリグラム、0.167ミリモル)を追加し、これが完全に溶解して確保すること。この混合物からのアリコート(2ml)に取り、減圧下で溶媒を除去し、1 H NMR分光法によってこのサンプルを分析する。
  2. 標準的なNMR処理ソフトウェアを使用して記録1 H NMRスペクトルを開く。 Mestrenovaでは、右の統合ツールを提供するために、それから「手動」スペクトルをクリックして、「統合」を選択しました。それぞれ内部標準およびアジリジンCHI信号のシグナルを統合する6.08 ppmにし、4.87 ppmのピークの幅をカバーするためにクリックしてドラッグ。 6.08 ppmのピークの積分を右クリックし、「一体編集」を選択し、3.0に「正規化」の値を変更します。 NOTE:類似の手順は、他のソフトウェアパッケージに適用することができる。
  3. 59パーセントの計算された収量が得られる(100/3)×(CHI信号の積分)を使用して、ここで、iodoaziridineの収量を決定するために、アジリジンCHI信号(4.87 ppm)の積分の更新された値を使用してください。 NOTE:内部標準(0.167ミリモル)、および1プロトンに対応する生成物ピークの既知量を考えると、iodoaziridineの収率は次式で計算される:100×(生成物ピークの積分値)×(内部標準のモル数)/出発材料モルである。
  4. 次の固定相(25グラム)のスラリーを準備します。シリカ、+1%のNEt 3(トリエチルアミン)、中性アルミナ、塩基性アルミナ(活動I)、塩基性アルミナ(活動IV)およびフロリジル、それぞれ5%酢酸エチル/ヘキサンスターラーバーを含む6つの別個の250mlの三角フラスコ(50ml)中、。別の三角フラスコに対照実験として使用されるように、5%のEtOAc /ヘキサン溶液(50ml)に調製。注意:ケイ吸入するとゲル、アルミナおよび使用される他の固定相は危険ですので、常に効果的なドラフト内で処理する必要があります。
  5. RTで三角フラスコのそれぞれにiodoaziridine /内部標準溶液2ミリリットルずつを追加します。 30分間のスラリー混合物をかき混ぜる。注:この化合物は、通常のフラッシュカラムクロマトグラフィー手順中の固定相に露出してもよい期間を表す。
  6. 焼結漏斗を用いてスラリー混合物をフィルタリングし、250ミリリットルの丸底フラスコ中にろ液を集める。 CH 2 Cl 2(2×30ml)で焼結漏斗上で残留物を洗う。残りのスラリーは、このフィルタリング処理を繰り返します。 NOTE:これは、濾過のための時間を可能にし、従って、固定相材料の各々について同じ時間を維持するために、各固定相の開始をオフセットすることが適切である。
  7. 1 H NMR分光によって、減圧下得られた試料から溶媒を除去し、分析するセクション2.2で説明したようにiodoaziridineは、それぞれの場合に回収量を算出するSCOPY。
  8. 2.1節で得られたものと、試験した各固定相から得iodoaziridineの収量を比較してください。注:最高収率、2.1のように、理想的には同じを与えるサンプルは、クロマトグラフィーのための最適な固定相を示している。この例では、塩基性アルミナ(活性IV)を精製するための最良の固定相とみなされた。

Iodoaziridineの塩基性アルミナおよび精製の3。無効化

  1. 原油iodoaziridine混合物を生成するために、第1を繰り返します。
  2. 、塩基性アルミナ(活動IV)を生成し500ミリリットルの丸底フラスコに塩基性アルミナ(活動I)の100グラムを追加してから、フラスコに水10mlを加え、ガラス栓に合うように。
  3. 塊があっても、アルミナを通して水の広がりを示す、表示されなくなるまで、フラスコを激しく振る。アルミナは、室温まで冷却させる。注意:adsorp水のTiONは発熱反応であるため、フラスコを熱くなることがあり、圧力の蓄積の原因となります。任意の圧力頻繁にビルドをリリースする。
  4. 5%のEtOAc /ヘキサングレーディング、ヘキサンで溶出し、固定相として塩基性アルミナ(活性IV)を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗iodoaziridineを精製する。注:酢酸エチル高濃度の塩基性アルミナと一緒に使用してはならない。これらの場合には、ジエチルエーテルを代わりに使用することができる。
  5. 画分を含む製品を組み合わせて、純粋なiodoaziridineを減圧下に溶媒を除去する。

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Representative Results

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手順は、 シスにより、電磁両立性記載- (±)-2 -ヨード-3 - (4 -トリル)-1 - (4 -トリルスルホニル)アジリジンを単一ジアステレオ異性体として、優れた純度( 図1)。精製の ​​前に、iodoaziridine生成物の収率59%を、1 H NMR分光法により算出した。しかし、このiodoaziridineは精製することが特に困難であり、シリカ上著しい分解を受けた。固定相スクリーンによって決定されるように塩基性アルミナ(活性IV)で精製すると、生成物が48%の収率で単離することができた。固定相画面からの結果を図2に示されている。濾過後、1 H NMRスペクトルの分析は、内部標準に対して、使用される異なる材料のための一連の収量が得られる。これらの収率は、その特定の固定相のカラムクロマトグラフィー後に期待することができる単離された収率の代表である。塩基性アルミナ(活動IV)1 H NMRにより計算した収率に最も近い、最高収率(53%)を返します。したがって、塩基性アルミナ(活性IV)をN-Tsをiodoaziridineの精製の ​​ためのカラムクロマトグラフィー用の固定相として選択した。ー次の単離収率は、予測されたものと同等である。

iodoaziridinesの幅広い選択を高収率(代表例については図3を参照)この方法によってアクセスすることができる。アルキルおよび芳香族N-TSイミンの両方が立体的に要求tert-ブチルおよびオルト -トリル例を含む反応、と互換性があります。この反応は、( 図4)を形成するdiiodomethyllithium、-78℃でリチウムヘキサメチルジシラザンによりジヨードメタンの脱プロトン化により起こることが提案されている。 N-TSのアルジミンを添加すると、-78℃でのイミンへのジヨードメタンアニオンの求核付加は、アミノ酸の宝石を与える-中間二ヨウ。 0℃〜以降の温暖化は、 シスを与える、アミノ酸宝石二ヨウ中間の高度にジアステレオ選択的環化を誘導する-排他的にN-TS-iodoaziridine。環化は、 シス - iodoaziridineが原因で環化遷移状態の微妙な立体的相互作用にトランス iodoaziridineよりも好まれているとの高い立体選択的に起こる。

反応の最適化中は、温度の制御および異なる段階のタイミングは、反応の結果( 図5)に必須であることが明らかであった。 N-TS iodoaziridineとアミノ宝石二ヨウの形成をもたらすを温めることなく、-78℃で反応を停止。しかし、生成物は反応時間温め、減少させることによって回避される反応条件下で分解を受ける。

図1: パラ-トリルiodoaziridineとiodoaziridineおよび1,3,5 -トリメトキシベンゼンを含む粗生成物混合物の対応する1 H NMRスペクトルの形成。

図2
図2の様々な固定相とパラ -トリルiodoaziridineの1 H-NMRの安定性試験のためのプロセス iodoaziridineの最良の回収は、塩基性アルミナ(活性IV)(53%)を用いて観察される。

図3
図3。iodoaziridination反応の範囲を選択しました。

<キープtogether.withinページ= "常に">:FO Pクラス= "jove_content" 図4
図4。反応およびジアステレオ選択の根拠の提案された機構。

図5
図5。反応時間と温度を変化させた逸品-二ヨウアミノ酸へiodoaziridineの割合。

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Discussion

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シスジアステレオ選択的調製のための手順- N-Tsは-iodoaziridinesを定量フラッシュカラムクロマトグラフィーにより潜在的に不安定な化合物の精製の ​​ための最良の固定相を示すために、安定性試験プロトコールに沿って、説明する。それは、このアプローチを通じてiodoaziridinesへのアクセスはそのままリングの誘導体化によって、開発されるアジリジンの広い範囲にアクセスするための方法を有効にすることが想定される。

α-プロトンとイミンのための手順への適切な変更は、原因保管および取扱いに改良された安定性にイミンの代わりに出発材料としてイミン - トルエンスルフィン酸付加物を使用することです。この出発物質から、ジヨードメタンとのLiHMDS両方の余分な同等のその場でイミンを生成するために使用されるべきである。

のLiHMDS溶液の調製では、ヘキサメチルジシラザンは、新たに蒸留する必要があります使用前に導いた。蒸留されていないアミンはアルジミンへのベースを直接添加することによって、形成されたマイナーアミナール製品の詳細になることがあります。商用のLiHMDS溶液ではなく、新たに調製した溶液を使用する場合、このアミナール側産物はまた、より一般的である。商業N BuLiをソリューションは、定期的に正確に反応に使用される量を制御する濃度を決定するために滴定する必要があります。二ヨウとiodoaziridine製品は光に敏感であり、その反応がカバーされるべきであると光への製品の露出が最小限にすべきである。光に長時間さらされる、分解につながるので、孤立iodoaziridinesは暗闇の中で-20℃で保存する必要があります。

説明する手順は、イミンまたはイミン - スルフィン酸付加物のいずれかとする分岐型イミン制限されています。ごく低い収率は、第一級アルキルイミン得られる。これはデにわたり、アルジミンへのLiHMDSの優先的な直接添加に起因しているあまり立体障害の基質について、diiodomethyllithiumの追加を所望。

我々の知る限りでは固定相への化合物の安定性を定量化するために利用可能な方法はありません。これは、新しい化合物クラスまたは新しい小分子の官能基のために特に重要です。ここで説明するプロトコルは、急速な種々の固定相へiodoaziridineの安定性の指標、ならびに潜在的にカラムクロマトグラフィーに形成することができる分解生成物を同定する機会を提供することを可能にする。定量的に固定相にiodoaziridinesの安定性を評価するためのプロトコルは、セットアップの容易さおよび一般的性質に感受性の官能基を有する化合物の広い範囲の精製に応用可能性を有する。

プロトコルにおける重要なステップがいくつかあります。 5分間にわたってイミン/ THF溶液の滴下は、広報の収率に極めて重要である得oduct。より速い添加時間は、所望のiodoaziridine産物の少ない収率が示されている。塩基性アルミナ(活動IV)での精製が不可欠である。観察される分解生成物中のシリカの使用により。塩基性アルミナ(活動IV)は、市販されていないプロトコル(3.2および3.3)で説明したように、使用する前に準備する必要があります。

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Acknowledgments

、ラムゼイ記念·トラスト(JABに研究員2009-2011)、インペリアル·カレッジ·ロンドン、財政支援のために我々は感謝EPSRC(EP/J001538/1 JABへのキャリア加速フェローシップを)認めます。寛大なサポートやアドバイスを教授アラン·アームストロングに感謝します。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hexamethyldisilazane 999-97-3 Alfa Aesar Distill from KOH under argon prior to use.
n-Butyllithium 109-72-8 Sigma Aldrich 2.5 M in hexanes, titrate prior to use.
Diiodomethane 75-11-6 Alfa Aesar Contains copper as a stabilizer.
1,3,5-Trimethoxybenzene 621-23-8 Sigma Aldrich
Silica 112945-52-5 Merck
Basic alumina 1344-28-1 Sigma Aldrich
Neutral alumina 1344-28-1 Merck
Florisil 1343-88-0 Sigma Aldrich
THF All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. 
Et2O
CH2Cl2
NMR spectrometer Bruker AV 400  n/a
NMR processing software MestReNova  7.0.2-8636

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References

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クロマトグラフィーのための最適な固定相の定量的な選択を伴う合成とIodoaziridinesの精製
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Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).More

Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).

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